KISA ÜRÜN BİLGİSİ - CROXİLEX - BID 500 MG / 125 MG FİLM KAPLI TABLET
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CROXİLEX®-BID 500 mg / 125 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir film tablet, 500 mg amoksisiline eşdeğer 574 mg amoksisilin trihidrat ve 125 mg klavulanik asite eşdeğer 149 mg potasyum klavulanat (ko-amoksiklav 500/125) içerir. Yardımcı maddeler: Her bir film tablet, 21 mg sodyum nişasta glikolat içerir. Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet Beyaz veya hemen hemen beyaz renkli, oval, bikonveks, çentiksiz, bir yüzünde “BID 625” yazılı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
CROXİLEX, yetişkinler ve çocuklarda aşağıdaki enfeksiyonların tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).
- Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları : Örn. akut bakteriyel sinüzit (uygun tanı ile teşhis edilen), akut otitis media, tekrarlayan tonsilit.
- Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: Örn. kronik bronşitin akut alevlenmeleri, (uygun tanı ile teşhis edilen), toplum kökenli pnömoni
- Üriner Sistem Enfeksiyonları: Örn. Sistit, piyelonefrit
- Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: Özellikle selülit, hayvan ısırmaları
- Dental enfeksiyonlar: Yaygın selülit ile birlikte şiddetli diş apseleri
- Kemik ve eklem enfeksiyonları: Örn. Özellikle osteomiyelit.
Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkında resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Dozlar, her bir bileşen olarak belirtilen dozlar dışında, amoksisilin/klavulanik asit içeriğine göre tanımlanır.
Bir enfeksiyonu tedavi etmek için seçilen CROXİLEX dozu için aşağıdaki maddeler dikkate alınmalıdır:
- Beklenen patojenler ve bu patojenlerin antibakteriyel ajanlara karşı olası duyarlılıkları (bkz. Bölüm 4.4)
- Enfeksiyonun ciddiyeti ve bölgesi
- Aşağıda belirtildiği gibi hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonu
Gerektiğinde CROXİLEX’in alternatif formlarının (örn. daha yüksek dozlarda amoksisilin sağlayan ve/veya farklı amoksisilin/klavulanik asit oranları içerenlerin) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar için bu CROXİLEX formülü, aşağıda önerildiği gibi uygulandığında günlük toplam 1500 mg amoksisilin/375 mg klavulanik asit sağlamaktadır.
<40 kg olan çocuklar için bu CROXİLEX formülü, aşağıda önerildiği gibi uygulandığında maksimum günlük 2400 mg amoksisilin/600 mg klavulanik asit dozu sağlamaktadır. Eğer günlük daha yüksek amoksisilin dozunun gerekli olduğu düşünülürse, yüksek günlük klavulanik asit dozlarının uygulanmasından kaçınmak için başka bir CROXİLEX formunun seçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Tedavinin süresi hastanın yanıtına göre belirlenmelidir. Bazı enfeksiyonlar (örn. osteomiyelit) daha uzun tedavi periyotları gerektirir. Tedavi, inceleme yapılmadan 14 günden fazla uzatılmamalıdır (uzatılmış tedavi için bölüm 4.4’e bakınız).
Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar
Günde üç kez 500 mg/125 mg;
< 40 kg olan çocuklar
Üç bölünmüş doz halinde verilen 20 mg/5 mg/kg/gün ile 60 mg/15 mg/kg/gün;
Çocuklar CROXİLEX tabletleri veya süspansiyonları ile tedavi edilebilir. 25 kg’ın altındaki çocuklar CROXİLEX tabletleriyle tedavi edilmemelidir.
Aşağıdaki tablo, tek bir 500 mg/125 mg tablet uygulandığında 25 kg ila 40 kg ağırlığındaki çocuklarda alınan dozu (mg/kg vücut ağırlığı) göstermektedir.
| Vücut ağırlığı (kg) | 40 | 35 | 30 | 25 | Tek doz önerilir (mg/kg vücut ağırlığı) (yukarıya bakınız) |
|---|---|---|---|---|---|
| Tek doz başına (1 film tablet) Amoksisilin (mg/kg vücut | 12,5 | 14,3 | 16,7 | 20,0 | 6,67 - 20 |
| ağırlığı) | |||||
Tek doz başına (1 film tablet) klavulanik asit (mg/kg/vücut ağırlığı) | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,67 - 5 |
6 yaş ve altı veya 25 kg’dan az çocuklar tercihen CROXİLEX süspansiyonu ile tedavi edilmelidir.
