KISA ÜRÜN BİLGİSİ - TRUCURE 750 MG ÇİĞNEME TABLETİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TRUCURE® 750 mg çiğneme tableti
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir çiğneme tableti 750 mg lantanyum’a eşdeğer 1620.975 mg lantanyum karbonat oktahidrat içerir.
Yardımcı maddeler:
Dekstrat (glukoz içeren)…………..………..1254.945 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Çiğneme tableti
Beyaz renkli yuvarlak, düz tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
TRUCURE®, hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz uygulanan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperfosfateminin kontrolü için fosfat bağlama ajanı olarak endikedir. TRUCURE® ayrıca, tek başına düşük fosfat diyetinin serum fosfat seviyelerini kontrol etmek için yetersiz olduğu, serum fosfat seviyesi ≥1.78 mmol/L olan ve diyaliz uygulanmayan kronik böbrek hastalığı olan yetişkin hastalarda endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve Yaşlılar (65 yaş üstü)
TRUCURE® bölünmüş dozlar halinde yemekler ile birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınmalıdır. Hastalar fosfat ve sıvı alımının kontrolü için önerilen diyetlere uymalıdırlar. TRUCURE® çiğneme tableti olarak sunulmaktadır, böylece ilave sıvı alımı ihtiyacı da önlenmektedir. Serum fosfat seviyeleri takip edilmelidir ve istenilen serum fosfat seviyesine ulaşılana kadar TRUCURE® dozu her 2-3 haftada bir ayarlanmalıdır. Daha sonra hasta düzenli olarak takip edilmelidir.
Serum fosfat seviyelerinin kontrolü günlük 750 mg’dan başlayan dozlar ile sağlanmıştır. Sınırlı sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmalarda maksimum doz 3750 mg olarak belirtilmiştir. Lantanyum tedavisine yanıt veren hastalar genellikle günlük 1500-3000 mg’lık lantanyum dozları ile istenilen serum fosfat seviyelerine ulaşırlar.
Uygulama şekli:
TRUCURE® oral uygulama içindir.
Tabletler çiğnenmelidir ve bütün olarak yutulmamalıdır. Çiğnemeye yardımcı olmak için tabletler kırılabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin lantanyum farmakokinetiği üzerine olan etkisi değerlendirilmemiştir. Etki mekanizması ve karaciğerden metabolize olmaması nedeniyle karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması yapılmamalıdır, fakat hastalar dikkatli takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Lantanyum’un 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Lantanyum karbonat oktahidrat’a veya bileşimindeki yardımcı maddelerden (6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda ve hipofosfatemi durumunda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Lantanyum ile yapılan hayvan çalışmalarında lantanyum’un dokuda biriktiği gözlenmiştir. Lantanyum ile tedavi edilen 105 hastanın (bazı hastalar 4.5 yıla kadar tedavi edilmiştir) kemik biyopsisinde lantanyum seviyesinin zamanla arttığı belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Özellikle uzun süreli kullanımdan sonra gastrointestinal mukozada lantanyum birikimi vakaları bildirilmiştir. Gastroduodenal mukozada lantanyum birikimi endoskopik olarak farklı boyut ve şekillerde beyazımsı lezyonlar olarak gösterilir. Ayrıca, kronik veya aktif inflamasyon, glandüler atrofi, rejeneratif değişiklikler, foveolar hiperplazi, intestinal metaplazi ve neoplazi gibi lantanyum birikimi olan gastroduodenal mukozada çeşitli patolojik özellikler tanımlanmıştır.
Klinik çalışmalarda lantanyum’un 2 yıldan uzun süre kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Ancak 6 yıla kadar lantanyum alan gönüllerde tedavinin yarar/risk profilinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir.
Lantanyum ile ilişkili olarak gastrointestinal obstrüksiyon, ileus, subileus ve gastrointestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir, bazıları cerrahi müdahale veya hastaneye yatış gerektirir (bkz. Bölüm 4.8).
