TAZOJECT 4G/0,5G IV ENJEKSIYONLUK LIYOFILIZE TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TAZOJECT 4 g/ 0.5 g IV enjeksiyonluk liyofilize toz Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon,

Piperasilin sodyum........... 4,17 g (4 g piperasiline eşdeğer)

Tazobaktam sodyum......... 0,537 g (0,5 g tazobaktama eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk liyofilize toz

Flakonlar beyaz- beyazımsı renkli, steril toz içerir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlartazoject;

– Hastane kaynaklı pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni dahil komplike alt solunum yolu enfeksiyonları

– Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil),

– Komplike intraabdominal enfeksiyonları

– Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil),

Yukarıdaki enfeksiyonlarla ilişkili ya da ilişkili olabilecek bakteriyemi hastalarının tedavisinde endikedir.

TAZOJECT, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik hastaların tedavisinde kullanılabilmek­tedir.

2-12 yaş arası çocuklarda

– Komplike intraabdominal enfeksiyonları

TAZOJECT, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik çocuk hastaların tedavisinde kullanılabilmek­tedir.

Antibakteriyel ajanların BUbgıgeı gUVeMikkiıW,1,ik nJ>a WimWıiaUştlr’esmi kılavuzlar göz önünde

Belge I)<bulunduru|mW5I'dW'5­6Z.mx\'RG83Z.W56Z­.W56Z.mx\'RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

4.2. pozoloji ve uygulama şeklitazoject’in toplam günlük dozu ve sıklığı; enfeksiyonun bölgesine, şiddetine ve patojenin türüne bağlıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda genel dozaj her 8 saatte bir 4 g/0,5 g TAZOJECT’dir.

Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömoni ve bakteriyel enfeksiyonlarda önerilen dozaj her 6 saatte bir 4 g/0,5 g TAZOJECT’dir.

Bu rejim, TAZOJECT’in endike olduğu diğer enfeksiyonların ciddi olduğu durumlarda da hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo, yetişkin ve 12 yaşın üzerindeki çocuk hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve önerilen dozajı göstermektedir:

2–12 yaş arası pediyatrik hastalar

Aşağıdaki tablo, 2–12 yaş arası pediyatrik hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve vücut ağırlığına bağlı önerilen dozajı göstermektedir:

En az 30 dakika boyunca maksimum doz 4 g/ 0,5 g’ı aşmamalıdır.

Çoğu endikasyonda genel tedavi süresi 5–14 gün arasında sürmektedir. Ancak tedavi süresi enfeksiyonun şiddeti, patojenler ve hastanın klinik/bakteri­yolojik ilerleyişine bağlı olarak yönlendirilmelidir.

TAZOJECT intravenöz infüzyonla en az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce ilacın s BUbeıgergüvenüîe­jektronikrmZa­sieiiiBaianmlŞtlr^’ya bakınız.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Hemodiyaliz hastalarında, hemodiyaliz piperasilinin %30–50’sini 4 saat içinde

uzaklaştıracağından her bir diyaliz periyodundan sonra 2 g/250 mg TAZOJECT takviye dozu uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan 2–12 yaş arası pediyatrik hastalarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Hemodiyaliz alan pediyatrik hastalarda, her bir diyaliz periyodundan sonra 40 mg piperasilin/5 mg/kg TAZOJECT takviye dozu uygulanmalıdır.

Normal böbrek fonksiyonu veya kreatinin klirensi 40 ml/dk’nın üzerinde olan ileri yaşlı hastalarda farklı doz ayarlaması gerekmez.

2 yaşından küçük hastalarda TAZOJECT’in güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir.

Kontrollü klinik çalışma verisi mevcut değildir.

TAZOJECT, böbrek yetmezliği vakaları dışında, yetişkinlerle aynı doz seviyelerinde uygulanabilir.

4.3. kontrendikasyonlar

TAZOJECT kullanımı,

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAZOJECT tedavisine karar verirken enfeksiyonun ciddiyeti ve diğer uygun antibakteriyel ajanlara direnç prevalansı gibi faktörlere bağlı olarak geniş spektrumlu semi-sentetik penisilin kullanımının uygunluğu değerlendiril­melidir.