2 yaşın altındaki çocuklarda günde 40 mg/10 mg/kg’dan yüksek CROXİLEX 4:1 formülasyonlarının dozlarına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır.
Uygulama şekli:
CROXİLEX oral kullanım içindir.
CROXİLEX, potansiyel gastrointestinal intoleransı minimuma indirmek için yemeklerle birlikte alınmalıdır.
Tabletler çiğnenmeden bütün olarak yutulmalıdır. Eğer gerekirse, yutma kolaylığı sağlaması açısından tabletler ikiye bölünebilir. İki yarı peşpeşe, beklemeden ve çiğnenmeden yutulur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Doz ayarlamaları, önerilen maksimum amoksisilin düzeyine dayanmaktadır. Kreatinin klerensi (CrCl) 30 ml/dakika’dan yüksek olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
≥40 kg olan yetişkinler ve çocuklar
| CrCl: 10-30 ml/dakika | Günde 2 kez 500 mg/125 mg |
|---|---|
| Cr Cl < 10 ml/dakika | Günde 1 kez 500 mg/125 mg |
| Hemodiyaliz | Her 24 saatte 1 kez 500/125 mg’a ek olarak, diyaliz esnasında 1 doz, diyaliz sonunda 1 doz şeklinde uygulanmalıdır (Amoksisilin ve Klavulanik asitin serum konsantrasyonları düştüğü için) |
< 40 kg altı çocuklar
| CrCl: 10-30 ml/dakika | Günlük iki doz 15/3,75 mg/kg/gün (maksimum günde iki doz 500 mg/125 mg) |
|---|---|
| CrCl < 10 ml/dakika | Günlük tek doz olarak 15/3,75 mg/kg/gün (maksimum 500 mg/125 mg) |
| Hemodiyaliz | Günlük tek doz olarak 15/3,75 mg/kg/gün. Hemodiyalizden önce 15/3,75 mg/kg’lık bir ilave doz uygulanmalıdır. Dolaşımdaki ilaç seviyesini yeniden sağlamak amacıyla hemodiyalizden sonra 15/3,75 mg/kg’lık bir doz daha verilmelidir. |
Karaciğer yetmezliği:
Doz ayarlaması dikkatli yapılmalı ve hepatik fonksiyonlar belirli aralıklar ile izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
25 kg’ın altındaki çocuklar CROXİLEX tabletleriyle tedavi edilmemelidir. 6 yaş ve altı veya 25 kg’dan az çocuklar tercihen CROXİLEX süspansiyonu ile tedavi edilmelidir. CROXİLEX süspansiyonlar için olan kısa ürün bilgisine bakınız.
Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere, penisilinlerden herhangi birine ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
CROXİLEX, diğer beta-laktam ajanlara karşı (örn. sefalosporin, karbapenem veya monobaktam) aşırı duyarlılık hikayesi (örn. anafilaksi) olanlarda kontrendikedir.
Geçmişinde amoksisilin/klavulanik aside bağlı sarılık/hepatik yetmezlik hikayesi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.8)
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
CROXİLEX ile tedaviye başlanılmadan önce geçmişte penisilin, sefalosporin veya diğer beta-laktam ajanlarına karşı aşırı duyarlılık hikayesi varlığı dikkatlice sorgulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).
Penisilin tedavisi alan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktoid ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonları dahil) bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları, miyokard enfarktüsü ile sonuçlanabilecek ciddi bir alerjik reaksiyon olan Kounis sendromuna da ilerleyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonların geçmişinde penisiline aşırı duyarlılık hikayesi olan atopik bireylerde görülmesi daha olasıdır. İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES) çoğunlukla amoksisilin/klavulanik asit alan çocuklarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). DIES, alerjik deri veya solunum semptomlarının yokluğunda, başlıca semptomu uzun süreli kusma (ilaç uygulamasından 1-4 saat sonra) olan alerjik bir reaksiyondur. Diğer semptomlar karın ağrısı, diyare, hipotansiyon veya nötrofili ile birlikte lökositozdan oluşabilir. Şoka kadar ilerleyen ciddi vakalar görülmüştür. Bir alerjik reaksiyon meydana gelirse CROXİLEX tedavisi bırakılmalı ve uygun alternatif tedavi başlatılmalıdır.