Gastrointestinal obstrüksiyon, ileus, subileus ve perforasyona yatkın tüm hastalarda, örneğin gastrointestinal anatomisi değiştirilmiş olanlar (örn. divertiküler hastalık, peritonit, gastrointestinal cerrahi öyküsü, gastrointestinal kanser ve gastrointestinal ülser), hipomotilite bozuklukları (örn. kabızlık, diyabetik gastroparezi) ve bu etkileri güçlendirdiği bilinen ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
Lantanyum karbonat ile tedavi sırasında, doktorlar ve hastalar, özellikle bağırsak tıkanıklığı, ileus veya subileusu gösterebilen kabızlık ve karın ağrısı/gerginliği olmak üzere gastrointestinal bozuklukların belirti ve semptomlarına karşı uyanık olmalıdırlar.
Şiddetli kabızlık veya diğer ciddi gastrointestinal belirti ve semptomlar gelişen hastalarda lantanyum karbonat ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir.
Lantanyum ile yapılan klinik çalışmalara akut peptik ülseri, ülseratif koliti, Crohn hastalığı veya bağırsak tıkanması olan hastalar dahil edilmemiştir.
TRUCURE® tabletler, ciddi gastrointestinal komplikasyon riskini azaltmak için tamamen çiğnenmeli ve bütün olarak yutulmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipokalsemi gelişebilir. TRUCURE® kalsiyum içermez. Bu nedenle bu hastaların serum kalsiyum seviyeleri düzenli olarak takip edilmeli ve hastalara uygun takviyeler verilmelidir.
Lantanyum karaciğer enzimleri ile metabolize olmaz fakat safra yoluyla atılma olasılığı yüksektir. Safra akışının belirgin oranda azalmasına neden olan durumlar lantanyum’un daha yavaş elimine olması ile ilişkili olabilir ve bu durumlar plazma lantanyum seviyelerinin ve lantanyum’un dokuda birikiminin artması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 5.2 ve 5.3). Emilen lantanyum başlıca karaciğerden elimine olduğundan dolayı, karaciğer fonksiyon testlerinin izlenmesi önerilmektedir.
Eğer hastada hipofosfatemi gelişirse TRUCURE® kullanımı kesilmelidir.
Lantanyum karbonat alan hastaların karın röntgeninde, görüntüleme ajanına özgü radyoopak görünüme rastalanabilir.
TRUCURE® dekstrat hidrat (glukoz olarak) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans problemi (örneğin glukoz – galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Lantanyum karbonat gastrik pH’yi artırabilir. Antasitler ile etkileştiği bilinen bileşikler (örn, klorokin, hidroksiklorokin ve ketokonazol) TRUCURE® alınmasından 2 saat önce veya sonrasına kadar alınmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde lantanyum’un sitrat ile birlikte uygulanması sonucu emilimi ve farmakokinetiği etkilenmemiştir.
Klinik çalışmalarda yağda çözünebilen vitaminler A, D, E ve K’nın serum seviyeleri lantanyum uygulanmasından etkilenmemiştir.
İnsan gönüllü çalışmaları lantanyum ile digoksin, varfarin veya metoprolol uygulanmasının bu ilaçların farmakokinetik profillerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmadığını göstermiştir.
Simüle edilmiş gastrik sıvıda lantanyum karbonat; varfarin, digoksin, furosemid, fenitoin, metoprolol veya enalapril ile çözünmeyen kompleksler oluşturmamıştır. Bu durum lantanyum’un bu ilaçların emilimini etkileme potansiyelinin düşük olduğunu gösterir.
Fakat lantanyum’un, tetrasiklin ve doksisiklin gibi ilaçlar ile etkileşimi teorik olarak mümkündür ve bu ilaçlar TRUCURE® alınmasından 2 saat önce veya sonrasına kadar alınmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek doz çalışmada, lantanyum ile birlikte alındığında oral siprofloksasin biyoyararlanımının yaklaşık % 50 azaldığı gözlenmiştir. Oral floksasin içeren ürünlerin TRUCURE® uygulandıktan en az 2 saat önce veya 4 saat sonra alınması önerilir.
Fosfat bağlayıcıların (lantanyum dahil) levotiroksinin emilimini azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, tiroid hormon replasman tedavisi TRUCURE® alınmasından 2 saat önce veya sonrasına kadar alınmamalıdır. Tiroid hormon replasman tedavisi ile TRUCURE® alan hastalarda TSH seviyelerinin yakından takibi önerilir.
Lantanyum karbonat sitokrom P450 için bir substrat değildir ve in vitro olarak insan sitokrom P450 izoenzimleri; CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 veya CYP2C19’un aktivitesini belirgin derecede inhibe etmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Lantanyum’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
TRUCURE®’un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum konntrolü üzerine etkisi bilinmemektedir.