TAZOJECT ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, diğer beta laktam ajanları (sefalosporin, monobaktam veya karbapenem) ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır. Geçmişinde çoklu alerjenlere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan bazı hastalarda, Piperasilin/Ta­zobaktam dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık (anaflaktik/a­naflaktoid [şok dahil]) reaksiyonları rapor edilmiştir. TAZOJECT tedavisi süresince ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anaflaktik reaksiyonlar adrenalin veya diğer acil tedavi tedbirleri gerektirebilir.

TAZOJECT alan hastalarda Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP) (Bkz. Bölüm 4.8) gibi ciddi deri reaksiyonları raporlanmıştır. Eğer hastada deri döküntüsü görünür ise yakından izlenmeli ve lezyon ilerler ise TAZOJECT kesilmelidir.

Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedavi esnasında ya da sonrasında başlayabilir. Bu durumda TAZOJECT kesilmelidir.

TAZOJECT ile tedavi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Beta-laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanı gibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha çok görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarak ortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojik ataklar (nöbetler) görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda veya potasyum seviyelerini düşürebilen tıbbi ürünleri birlikte alan hastalarda hipokalemi oluşabilir; bu hastalarda düzenli elektrolit tespitleri yapılması tavsiye edilebilir.

Böbrek yetmezliği

Nefrotoksisite potansiyeli sebebiyle (bkz. Bölüm 4.8), piperasilin/ta­zobaktam böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz dozu ve uygulama sıklığı böbrek yetmezliği derecesine. göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

bu b b Bu belge,‘-güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. v '

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma verilerinin ikincil analizinde, kritik hastalarda yaygın olarak kullanılan antibiyotikler ile tedavi uygulandığında glomerüler filtrasyon oranı (GFO) incelenmiştir. TAZOJECT ile tedavi diğer antibiyotikler ile tedaviye göre daha düşük bir tersinir GFO ile ilişkilendiril­miştir. Bu ikincil analizde, TAZOJECT’in hastalarda gecikmiş renal iyileşmeye yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Piperasilin/ta­zobaktam ile vankomisin kombine tedavisi, akut böbrek yetmezliği insidansında artış ile ilişkilendiri­lebilir (bkz. Bölüm 4.5.).

Her bir flakon 9,40 mmol (216 mg) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 216 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %10,8’ine eşdeğerdir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Piperasilinin, veküronyum ile eşzamanlı kullanıldığında veküronyumun nöromusküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlı olarak, non-depolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromusküler blokajın, piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Antikoagülanlar

Heparin, oral antikoagülanlar ve trombosit fonksiyonu dahil kanın koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavisi süresince uygun koagülasyon testleri daha sık yapılmalı ve düzenli olarak izlenmelidir.

Metotreksat

Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Probenesid

Diğer penisilinlerde olduğu gibi probenesid ve TAZOJECT’in beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klirens meydana getirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez.

Aminoglikozitler

Piperasilin tek başına veya tazobaktam ile birlikte normal renal fonksiyonu olan kişilerde veya hafif-orta şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda tobramisin farmakokinetiğini anlamlı olacak şekilde değiştirmez. Piperasilin, tazobaktam ve M1 metabolitlerinin farmakokinetikleri de tobramisin uygulanmasından anlamlı şekilde etkilenmez. Tobramisin ve gentamisinin piperasilin ile inaktivasyonu ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir.

Aminoglikozitlerle piperasilin/ta­zobaktam uygulamasına ilişkin bilgiler için lütfen Bölüm 6.2 ve 6.6’ya bakınız.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Vankomisin

Çalışmalarda piperasilin/ta­zobaktam ve vankomisin kombinasyon tedavisinin tek başına vankomisin tedavisine kıyasla akut böbrek hasarı insidansında artışa sebep olduğu tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmaların bazıları etkileşimin vankomisine doz bağımlı olduğunu bildirmiştir.

TAZOJECT ve vankomisin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Diğer penisilinlerde olduğu gibi, idrar glikozunu ölçmenin enzimatik olmayan yöntemleri, hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bu nedenle, TAZOJECT tedavisi altında enzimatik üriner glikoz ölçümü gereklidir.