Bir enfeksiyonunun amoksisiline duyarlı organizma/organizmalara bağlı olduğu kanıtlanırsa, resmi kılavuzlara göre amoksisilin/klavulanik asitten amoksisiline geçiş göz önünde bulundurulmalıdır.
CROXİLEX’in bu formu, klavulanik asit inhibisyonuna duyarlı beta laktamazların aracılık etmediği beta laktam ajanlara dirençli, olası patojenlerin yüksek riski söz konusu ise kullanıma uygun değildir. Bu form penisiline dirençli S. pneumoniae tedavisinde kullanılmamalıdır.
Böbrek fonksiyonu bozukl olan ya da yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir (bkz. Bölüm 4.8.)
Amoksisilin kullanımını takiben görülen kızamık benzeri döküntü enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili bulunduğundan eğer enfeksiyöz mononükleoza ilişkin bir şüphe var ise CROXİLEX tedavisinden kaçınılmalıdır.
Amoksisilin ile eşzamanlı olarak allopurinol kullanılması alerjik cilt reaksiyonu olasılığını arttırabilir.
Uzun süreli kullanım zamanla duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir.
Tedavinin başında püstüllerle birlikte ateşli bir genel eritemin oluşması akut jeneralize eksantematöz püstülozun (AGEP) bir semptomu olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyon CROXİLEX’in bırakılmasını gerektirir ve daha sonraki amoksisilin kullanımını kontrendike hale getirir.
Amoksisilin/klavulanik asit karaciğer bozukluğu kanıtı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).
Karaciğer olayları daha çok erkeklerde ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedaviyle ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadiren bildirilmiştir. Tüm popülasyonlarda belirti ve semptomlar, genellikle tedavi sırasında ya da tedaviden kısa süre sonra ortaya çıkar ancak bazı olgularda tedavinin kesilmesinin ardından birkaç haftaya kadar belirgin hale gelmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşlüdür. Hepatik olaylar ciddi olabilir ve son derece nadir koşullarda ölümler bildirilmiştir. Bunlar hemen her zaman altta yatan ciddi hastalığı olanlarda ya da eş zamanlı olarak karaciğer üzerinde etkili olma potansiyeli bilinen ilaçları kullananlarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Amoksisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla, antibiyotiğe bağlı kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici boyuta kadar uzanabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu sebeple, herhangi bir antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında ishal olan hastalarda bu teşhisin değerlendirilmesi önemlidir. Antibiyotiğe bağlı kolit gözlendiğinde, CROXİLEX tedavisi derhal kesilmeli, bir doktor tarafından değerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bu durumda anti-peristaltik ilaçlar kontrendikedir.
Uzun süreli tedavi sırasında renal, hepatik ve hematopoetik fonksiyon dahil, organ sistem fonksiyonlarında periyodik değerlendirme tavsiye edilir.
CROXİLEX uygulanan bazı hastalarda kanama zamanında ve protrombin zamanında uzama (INR değerinde yükselme) bildirilmiştir. Antikoagülanlar ile birlikte reçete edildiğinde uygun şekilde izlenmesi gerekir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini sürdürebilmek için oral antikoagülan dozunda ayarlama yapılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).
Böbrek yetmezliği olanlarda dozaj, böbrek yetmezliğinin derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).
Çıkan idrar miktarı azalmış hastalarda, özellikle parenteral tedavide çok seyrek olarak kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) görülmüştür. Yüksek doz amoksisilin tedavisi sırasında, amoksisilin kristalürisi olasılığını azaltmak için uygun miktarda sıvı alınması ve idrar miktarının düzenlenmesi tavsiye edilir. Mesane kateteri bulunan hastalarda, kateterin açıklığı düzenli olarak kontrol edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9)
Amoksisilinle tedavi sırasında idrarda glukozun arandığı testler yapıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemleri kullanılmalıdır, çünkü enzimatik olmayan yöntemlerde yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.
CROXİLEX içindeki klavulanik asit varlığı, kırmızı hücre membranlarınca IgG ve albüminin spesifik olmayan bağlanmasına neden olarak yalancı pozitif Coombs testine yol açabilir.
Amoksisilin/klavulanik asit alan ve daha sonra Aspergillus enfeksiyonunun bulunmadığı saptanan hastalarda Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi kullanıldığında pozitif test sonuçları bildirilmiştir. Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi ile Aspergillus- dışı polisakkaridler ve polifuranozlar arasında çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle amoksisilin/klavulanik asit alan hastalardaki pozitif test sonuçları dikkatli yorumlanmalı ve başka tanı yöntemleriyle doğrulanmalıdır.