Sıçanlarda yapılan bir çalışamada üreme fötotoksisitesi (yavrunun doğum sonrası gözünü geç açması ve seksüel maturasyon) ve yüksek dozlarda yavru ağırlıklarında azalma gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelik dönemi
Lantanyum’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
TRUCURE®’un gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Lantanyum’un insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Lantanyum’un süt ile atılımı hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır.
Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TRUCURE®’un tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TRUCURE® tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Lantanyum’un insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir çalışma yoktur.
Sıçan toksikolojisi çalışmalarında, lantanyum karbonat’ın doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etkisi olmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Lantanyum sersemliğe ve baş dönmesine neden olabilir ve araç ve makine kullanma yeteneğini bozabilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Baş ağrısı ve alerjik cilt reaksiyonları haricinde en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler gastrointestinal kaynaklıdır; bunlar lantanyum’un yemekler ile alınmasıyla en aza indirilir ve genel olarak devam eden tedavi ile azalır (bkz. bölüm 4.2).
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Gastroenterit, larenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Eozinofili
Endokrin hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperparatiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipokalsemi
Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperglisemi, hiperfosfatemi, hipofosfatemi, anoreksi, iştah artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Sersemlik, tat almada değişiklik
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, bulantı, kusma
Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, flatulans
Yaygın olmayan: İleus, subileus, bağırsak tıkanıklığı, irritabl bağırsak sendromu, özofajit, stomatit, gevşek dışkı, sindirim güçlüğü, gastrointestinal bozukluklar (başka bir şekilde tanımlanmamış), ağız kuruluğu, diş bozuklukları, geğirme
Seyrek: İntestinal perforasyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Alopesi, terlemede artış
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Asteni, göğüs ağrısı, yorgunluk, malazi, periferal ödem, ağrı, susuzluk
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kan alüminyum düzeyinde artış, gamma-glutamil transferaz düzeyinde artış, hepatik transaminaz düzeyinde artış, artmış alkali fosfataz, kilo kaybı
Bilinmiyor: Ürün kalıntısı mevcudiyeti1
1 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümündeki Gastrointestinal mukozada lantanyum birikimi uyarısına bakın.
Pazarlama sonrası deneyim: Lantanyum’un pazarlama sonrası kullanımı sırasında alerjik cilt reaksiyonları (deri döküntüleri, ürtiker ve prurit dahil) bildirilmiştir, bunlar lantanyum karbonat tedavisi ile yakın zamansal ilişki gösterir. Klinik çalışamalar sonucunda alerjik cilt reaksiyonları hem lantanyum gruplarında hem de plasebo ile aktif tedavinin karşılaştırıldığı gruplarda çok yaygın (≥ 1/10) sıklıkta görülmüştür.
Bildirilen birkaç ilave izole reaksiyon olmasına rağmen, bu reaksiyonların hiçbiri bu hasta popülasyonunda beklenmeyen olarak değerlendirilmemiştir.
Geçici QT değişiklikleri gözlemlenmiştir fakat bunlar kardiyak advers olayların artışı ile ilişkili değildir.
Pediatrik popülasyon:
Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti tam olarak belirlenmemiştir. Özellikle çocuklarda tedavi ile kemikte birikim ve büyüme geriliği riskinde belirsizlik mevcuttur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Bildirilen doz aşımı vakası yoktur. Faz I çalışmaları sırasında sağlıklı gönüllülere uygulanan en yüksek günlük lantanyum dozu 3 gün verilen 4718 mg’dir. Advers etkiler hafif-orta şiddettedir ve bulantı ve baş ağrısını içerir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Hiperkalemi ve hiperfosfatemi tedavisi için ilaçlar ATC kodu: V03AE03
TRUCURE®, lantanyum karbonat oktahidrat içerir. Lantanyum karbonat oktahidrat’ın fosfat bağlayıcı olarak aktivitesi, besinlerle alınan fosfat için midenin asit ortamında karbonat tuzundan salınan lantanyum iyonlarının yüksek afinitesine bağımlıdır. Fosfatın gastrointestinal kanaldan emilimini azaltan insolubl lantanyum fosfat oluşur.