İdrarda protein ölçümünde kullanılan kimyasal metotlar hatalı-pozitif sonuca yol açabilir. Ölçme çubukları ile protein ölçümü etkilenmez.

Direkt Coombs testi pozitif olabilir.

TAZOJECT alan hastalarda Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testleri, hastalarda hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testi ile Non-Aspergillus polisakkaridler ve polifuranozlar ile çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

TAZOJECT alan hastalarda yukarıda listelenen testler için pozitif test sonuçları diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Yeterli veri yoktur.

TAZOJECT’in gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, maternal olarak toksik olan dozlarda gelişimsel toksisite göstermiştir, ancak teratojenite kanıtı yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır..

BU oelge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Tazobaktamın anne sütündeki konsantrasyonu ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötik yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması, tazobaktamın veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulamasından sonra fertilite ve çiftleşme üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine çalışma yapılmamıştır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

En sık bildirilen yan etki diyaredir (10 hastanın 1’inde gözlenmiştir). En ciddi yan etkiler bakımından psödomembranöz kolit ve toksik epidermal nekroliz, her 10.000 hastanın 1 ila 10’u arasında gözlenmiştir. Pansitopeni, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromunun sıklığı eldeki veriler ile tahmin edilememektedir.

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler sistem organ sınıfına göre ve MedDRA tarafından tercih edilen terimler ile listelenmiştir. İstenmeyen etkiler her sıklık grubu içerisinde azalan ciddiyetlere göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Yaygın: Kandida enfeksiyonu*

Seyrek: Psödomembranöz kolit

Yaygın: Trombositopeni, anemi*

Yaygın olmayan: Lökopeni

Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Pansitopeni*, nötropeni, hemolitik anemi*, trombositoz*, eozinofili*

Bilinmiyor: Anafilaktoid şok*, anafilaktik şok*, anafilaktoid reaksiyon*, anafilaktik reaksiyon*, aşırı duyarlılık*

Yaygın olmayan: Hipokalemi

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaygın: Uykusuzluk

Bilinmiyor: Deliryum*

Yaygın: Baş ağrısı

Yayın olmayan: Nöbet*

Yaygın olmayan: Düşük tansiyon, tromboflebit, flebit, sıcak basması

Seyrek: Epistaksis

Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoni

Çok yaygın: İshal

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık

Seyrek: Stomatit

Bilinmiyor: Hepatit*, sarılık

Yaygın: Döküntü, prürit

Yaygın olmayan: Eriteme multiforme*, ürtiker, makulopapüler döküntü*

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu*, eksfoliyatif dermatit, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS), akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP), büllöz dermatit, purpura

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, tubulointerstisyel nefrit*

Yaygın: Ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon

Yaygın olmayan: Titreme

Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kandaki toplam protenin azalması, kanda albumin azalması, Coombs direkt testi pozitif, kanda kreatinin artışı, kandaki alkalin fosfatazdBu bin1>g Je(ıl>ıla..nikCma i^i^m^-aikm-e edilmiş kısmi tromboplastin

Belge DozomanKnı’n UZa56ZZWI 6ZmxXRG83ZW56­ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaygın olmayan: Kan glukozunun düşmesi, kanda bilirubin artışı, protrombin zamanının uzaması

Bilinmiyor: Kanama süresinin uzaması, gamma glutamiltransfe­raz’da artış

*Pazarlama sonrası tespit edilen yan etkiler

Piperasilin tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla ilişkilendiril­miştir.

Beta-laktam antibiyotik sınıfı etkileri

Piperasilin tazobaktam dahil beta-laktam antibiyotikler, ensefalopati belirtilerine ve konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-post800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Ürün pazara verildikten sonra, piperasilin/ta­zobaktam ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilen dozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalar nöromusküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında) yaşayabilirler.