CROXİLEX’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler: Bu tıbbi ürünün bir dozunda yer alan sodyum miktarı 1 mmol’den (23 mg) azdır; yani esasında sodyum içermez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Probenesid
Probenesid ile birlikte kullanım önerilmemektedir. Probenesid amoksisilinin renal tübüler sekresyonunu azaltır. Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilinin kan seviyelerinde artmaya ve kanda bulunma süresinin uzamasına neden olabilir, klavulanatı ise etkilemez.
Allopurinol
Amoksisilin tedavisi esnasında allopurinol kullanımı alerjik cilt reaksiyonları olasılığını artırabilir. Allopurinol ve CROXİLEX’in birlikte kullanımına ait veri bulunmamktadır.
Oral kontraseptifler
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, bağırsak florasını etkileyebilir,. Bu durum östrojen reabsorbsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır.
Oral antikoagülanlar
Oral antikoagülanlar ve penisilin antibiyotikleri etkileşim raporları olmadan pratikte yaygın olarak kullanılmıştır. Buna karşılık literatürde, asenokumarol veya varfarin kullanan ve bir kür amoksisilin tedavisi verilen bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerinde seyrek olarak yükselme görülen vakalar bildirilmiştir. Eğer bu birlikte kullanım gerekli ise, CROXİLEX kullanımının veya bırakılması sürecinde protrombin zamanı veya INR değeri dikkatle takip edilmelidir. Ayrıca, oral antikoagülanların dozunda ayarlamalar gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
Metotreksat
Penisilinler metotreksatın atılımını azaltabilir ve bu durum toksisitede potansiyel bir artışa neden olabilir.
Mikofenolat mofetil
Mikofenolat mofetil alan hastalarda, oral amoksisilin ve klavulanik asit başlatılmasını takiben aktif metabolit mikofenolik asidin (MPA) doz öncesi konsantrasyonunda yaklaşık %50’lik bir azalma bildirilmiştir.
Doz öncesi düzeydeki değişim, genel MPA maruziyetindeki değişiklikleri doğru şekilde yansıtmayabilir. Bu nedenle, greft disfonksiyonunun klinik kanıtı olmadığında normalde mikofenolat mofetil dozunda bir değişiklik gerekli değildir. Bununla birlikte, kombinasyon sırasında ve antibiyotik tedavisinden hemen sonra yakın klinik takip yapılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Veri bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: B’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, bağırsak florasını etkileyebilir, östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır. Bu nedenle, ilave doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekebilir.
Gebelik dönemi:
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda gebelik sırasında amoksisilin/klavulanik asit kullanımına ilişkin kısıtlı veriler, artmış konjenital malformasyonlar riskine işaret etmemektedir.
Preterm, fetal membran yırtılması (pPROM) olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, CROXİLEX’in profilaktik kullanımının yeni doğanlarda nekroze enterokolit riskinin artması ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, doktor tarafından gerekli görülmedikçe gebelik esnasında özellikle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır..
Laktasyon dönemi:
CROXİLEX’in iki etkin maddesi de anne sütüne geçer (klavulanik asitin anne sütü alan sütçocukları üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir bilgi yoktur). Dolayısıyla anne sütüyle beslenen süt çocuklarında ishal ve mukoz membranlarda mantar enfeksiyonu olasılığı vardır, bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Sensitizasyon olasılığı göz önüne alınmalıdır. Emzirme döneminde amoksisilin/klavulanik asit sadece tedaviyi uygulayan hekimin fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Veri bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
CROXİLEX’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, hastalar araç ve makine kullanımını etkileyebilecek istenmeyen etkiler (örn. alerjik reaksiyonlar, sersemlik hali, konvülsiyonlar) oluşabileceği ile ilgili bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
4.8. İstenmeyen etkiler
En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları ishal, bulantı ve kusmadır.
Amoksisillin, klavulanik asit ile yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen ve MedDRA sistem organ sınıfına göre ayrılan advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmektedir.
İstenmeyen etkilerin meydana gelme sıklıklarına göre sınıflandırılması için aşağıdaki terminolojiler kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Mukokutanöz kandidiyazis.
Bilinmiyor: Duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Geri dönüşümlü lökopeni (nötropeni dahil) ve trombositopeni.