İdame hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz uygulanan kronik böbrek yetmezliği olan 1130 hasta ile iki tane faz II ve iki tane faz III çalışma yapılmıştır. Bu üç
çalışma plasebo kontrollü (1 sabit doz ve 2 titre edilmiş doz) olarak yürütülmüştür. Çalışmalardan birinde aktif komparatör olarak kalsiyum karbonat kullanılmıştır. Bu çalışmalar sırasında 1016 hasta lantanyum karbonat, 267 hasta kalsiyum karbonat ve 176 hasta plasebo almıştır.
İki plasebo-kontrollü randomize çalışmaya daha önce alınan fosfat bağlayıcılardan arınmış diyaliz hastaları dahil edilmiştir. Birinci çalışmada 1.3 ve 1.8 mmol/L arasındaki (2250 mg/gün’e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine veya ikinci çalışmada ≤ 1.8 mmol/L’lik (3000 mg/gün’e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine ulaşmak için lantanyum karbonat’ın titrasyonundan sonra hastalar idame tedavi olarak lantanyum karbonat veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. 4 hafta süren randomize plasebo-kontrollü faz sonrasında serum fosfat konsantrasyonu her iki çalışmada, lantanyum karbonat tedavisi alan hastalara kıyasla plasebo grubunda 0.5-0.6 mmol/L’ye yükselmiştir. Plasebo alan hastaların % 23’üne kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların % 61’i tedaviye yanıt vermeyi sürdürmüştür.
Aktif karşılaştırma çalışması serum fosfat seviyelerinin kalsiyum karbonat alan hastaların % 57’sine kıyasla lantanyum alan hastaların % 51’ inde, 5 hafta titrasyon periyodu sonunda 1.8 mmol/l’lik hedef seviyelere indiğini göstermiştir. 25. haftada serum fosfat seviyeleri kontrol altında olan randomize edilmiş hastaların yüzdesinin her iki grupta benzer olduğu görülmüştür (lantanyum alan hastaların % 29’u ve kalsiyum karbonat alan hastaların % 30’u). Ortalama serum fosfat seviyeleri her iki tedavi grubunda benzer miktarda azalmıştır.
Diğer uzun-süreli ilave çalışmalar en az 2 yıl devam eden lantanyum karbonat uygulanmasını takiben bazı hastalarda fosfat azalmasının devam ettiğini göstermiştir.
Karşılaştırmalı çalışmalarda kalsiyum bazlı bağlayıcıları alan hastaların % 20.2’sine kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların % 0.4’ünde hiperkalsemi bildirilmiştir. Serum paratiroid hormon konsantrasyonları hastanın serum kalsiyum, fosfat ve vitamin D seviyelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Lantanyum karbonat, serum paratiroid hormon düzeyleri üzerinde doğrudan etki göstermemiştir.
Uzun süreli kemik çalışmalarında, zaman ile kontrol popülasyonunun kemik lantanyum konsantrasyonlarında artma eğilimi gözlemlenmiştir. 24. ayda başlangıç konsantrasyonu 3 kat artarak 53 mcg/kg’a ulaşmıştır.
Lantanyum karbonat ile tedavi edilen hastalarda, medyan kemik lantanyum konsantrasyonu lantanyum karbonat tedavisinin ilk 12 ayında 1328 mcg/kg’a kadar (122-5513 mcg/kg aralığında) artmıştır. 18. ve 24. ayda medyan ve aralık konsantrasyonlarının 12. ay ile benzer olduğu belirtilmiştir. 54. ayda medyan konsantrasyonun 4246 mcg/kg (1673-9792 mcg/kg aralığında) olduğu gözlenmiştir.
Bir çalışmada lantanyum karbonat ya da kalsiyum karbonat alacak şekilde randomize olan hastaların ve ikinci çalışmada lantanyum karbonat ya da alternatif tedavi alacak şekilde randomize olan hastaların kemik biyopsilerinde (başlangıçta ve birinci veya ikinci yılda) gruplar arasında mineralizasyon defekti gelişiminde hiç bir farklılık gözlenmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan hiperfosfatemili pediyatrik hastalarda lantanyumun etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak için açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışma, kalsiyum karbonatla istatistiksel eşitsizlik karşılaştırması için gereken orijinal planlanmış örnekleme boyutuna ulaşmadığından, nihai veriler üzerinde yalnızca tanımlayıcı analiz
yapılmıştır. FAS popülasyonundaki 52 hasta, Bölüm 2b ve 3’te birlikte lantanyum karbonata maruz kalmıştır. Bölüm 2b’de 51 kayıtlı hasta vardı ve 10’u devam etmedi; Bölüm 3’te 42 hasta vardı ve 7’si devam etmedi; toplam maruziyet 26,8 hasta yılıydı ve gözlem süresi 36,8 hasta yılı idi.