Tedavi

Doz aşımı durumunda piperasilin/ta­zobaktam tedavisi kesilmelidir. Bilinen özel bir antidot yoktur. Hastanın klinik durumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller, Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları

ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Geniş spektrumlu, yarı sentetik bir penisilin olan piperasilin, hem septum oluşumunu hem de hücre duvarı sentezini inhi tBu Mgergüvenâklek­Fonikimzatleim­zafe’tmştfr-

Belge Doğrulama Kodu: 1zW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 BelgeTakip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktam olan tazobaktam, penisilinlere ve sefalosporinlere karşı yaygın şekilde dirence neden olan birçok beta-laktamazın bir inhibitörüdür ancak AmpC enzimlerini veya metallo beta-laktamazları engellemez. Tazobaktam, piperasilinin antibiyotik spektrumunu yalnızca piperasiline karşı direnç kazanmış olan birçok beta-laktamaz üreten bakteriyi içerecek şekilde genişletir.

Farmakokinetik/Far­makodinamik ilişki

Minimum inhibitör konsantrasyonu üzerindeki süre (T>MİK), piperasilin için etkililiğin majör farmakodinamik belirleyicisi olarak kabul edilir.

Direnç mekanizması:

Piperasilin/ta­zobaktama karşı iki ana direnç mekanizması şunlardır:

Ayrıca bakteriyel zar geçirgenliğindeki değişikliklerin yanı sıra çoklu ilaç atım pompalarının ekspresyonu, özellikle Gram-negatif bakterilerde piperasilin/ta­zobaktama karşı bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Sınır değerler

Piperasilin/ta­zobaktam için EUCAST Klinik MİK Sınır Değerleri (EUCAST Klinik Sınır Değer Tablosu Versiyon 10.0, geçerlilik tarihi: 01.01.2020). Duyarlılık test etme amaçları doğrultusunda tazobaktam konsantrasyonu 4 mg/l’de sabitlenir.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

1 Çeşitli ilaçlar için EUCAST, yabani tip organizmaları (ilaca karşı fenotipik olarak tespit edilebilir düzeyde kazanılmış direnç mekanizmaları olmayan organizmalar) “Duyarlı, standart dozaj rejimi (S)” yerine “Duyarlı, yüksek maruziyet (I)” olarak kategorize eden sınır değerleri sunmuştur. Bu organizma-ilaç birlikte kullanım durumları için duyarlı sınır değerler, S<0,001 mg/l’lik ihtiyari, “ölçeksiz” sınır değerler olarak listelenmektedir.

2Çoğu stafilokok, penisilinaz üreticisi olup bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpe­nisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsiline dirençli hale getirir. Benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlılık açısından teste tabi tutulan stafilokokların, tüm penisilinlere duyarlı olduğu bildirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak sefoksitine duyarlılık açısından teste tabi tutulan stafilokoklar, P-laktamaz inhibitörü birlikte kullanımlarına, isoksazol penisilinlere (oksasilin, kloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Ağız yoluyla verilen ilaçlar için enfeksiyon bölgesinde yeterli şekilde maruziyet sağlamaya özen gösterilmelidir. Sefoksitine direnç açısından teste tabi tutulan stafilokoklar, tüm penisilinlere karşı dirençlidir. Ampisiline duyarlı S. saprophyticus , mecA -negatiftir ve ampisilin, amoksisilin ve piperasiline (beta-laktamaz inhibitörsüz veya inhibitörlü) duyarlıdır.

3Ampisilin, amoksisilin ve piperasiline (beta-laktamaz inhibitörsüz veya inhibitörlü) duyarlılık ampisilinden anlaşılabilir. Ampisilin direnci, E. faecalis ’te yaygın değildir (MİK ile doğrulanır) ancak E. faecium ’da yaygındır.

4Streptococcus grup A, B, C ve G’nin penisilinlere duyarlılığı; Streptococcus grup B için fenoksimetilpe­nisilin ve isoksazol penisilinler dışında benzilpenisilin duyarlılığından anlaşılmaktadır. Streptococcus grup A, B, C ve G, beta-laktamaz üretmez. Beta-laktamaz inhibitörünün eklenmesi klinik fayda sağlamamaktadır.