Bilinmiyor: Geri dönüşümlü agranülositoz ve hemolitik anemi. Kanama ve protrombin zamanında uzama 1
Bağışıklık sistemi hastalıkları8
Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, anafilaksi, serum hastalığı benzeri sendrom, aşırı duyarlılık vasküliti.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı.
Bilinmiyor: Aseptik menenjit, geri dönüşümlü hiperaktivite, konvülziyonlar
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın: Diyare (yetişkinlerde)
Yaygın: Bulantı2, kusma, diyare (çocuklarda)
Yaygın olmayan: Sindirim güçlüğü.
Bilinmiyor : Antibiyotiğe bağlı kolit3
İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES), Akut pankreatit
Siyah tüylü dil (dildeki papillaların belirginleşip siyah renk alması)
Hepato-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan: AST ve/veya ALT değerlerinde yükselme4
Bilinmiyor: Hepatit5 ve kolestatik sarılık5
Hepatik olaylar çoğunlukla erkeklerde ve yaşlılarda rapor edilmiştir ve uzun süreli kullanım ile ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadir olarak rapor edilmiştir. Belirti ve semptomlar genellikle tedavi sırasında veya tedavi kesildikten kısa bir süre sonra görülür, ancak bazı durumlarda tedavi kesildikten birkaç hafta sonrasına kadar fark edilmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşümlüdür. Hepatik olaylar şiddetli olabilir ve son derece seyrek olarak ölüm rapor edilmiştir. Bunlar hemen hemen her zaman altta yatan ciddi bir hastalığı olan ya da aynı anda hepatik yan etki potansiyeline sahip ilaçları alan hastalarda görülmüştür.
Deri ve derialtı doku hastalıkları6:
Yaygın olmayan: Deride döküntü, kaşıntı ürtiker.
Seyrek: Eritema multiforme.
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, bülloz eksfoliyatif dermatit, akut generalize ekzantemöz püstüller (AGEP)1. Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), Linear IgA rahatsızlığı
Böbrek ve idrar hastalıkları:
Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, kristalüri (akut renal hasarı da içeren)7
1 bkz. Bölüm 4.4
2 Bulantı çoğu kez daha yüksek oral dozlarla ilişkilendirilir. Gastrointestinal reaksiyonlar belirginse, bunlar amoksisilin/klavulanik asit yemekle birlikte alınarak azaltılabilir.
3 Psödomembranöz kolit ve hemorajik kolit dahil (bkz. Bölüm 4.4).
4 Beta-laktam sınıfı antibiyotikler ile tedavi edilmiş hastalarda AST ve/veya ALT’de orta düzeyde artış bildirilmekle birlikte bu bulguların anlamı bilinmemektedir.
5 Bu olaylar diğer penisilinler ve sefalosporinler ile not edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
6 Herhangi bir aşırı duyarlılık dermatit reaksiyonu meydana gelirse tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
7 bkz. Bölüm 4.9
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008; Faks:03122183599).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı belirtileri ve bulguları:
Gastrointestinal semptomlar ve sıvı ile elektrolit dengesinin bozulması açıkça görülebilir. Bazı olgularda, böbrek yetmezliğine yol açan amoksisilin kristalürisi görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).
Böbrek fonsiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir.
Amoksisilinin, çoğunlukla yüksek dozların intravenöz uygulamasından sonra, mesane kateterlerinde yoğunlaştığı bildirilmiştir. Düzenli açıklık kontrolü sürdürülmelidir (bkz. Bölüm 4.4)
Entoksikasyon tedavisi
Gastrointestinal semptomlar su/elektrolit dengesine dikkat edilerek semptomatik olarak tedavi edilebilir.
Amoksisilin/klavulanik asit dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları
ATC kodu: J01CR02
Etki mekanizması:
Amoksisilin bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikan biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayan proteinler, PBP’ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperinin zayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölümü takip eder.
Amoksisilin, dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilin aktivitesinin spektrumu bu enzimleri üreten organizmaları içermez.
Klavulanik asit penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. Bazı beta-laktamaz enzimlerini inhibe ederken amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik açıdan faydalı antibakteriyel etki göstermez.
Farmakokinetikler / Farmakodinamik ilişki:
Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.
Direnç mekanizmaları:
Amoksisilin/klavulanik aside direnç için başlıca iki mekanizma şunlardır:
- Sınıf B, C ve D dahil kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta-laktamazlar tarafından inaktivasyon.