Lantanyum ile 8 haftalık tedaviden sonra, birincil analiz popülasyonuna dahil edilen deneklerin %35’i, Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi (KDOQI)’nde belirtilen serum hedef fosfor seviyelerini karşıladı (yani, <12 yaş için <1,94 mmol/L; 12 ila 18 yaş arası için <1,78 mmol/L). Diyalizde olan ve ortalama günlük 1.705 mg (medyan 1.500 mg) doz uygulanan kronik böbrek hastalığı olan pediyatrik hastalarda bu çalışmada lantanyum karbonat ile ilgili yeni önemli güvenlik sorunları tanımlanmamıştır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Lantanyum ve besinlerden alınan fosfor, mide lümeninde ve ince barsağın üst kısmında birbirine bağlandığı için lantanyum’un terapötik etkililiği plazmadaki lantanyum seviyelerine bağlı değildir.
Lantanyum doğada bulunmaktadır. Faz III klinik çalışmalar sırasında lantanyum olmayan karbonat tedavisi almış kronik böbrek yetmezliği olan hastalar daha önce lantanyum karbonat tedavisi almamış olmalarına rağmen, hastaların plazma lantanyum konsantrasyonları <0.05 – 0.90 ng/mL ve kemik biyopsi örneklerindeki lantanyum konsantrasyonları <0.006 – 1.0 mcg/g olarak gözlenmiştir.
Emilim
Lantanyum karbonat’ın suda çözünürlüğü azdır (pH 7.5’de <0.01 mg/mL) ve oral uygulamayı takiben az miktarda emilir. İnsanlarda mutlak biyoyararlanımı <%0.002 olarak belirlenmiştir.
Sağlıklı gönüllülerde 250 – 1000 mg oral tek doz lantanyum uygulandıktan sonra, çözünürlüğe bağlı emilim ile uyumlu bir şekilde plazma EAA ve Cmaks değerleri dozun bir fonksiyonu olarak orantısaldan daha düşük bir artış göstermiştir.
Sağlıklı gönüllülerde plazma eliminasyon yarılanma ömrü 36 saat olarak belirtilmiştir.
10 gün süresince günde 3 defa 1000 mg lantanyum verilen diyaliz uygulanan hastalarda ortalama (± sd) doruk plazma konsantrasyonunun 1.06 (± 1.04) ng/mL, ve ortalama EAAson’un 31.1 (±40.5) ng. saat/mL olduğu gözlenmiştir. 2 yıla kadar lantanyum karbonat alan 1707 diyaliz uygulanan hastanın kan seviyelerinin düzenli takibi sonucu, bu süre içerisinde lantanyum konsantrasyonlarında hiç bir artış olmadığı görülmüştür.
Dağılım
Lantanyum, lantanyum karbonat’ın tekrarlanan oral uygulamasından sonra insanlarda veya hayvanlarda plazmada birikmemiştir. Az miktarda emilen lantanyum plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır (>%99.7) ve hayvan çalışmalarında mezentirik lenf nodları dahil kemik, karaciğer ve gastrointestinal kanal gibi sistemik dokulara yaygın olarak dağılmıştır. Uzun süreli hayvan çalışmalarında gastrointestinal kanal, kemik ve karaciğer dahil çeşitli dokulardaki lantanyum konsantrasyonlarının zamanla plazma konsantrasyonundan birkaç kat daha fazla olduğu görülmüştür. Lantanyum bazı dokularda kararlı-durum seviyesine erişmiştir (örn., karaciğer). Gastrointestinal kanalda seviyeler tedavi süresince artmıştır. Tedavinin kesilmesinden sonra dokulardaki lantanyum seviyelerinin değişimi dokular arasında değişiklik göstermiştir.