5Beta-laktam direnç mekanizmalarını hariç tutmak için oksasilin 1 pg disk tarama testi veya bir benzilpenisilin MİK testi kullanılacaktır. Tarama negatif olduğunda (oksasilin inhibisyon bölgesi >20 mm veya benzilpenisilin MİK <0,06 mg/l) bildirilirse “duyarlı, yüksek maruziyet” (I) şeklinde bildirilmesi gereken sefaklor haricinde “Not” olanlar da dahil olmak üzere klinik sınır değerlerinin mevcut olduğu tüm beta-laktam ilaçları, daha başka bir test etme işlemi uygulanmaksızın duyarlı olarak bildirilebilir. Streptococcus pneumoniae , beta-laktamaz üretmez. Beta-laktamaz inhibitörünün eklenmesi klinik fayda sağlamamaktadır. Duyarlılık, ampisilinden (MİK veya bölge çapı) anlaşılmaktadır.

6Benzilpenisiline duyarlı izolatlar için duyarlılık, benzilpenisilinden veya ampisilinden anlaşılabilir. Benzilpenisiline dirençli izolatlar için duyarlılık, ampisilinden anlaşılmaktadır.

7Duyarlılık, amoksisilin-klavulanik asitten anlaşılabilir.

Duyarlılık

Kazanılmış direncin prevalansı, seçili türler için coğrafi olarak ve zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisi sırasında direnç ile ilgili lokal bilgiler talep edilir. Lokal ilaç direnci prevelansının bazı enfeksiyonlarda ilacın etkililiğini sorgulanabilir kıldığı durumlarda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Diğer mikroorganizmalar

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae___________­________________________­___________________

f Streptokoklar, P-laktamaz üreten bakteriler değildir; bu organizmalardaki direnç penisilin bağlayıcı proteinlerdeki (PBP’ler) değişikliklerden kaynaklanmaktadır ve bu nedenle, duyarlı izolatlar yalnızca piperasiline duyarlıdır. S. pyogenes penisilin direnci bildirilmemiştir.

ff Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ve Peptostreptococcus spp dahildir.

Merino Çalışması (Genişletilmiş spektrumlu beta laktamaz üreticilerine bağlı kan dolaşımı enfeksiyonları)

Prospektif, non-inferioritiye, paralel gruplu, yayınlanmış randomize klinik bir araştırmada meropeneme kıyasla piperasilin/ta­zobaktam ile kesin (yani in vitro olarak doğrulanmış duyarlılığa dayalı) tedavi, seftriaksona duyarlı olmayan E. Coli veya K. Pneumoniae kan dolaşımı enfeksiyonları bulunan yetişkin hastalarda inferior olmayan 30 günlük mortalite ile sonuçlanmamıştır.

Meropeneme randomize edilen 191 hastadan 7’sine (%3,7) kıyasla piperasilin/ta­zobaktama randomize edilen toplam 187 hastadan 23’ü (%12,3) 30 günde primer mortalite sonucunu karşılamıştır (risk farkı, %8,6 [tek taraflı %97,5 GA – ot ila %14,5]; non-inferiorite için P=0,90). Fark, %5’lik non-inferiorite marjını karşılamamıştır.

Etkiler, protokol uyarınca popülasyon analizinde uyumlu olmuştur; meropenem grubundaki 186 hastadan 7’sine (%3,8) kıyasla piperasilin/ta­zobaktam grubundaki 170 hastadan 18’i (%10,6) primer sonucu karşılamıştır (risk farkı, %6,8 [tek taraflı %97,5 GA, – ot ila %12,8]; non-inferiorite için P=0,76).

4. güne kadarki klinik ve mikrobiyolojik iyileşme (sekonder sonuçlar), meropenem için randomize edilen 185 hastanın 138’ine (%74,6) kıyasla piperasilin/ta­zobaktam grubundaki 177 hastanın 121’inde (%68,4) meydana gelmiştir (risk farkı, %6,2 [%95 GA – %15,5 ila 3,1]; P=0,19). Sekonder sonuçlar için istatistiksel testler 2 taraflı olmuş; P<0,05 değeri ile anlamlı kabul edilmiştir.