- Antibakteriyel ajanın hedef için afinitesini azaltan PBP’lerde değişiklik.
Bakterilerin geçirimsizliği veya geri akış pompa mekanizmaları özellikle Gram-negatif bakterilerde bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.
Kesim noktaları
Amoksisilin/klavulanik asit için MİK kesim noktaları, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAS T) kesim noktalarıdır.
| Organizma | Duyarlılık Kesim Noktaları (µg/ml) | |
|---|---|---|
| Duyarlı | Dirençli | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.0011 | > 21 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 11 | > 11 |
| Staphylococcus spp. | Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4 | Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4 |
| Enterococcus spp.7 | ≤ 41,5 | > 81,5 |
Streptokok grup A, B, C, G2b,8 (menejit dışındaki endikasyonlar) | Dipnotlara bakınız 2b | Dipnotlara bakınız 2b |
| Streptococcus pneumoniae8 | ≤ 0.51,6 | > 11,6 |
| Komplike olmayan Üriner Sistem Enfeksiyonlarında | ≤ 321 | > 321 |
| Enterobacterler | ||
| Gram-negatif Anaeroblar | ≤ 41 | > 81 |
Gram-pozitif Anaeroblar (Clostridioides difficile dışında) | ≤ 41 | > 81 |
| Türlerle ilişkili olmayan kesim noktaları | ≤ 21 | > 81 |
| Viridans grubu streptokoklar8 | Dipnotlara bakınız 2a,9 | Dipnotlara bakınız 2a,9 |
| Pasteurella multocida | ≤11 | >11 |
| Burkholderia pseudomallei | ≤0.0011 | >81 |
1 Duyarlılık testi amacına yönelik olarak, klavulanik asit konsantrasyonu 2 mg/l’ye sabitlenmiştir. 2a Tablodaki kesim noktaları değerleri benzilpenisilin kesim noktalarını temel almaktadır. Duyarlılık çıkarımı benzilpenisiline duyarlılık temelinde yapılır. 2b Streptokok grup A, B, C ve G’nin penisiline duyarlılığı çıkarımında, benzilpenisiline duyarlılık temel alınmaktadır (menenjit dışındaki endikasyonlarda) ama streptokok grup B için fenoksimetilpenisilin ve izoksazolpenisilin buna istisnadır. 3a Stafilokokların çoğu penisilinaz üretir ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin'e dirençli kılar. Testte benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlı bulunan stafilokoklar, tüm penisilinlere duyarlı olarak bildirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak sefoksitine duyarlı olan stafilokoklar, beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarına, izoksazolilpenisilinlere (oksasillin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Oral ajanlar için, enfeksiyon bölgesinde yeterli maruziyetin sağlanmasına özen gösterilmelidir. Sefoksitine dirençli olan stafilokoklar tüm penisilinlere dirençlidir. 3b Koagülaz negatif stafilokokların çoğu penisilinaz üretirler ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin'e dirençli kılar. Güncel olarak hiçbir yöntem, koagülaz negatif stafilokoklarda penisilinaz üretimini güvenilir bir şekilde saptayamamaktadır, ancak yukarıda söz edildiği üzere gibi sefoksitin ile metisiline direnç saptanabilir. 4 Ampisiline duyarlı S. saprophyticus mecA-negatiftir ve ampisilin, amoksisilin ve piperasiline duyarlıdırlar (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan). 5 Ampisilin, amoksisilin ve piperasilin duyarlılığı (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan) çıkarımı ampisilin temel alınarak yapılabilir. Ampisiline direnç E. faecalis'te yaygın değildir (MİK ile doğrulayın), ancak E. faecium'da yaygındır. 6 Beta-laktam direnç mekanizmalarını dışlamak için oksasilin 1 μg disk tarama testi veya benzilpenisilin MİK testi kullanılmalıdır. Tarama negatif olduğunda (oksasilin inhibisyon zonu ≥20 mm veya benzilpenisilin MİK ≤0.06 mg/L), klinik kesim noktaları mevcut olan tüm beta-laktam ajanları, daha fazla test yapılmadan duyarlı olarak bildirilebilir. 7 Enterokoklardaki aminopenisilin kesim noktaları, intravenöz uygulamaya dayanmaktadır. Oral uygulama sadece üriner sistem enfeksiyonlarında geçerlidir 8 Beta-laktamaz inhibitörü eklenmesi ek klinik yarar sağlamaz. 9 Benzilpenisilin (MİK veya disk difüzyon), viridans grubu streptokoklarda beta-laktam direncini taramak için kullanılabilir. Tarama negatif olarak kategorize edilen izolatların, klinik kesim noktalarının listelendiği beta-laktam ajanlara duyarlı olduğu bildirilebilir. Tarama pozitif olarak sınıflandırılan izolatlar, her bir ajana duyarlılık açısından test edilmelidir. Benzilpenisilin taraması negatif izolatlar için (MİK ≤0,25 mg/L), benzilpenisilin veya ampisilin temel alınarak duyarlılık çıkarımı yapılabilir. Benzilpenisilin taraması pozitif izolatlar için (MİK >0,25 mg/L), duyarlılık çıkarımı için ampisilin temel alınır. | ||
Direnç prevalansı coğrafi açıdan ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken, dirençle ilgili bilgi istenir. Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı enfeksiyonların en azından bazı tiplerinde ajanın faydasından şüphe edilmesine yol açacak şekilde olduğunda, uzman tavsiyesi alınmalıdır.