Dozlamanın kesilmesinden sonra 6 aydan daha uzun bir süre boyunca dokularda yüksek oranda lantanyum kalmıştır (medyan % tutulan; kemikte ≤% 100 (sıçan) ve ≤%87 (köpek), karaciğerde ≤%6 (sıçan) ve ≤%82 (köpek). Lantanyum karbonat’ın yüksek oral dozları ile uzun-süreli hayvan çalışmalarında lantanyum’un dokularda birikimi ile ilişkili hiç bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3) (Lantanyum içeren fosfat bağlayıcılara karşı kalsiyum içeren fosfat bağlayıcılar ile bir yıl süren tedavi sonrasında diyaliz uygulanan hastalardan alınan kemik biyopsilerinde lantanyum konsantrasyonlarındaki değişiklikler ile ilgili bilgi için bölüm 5.1’ e bakınız).
Tek bir 500 mg lantanyum karbonat dozu alan çocuklarda (<12 yaş) ortalama lantanyum Cmaks ve EAAson, değerleri 1000 mg lantanyum karbonat alan adölesanlarda gözlenen değerlerin yaklaşık üçte biri kadardır (sırası ile ortalama Cmaks 0,214 ng/mL’ye karşılık 0,646 ng/mL ve ortalama EAAson 2,57 ng.sa/mL’ye karşı 8,31 ng.sa/mL).
Biyotransformasyon
Lantanyum metabolize olmaz. Karaciğer yetmezliği ile kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışmalar yürütülmemiştir. Faz III klinik çalışmaya katıldığında daha önceden karaciğer yetmezliği mevcut olan hastalar 2 yıla kadar lantanyum tedavisi gördükten sonra, hastalarda plazma lantanyum maruziyetinde artışa veya karaciğer fonksiyonunun kötüleşmesine dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.
Eliminasyon
Lantanyum başlıca feçes yoluyla atılır, sağlıklı gönüllülerde dozun sadece yaklaşık % 0,000031’i idrar ile atılmıştır (renal klerens yaklaşık 1 mL/dak, toplam plazma klerensinin <% 2’sini temsil eder).
Hayvanlara intravenöz lantanyum uygulaması sonrasında, hem safra ile hem de bağırsak duvarı boyunca direk transfer ile başlıca feçes yoluyla atılmıştır (dozun % 74’ü). Böbreklerle atılım minör atılım yoludur.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum
Veri yoktur
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlarda spesifik bir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır.
Lantanyum karbonat, güvenilirlik farmakoloji çalışmasında sıçanda gastrik asiditeyi azaltmıştır.
Gestasyonunun 6. gününden post partumun 20. güne kadar yüksek dozlarda lantanyum karbonat uygulanan sıçanlarda maternal etkiler görülmemiştir fakat yavru ağırlığında azalma ve bazı gelişimsel işaretlerde (yavrunun gözünün açılması ve vajinal açılma) gecikmeler görülmüştür. Gestasyon sırasında lantanyum karbonat’ın yüksek dozlarının uygulandığı tavşanlarda azalmış maternal gıda alımı ve vücut ağırlığı artışı ile maternal toksisite, artmış pre- ve post- implamantasyon kayıpları ve azalmış yavru ağırlıkları gözlemlenmiştir.
Lantanyum karbonat fare ve sıçanlarda karsinojenik değildir. Farede, yüksek-doz grubunda (1500 mg/kg/gün) gastrik glandular adenomlarda artış görülmüştür. Farede neoplastik yanıt spontan patolojik mide değişikliklerinin alevlenmesi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve klinik anlamı çok düşüktür.
Hayvanlardaki çalışmalar lantanyum’un başlıca gastrointestinal kanal, mezentrik lenf nodları, karaciğer ve kemik dokularında birikimini göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Ancak, sağlıklı hayvanların yaşamı boyunca yapılan çalışmalar lantanyum kullanımının insanlar için zararlı olduğunu göstermez. Spesifik immünotoksisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Dekstrat
Talk
Silika Kolloidal Hidrat 244
Magnezyum stearat
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Çocuk emniyet kilitli kapaklı, pamuk içeren, beyaz-beyazımsı silindirik HDPE şişe ile ambalajlanmıştır.
Kutuda, her biri 15 çiğneme tableti içeren 6 adet HDPE şişe içinde (90 adet çiğneme tableti) takdim edilmektedir.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Santa Farma İlaç San. A.Ş.
Okmeydanı, Boruçiçeği Sokak,
No: 16 34382 Şişli-İSTANBUL
Tel: (+90 212) 220 64 00
Fax: (+90 212) 222 57 06
8. RUHSAT NUMARASI
2022/525
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 12.09.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
--