Bu çalışmada, çalışma grupları arasında bir mortalite dengesizliği saptanmıştır. Piperasilin/ta­zobaktam grubunda meydana gelen ölümlerin, eş zamanlı enfeksiyondan ziyade altta yatan hastalıklarla ilişkili olduğu varsayılmıştır.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

En yaygın uygulama yolu, IV bolus enjeksiyondur. İntravenöz infüzyon ile 30 dakika boyunca uygulanan 4 g/0,5 g sonrası pik piperasilin ve tazobaktam konsantrasyonları sırasıyla 298 mcg/ml ve 34 mcg/ml’dir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Dağılım:

Piperasilin ve tazobaktamın plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 30’dur. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez. Tazobaktam metabolitlerinin proteine bağlanması göz ardı edilir.

TAZOJECT konsantrasyonları bağırsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır. TAZOJECT ortalama doku konsantrasyonu plazmada % 50 ila 100 oranındadır. Diğer penisilinlerde olduğu gibi iltihapsız menenjit olan deneklerde serebrospinal sıvıya dağılım düşüktür.

Biyotransforma­syon:

Piperasilin, mikrobiyolojik olarak aktif minor desetil metabolitine metabolize edilir. Tazobaktam, mikrobiyolojik olarak inaktif olduğu bulunan tek bir metabolite metabolize edilir.

Eliminasyon:

Piperasilin ve tazobaktamın böbrek yoluyla atılımı glomerular filtrasyon ve tübüler sekresyon ile gerçekleşmektedir.

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Piperasilin, tazobaktam ve desetil piperasilin de safraya salgılanır.

Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, piperasilin ve tazobaktam kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0,7 ile 1,2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Hem piperasilinin hem de tazobaktamın eliminasyon yarılanma ömürleri renal klirensin azalması ile artar.

Piperasilin farmakokinetiğinde tazobaktamdan dolayı herhangi bir anlamlı değişiklik yoktur. Piperasilinin tazobaktam klirensini çok az düşürdüğü görülür.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum

TAZOJECT doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Böbrek fonksiyon bozukluğunda:

TAZOJECT yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıl­dığında, 20 ml/dk’nın altında kreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/ tazobaktam dozlarının % 30 ila % 50’si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın % 5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun % 6’sı ve tazobaktam dozunun % 21’i peritoneal diyaliz ile diyalizata geçerken, tazobaktam dozu % 18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda:

Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında hepatik sirozu olan hastalarda piperasilin ve tazobaktamın yarılanma ömürleri sırasıyla yaklaşık % 25 ve % 18 oranında artar.

Pediyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizinde popülasyon ortalama (SE) değeri 5,64 (0,34)

ml/dak/kg ile 9 aylık ve 12 aylık hastalardaki tahmin edilen klirens yetişkinler ile karşılaştırılabilir düzeydeydi.

2–9 aylık pediyatrik hastalarda piperasilin klirens tahmini bu değerin % 80’idir. Piperasilin dağılım hacminin popülasyon ortalaması (SE) 0,243 (0,011) l/kg olup yaştan bağımsızdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar gençler ile karşılaştırdığında piperasilin ve tazobaktamın ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla % 32 ve % 55 daha uzundur. Fark kreatinin klirensindeki yaş ile alakalı değişikliklerden ileri geliyor olabilir.

Irk:

Asya (n=9) ve Kafkas (n=9) ırklarından tek doz 4 g/0,5 g alan sağlıklı gönüllüler incelendiğinde piperasilin ve tazobaktam farmakokinetiğinde bir fark yoktur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan doğurganlık ve genel üreme çalışması, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak, batın büyüklüğünde azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve kaburga varyasyonları ile fetüslerde artış bildirmiştir. F1 neslinin fertilitesi ve F2 neslinin embriyonik gelişimi bozulmamıştır.

Farelere ve sıçanlara intravenöz yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan teratojenite çalışmaları, maternal olarak toksik dozlarda sıçan fetal ağırlıklarında hafif azalmaya neden olmuş ancak teratojenik etkiler göstermemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulanmasından sonra peri/postnatal gelişim, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak bozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde içermez.

6.2. geçimsizlikler

Uyumluluğu bilinmediğincBu­beigejgüvenıje­iektronikimza^te­iimzafaimışfır­.ilaçlarla şırınga veya infüzyon Belge Doğişemiı JKçdn(izwi56ZWŞtızmm­XRfî8azwiirzwTAZ­ZORECT baBşkge Takip Aidtfbhypsti1rvi'i­en'kiyeraberag­gllli'ridilğ'i­brd a ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdırlar. TAZOJECT’in aminoglikozitlerle in vitro karışımı aminoglikozitin önemli inaktivasyonuyla sonuçlanabilir.

Kimyasal instabiliteden dolayı TAZOJECT, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZOJECT kan ürünlerine veya albumin hidrolizatlarına ilave edilmez.

TAZOJECT LAKTATLI RİNGER ÇÖZELTİLERİ İLE GEÇİMSİZDİR.

TAZOJECT, uygunluğu kanıtlanmadıkça diğer ilaçlardan ayrı bir infüzyon seti ile uygulanmalıdır.

6.3. raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

Kullanıma hazır çözeltiler, buzdolabında (2 – 8° C) 48 saat, oda sıcaklığında 24 saat dayanıklı kalırlar. Seyreltilmiş çözeltiler buzdolabında (2–8°C), IV torba veya şırıngalar içinde saklandıklarında 48 saat dayanıklı kalır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize Toz : Steril liyofilize TAZOJECT tozunu içeren flakonlar 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdırlar.

Çözeltiler : Çözeltiler, talimat doğrultusunda sulandırıldıkları­nda buzdolabında (2 – 8° C) 48 saat oda sıcaklığında 24 saat dayanıklı kalırlar. Seyreltilmiş çözeltiler buzdolabında (2–8°C), IV torba veya şırıngalar içinde saklandıklarında 48 saat dayanıklı kalır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Tip III 50 ml renksiz cam flakon, bromobutil kauçuk tıpa ve alüminyum flip-off kapak

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve seyreltme işlemleri aseptik koşullar altında yapılmalıdır. Uygulamadan önce solüsyona renk değişimi ve partikül içerip içermediği açısından kontrol edilmelidir. Solüsyon temiz ve partikül içermiyorsa kullanılmalıdır.

İntravenöz Enjeksiyon: Her bir TAZOJECT 4 g/0.5 g flakonu aşağıdaki seyrelticilerden biriyle sulandırılmalıdır.

Sulandırma için seyrelticiler: % 0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür, enjeksiyonluk su, % 5 glukoz.

Her bir flakon, seyreltikten Bubelge, ^venftejektrOn­kimZaile imzalanmak çalkalanmalıdır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­RG83ZW56ZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Sürekli karıştırıldığında 5–10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

İntravenöz İnfüzyon: Her bir TAZOJECT 4 g/0.5 g flakonu seyrelticilerin biriyle

sulandırılmalıdır. Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn. 50 ml ila 150 ml) seyreltilebilir:

1. % 0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür

2. Enjeksiyonluk su**

3. % 5 Glukoz

** Her bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml’dir.

TAZOJECT LAKTATLI RİNGER ÇÖZELTİLERİ İLE GEÇİMSİZDİR.

İntravenöz infüzyon için steril transfer iğnesinin bir ucu, liyofilize tozun bulunduğu flakona, diğer ucu ise yukarıda belirtilen seyrelticilerden (50–150 ml) herhangi birinin bulunduğu ambalaja takılarak dilüe edilir ve berraklaşana kadar çalkalanır. Flakona takılı bulunan şişe askısı yardımı ile infüzyon şeklinde uygulanır. En az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Beta laktam antibiyotikleri ile aminoglikozitlerin in vitro inaktivasyonundan dolayı, piperasilin/ta­zobaktam ve aminoglikozitler ayrı uygulamada tavsiye edilir. Aminoglikozitler ile birlikte tedavi önerildiğinde piperasilin/ta­zobaktam ve aminoglikozitler ayrı seyreltilmeli ve rekonstitüe edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

TÜM EKİP İLAÇ A.Ş.

İstanbul Tuzla Kimya Organize Sanayi Bölgesi

Aromatik Cad. No: 55 – 34956 – Tuzla-İSTANBUL

Tel. no: 0216 593 24 25 (Pbx) Faks no: 0216 593 31 41

8. ruhsat numarasi (lari)

239 / 99