| Genellikle duyarlı türler |
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)£ Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridans grubu Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobik mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella türleri |
| Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler |
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Enterococcus faecium $ Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris |
| Doğası gereği dirençli organizmalar |
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Acinetobacter türleri Citrobacter freundii Enterobacter türleri Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia türleri Pseudomonas türleri Serratia türleri Stenotrophomonas maltophilia Diğer mikroorganizmalar Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae |
$ Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık. £ Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik aside dirençlidir. 1 Penisiline dirençli olan Streptococcus pneumoniae, amoksisilin/klavulanik asidin bu sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). 2 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir. |
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
CROXİLEX’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik p H’da sulu çözeltide tamamen ayrışır. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Oral uygulamayı takiben, amoksisilin ve klavulanik asit yaklaşık %70 oranında biyoyararlanıma sahiptir. Her iki bileşenin plazma profilleri benzer olmakla birlikte, pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (Tmaks) her durumda yaklaşık bir saattir.
Sağlıklı gönüllülerde aç karnına amoksisilin, klavulanik asit 500/125 mg tabletin günde üç kere uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmiştir.
| Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler | |||||
|---|---|---|---|---|---|
Uygulanan etkin madde(ler) | Doz | Cmaks | Tmaks* | EAA(0-24sa) | T ½ |
| (mg) | (mcg/ml) | (sa) | (mcg.sa/ml) | (sa) | |
| Amoksisilin | |||||
AMK/KA 500 mg/125 mg | 500 | 7,19 ±2,26 | 1,5 (1,0-2,5) | 53,5 ±8,87 | 1,15 ±0,20 |
| Klavulanik asit | |||||
AMK/KA 500 mg/125 mg | 125 | 2,40 ± 0,83 | 1,5 (1,0-2,0) | 15,72 ± 3,0864 | 0,98 ± 0,12 |
AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit * Medyan (ortalama) | |||||
Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, tek başına amoksisilin veya klavulanik asitin eşdeğer dozlarının oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerdir.
Dağılım: Toplam plazma klavulanik asitin yaklaşık %25 ve toplam plazma amoksisilinin yaklaşık %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asitte 0.2 / L/kg dolayındadır.
İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.
Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).
Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).
Biyotransformasyon:
Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisilloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda büyük oranda metabolize olur, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.
Eliminasyon:
Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.
Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir CROXİLEX tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.
Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez ( bkz. Bölüm 4.5).
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klirensi de azalır. İlaç klirensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.
Yaş
Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm yenidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.
Cinsiyet
Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.
Amoksisilin/Klavulanik asit ya da bileşenleriyle karsinogenesite çalışmaları yapılmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum nişasta glikolat
Kolloidal silisyum dioksit
Mikrokristal selüloz
Magnezyum stearat
Film kaplama tabakası:
OPADRY Y1-7000 (Hidromelloz, titanyum dioksit, polietilen glikol)
Polietilen glikol 6000
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
10, 14 ve 20 film tablet içeren Alu-Alu blister ambalajlarda.
6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri“ ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Menarini Sağlık ve İlaç Sanayi Tic. A.Ş.
Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4
Maslak Office Building Kat: 7-8
34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul
Tel.: (212) 467 11 11
Fax: (212) 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 25.12.2001
Ruhsat yenileme tarihi: