TAZOCIN EF 4.5G LIYOFILIZE TOZ IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

TAZOCİN EF 4.5 g liyofilize toz içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde: Her bir flakon,

Piperasilin sodyum.......­....4,17 g (4 g piperasiline eşdeğer)

Tazobaktam sodyum.......­..536 mg (500 mg tazobaktama eşdeğer)

Edetat disodyum (dihidrat)… 1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Liyofilize toz içeren flakon

Flakonlar beyaz- beyazımsı renkli, steril toz içerir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlartazoci̇n ef;

– Hastane kaynaklı pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni dahil komplike alt solunum yolu enfeksiyonları

– Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil),

– Komplike intraabdominal enfeksiyonları

– Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil),

Yukarıdaki enfeksiyonlarla ilişkili ya da ilişkili olabilecek bakteriyemi hastalarının tedavisinde endikedir.

TAZOCİN EF, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik hastaların tedavisin de kullanılabilmek­tedir.

2-12 yaş arası çocuklarda

– Komplike intra-abdominal enfeksiyonları

TAZOCİN EF, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik çocuk hastaların tedavisinde kullanılabilmek­tedir.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklitazoci̇n ef’nin toplam günlük dozu ve sıklığı; enfeksiyonun bölgesine, şiddetine ve patojenin türüne bağlıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda genel dozaj her 8 saatte bir 4 g/0,5 g TAZOCİN EF’dir.

Nötropenik hastalarda, ve bakteriyel enfeksiyonlarda önerilen dozaj her 6 saatte bir 4g/0,5g TAZOCİN EF’dir.

Bu rejim, TAZOCİN EF’nin endike olduğu diğer enfeksiyonların ciddi olduğu durumlarda da hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo, yetişkin ve 12 yaşın üzerindeki çocuk hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve önerilen dozajı göstermektedir:

2–12 yaş arası pediyatrik hastalar

Aşağıdaki tablo, 2–12 yaş arası pediyatrik hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve vücut ağırlığına bağlı önerilen dozajı göstermektedir:

En az 30 dakika boyunca maksimum doz 4 g/ 0,5 g’ı aşmamalıdır.

Çoğu endikasyonda genel tedavi süresi 5–14 gün arasında sürmektedir. Ancak tedavi süresi enfeksiyonun şiddeti, patojenler ve hastanın klinik/bakteri­yolojik ilerleyişine bağlı olarak yönlendirilmelidir.

TAZOCİN EF 4.5 g intravenöz infüzyonla en az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce ilacın sulandırma talimatları için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Hemodiyaliz hastalarında, hemodiyaliz piperasilinin %30–50’sini 4 saat içinde uzaklaştıracağından her bir diyaliz periyodundan sonra 2 g/250 mg TAZOCİN EF takviye dozu uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan 2–12 yaş arası pediyatrik hastalarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır (Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Hemodiyaliz alan pediyatrik hastalarda, her bir diyaliz periyodundan sonra 40 mg piperasilin/5 mg/kg TAZOCİN EF takviye dozu uygulanmalıdır.

Normal böbrek fonksiyonu veya kreatinin klirensi 40 ml/dk’nın üzerinde olan ileri yaşlı hastalarda farklı doz ayarlaması gerekmez.

2 yaşından küçük hastalarda TAZOCİN EF’nin güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir.

Kontrollü klinik çalışma verisi mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon: TAZOCİN EF, böbrek yetmezliği vakaları dışında, yetişkinlerle aynı doz seviyelerinde uygulanabilir.

4.3. kontrendikasyonlar

TAZOCİN EF kullanımı,

kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAZOCİN EF tedavisine karar verirken enfeksiyonun ciddiyeti ve diğer uygun antibakteriyel ajanlara direnç prevalansı gibi faktörlere bağlı olarak geniş spektrumlu semi-sentetik penisilin kullanımının uygunluğu değerlendiril­melidir.

TAZOCİN EF ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, diğer beta laktam ajanları (sefalosporin, monobaktam veya karbapenem) ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır. Geçmişinde çoklu alerjenlere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan bazı hastalarda, TAZOCİN EF dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık (anaflaktik/a­naflaktoid[şok dahil]) reaksiyonları rapor edilmiştir. TAZOCİN EF tedavisi süresince ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anaflaktik reaksiyonlar adrenalin veya diğer acil tedavi tedbirleri gerektirebilir.

TAZOCİN EF alan hastalarda Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP) (bkz. Bölüm 4.8) gibi ciddi deri reaksiyonları raporlanmıştır. Eğer hastada deri döküntüsü görünür ise yakından izlenmeli ve lezyon ilerler ise TAZOCİN EF kesilmelidir.

Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedavi esnasında ya da sonrasında başlayabilir. Bu durumda TAZOCİN EF kesilmelidir.

TAZOCİN EF ile tedavi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Beta-laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanı gibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha çok görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarak ortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojik ataklar (nöbetler) görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda veya potasyum seviyelerini düşürebilen tıbbi ürünleri birlikte alan hastakarda hipokalemi oluşabilir; bu hastalarda düzenli elektrolit tespitleri yapılması tavsiye edilebilir.

Böbrek yetmezliği

Nefrotoksisite potansiyeli sebebiyle (bkz. Bölüm 4.8), piperasilin/ta­zobaktam böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz dozu ve uygulama sıklığı böbrek yetmezliği derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma verilerinin ikincil analizinde, kritik hastalarda yaygın olarak kullanılan antibiyotikler ile tedavi uygulandığında glomerüler filtrasyon oranı (GFO) incelenmiştir. TAZOCİN EF ile tedavi diğer antibiyotikler ile tedaviye göre daha düşük bir tersinir GFO ile ilişkilendiril­miştir. Bu ikincil analizde, TAZOCİN EF’nin hastalarda gecikmiş renal iyileşmeye yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Piperasilin/ta­zobaktam ile vankomisin kombine tedavisi, akut böbrek yetmezliği insidansında artış ile ilişkilendiri­lebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Her bir flakon 11,35 mmol (261 mg) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 261 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %13'üne eşdeğerdir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Piperasilinin, veküronyum ile eş zamanlı kullanıldığında veküronyumun nöromüsküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlı olarak, non-depolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın, piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Antikoagülanlar

Heparin, oral antikoagülanlar ve trombosit fonksiyonu dahil kanın koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavisi süresince uygun koagülasyon testleri daha sık yapılmalı ve düzenli olarak izlenmelidir.

Metotreksat

Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Probenesid

Diğer penisilinlerde olduğu gibi probenesid ve TAZOCİN EF’in beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klirens meydana getirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez.

Aminoglikozitler

Piperasilin tek başına veya tazobaktam ile birlikte normal renal fonksiyonu olan kişilerde veya hafif-orta şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda tobramisin farmakokinetiğini anlamlı olacak şekilde değiştirmez. Piperasilin, tazobaktam ve M1 metabolitlerinin farmakokinetikleri de tobramisin uygulanmasından anlamlı şekilde etkilenmez. Tobramisin ve gentamisinin piperasilin ile inaktivasyonu ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir.

Aminoglikozidlerle piperasilin/ta­zobaktam uygulamasına ilişkin bilgiler için lütfen Bölüm 6.2 ve 6.6'ya bakınız.

Vankomisin

Çalışmalarda piperasilin/ta­zobaktam ve vankomisin kombinasyon tedavisinin tek başına vankomisin tedavisine kıyasla akut böbrek hasarı insidansında artışa sebep olduğu tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmaların bazıları etkileşimin vankomisine doz bağımlı olduğunu bildirmiştir.

TAZOCİN EF ve vankomisin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Diğer penisilinlerde olduğu gibi, idrar glikozunu ölçmenin enzimatik olmayan yöntemleri, hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bu nedenle, TAZOCİN EF tedavisi altında enzimatik üriner glikoz ölçümü gereklidir.

İdrarda protein ölçümünde kullanılan bazı kimyasal metotlar hatalı-pozitif sonuca yol açabilir. Ölçme çubukları ile protein ölçümü etkilenmez.

Direkt Coombs testi pozitif olabilir.

TAZOCİN EF alan hastalarda Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testleri, hastalarda hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testi ile Non-Aspergillus polisakkaridler ve polifuranozlar ile çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

TAZOCİN EF alan hastalarda yukarıda listelenen testler için pozitif test sonuçları diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Yeterli veri yoktur.

TAZOCİN EF’in gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, maternal olarak toksik olan dozlarda gelişimsel toksisite göstermiştir, ancak teratojenite kanıtı yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3)

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Tazobaktamın anne sütündeki konsantrasyonu ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötik yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması, tazobaktamın veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulamasından sonra fertilite ve çiftleşme üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine çalışma yapılmamıştır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

En sık bildirilen yan etki diyaredir (10 hastanın 1’inde gözlenmiştir). En ciddi yan etkiler bakımından psödomembranöz kolit ve toksik epidermal nekroliz, her 10.000 hastanın 1 ila 10’u arasında gözlenmiştir. Pansitopeni, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromunun sıklığı eldeki veriler ile tahmin edilememektedir.

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler sistem organ sınıfına göre ve MedDRA tarafından tercih edilen terimler ile listelenmiştir. İstenmeyen etkiler her sıklık grubu içerisinde azalan ciddiyetlere göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktoid şok*, anafilaktik şok*, anafilaktoid reaksiyon*, anafilaktik

reaksiyon*, aşırı duyarlılık*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit*, sarılık

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Bilinmiyor:

Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kandaki toplam protenin azalması, kanda albumin azalması, Coombs direkt testi pozitif, kanda kreatinin artışı, kandaki alkalin fosfatazda artış, kanda üre artışı, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanının uzaması

Kan glukozunun düşmesi, kanda bilirubin artışı, protrombin zamanının uzaması

Kanama süresinin uzaması, gamma glutamiltransfe­raz’da artış

*Pazarlama sonrası tespit edilen yan etkiler

Piperasilin tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla ilişkilendiril­miştir.

Beta-laktam antibiyotik sınıfı etkileri

Piperasilin tazobaktam dahil beta-laktam antibiyotikler, ensefalopati belirtilerine ve konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 3 14 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Ürün pazara verildikten sonra, TAZOCİN EF ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilen dozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalar nöromusküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında) yaşayabilirler.

Tedavi

Doz aşımı durumunda piperasilin/ta­zobaktam tedavisi kesilmelidir. Bilinen özel bir antidot yoktur. Hastanın klinik sunumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller, Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları

ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması

Geniş spektrumlu, yarı sentetik bir penisilin olan piperasilin, hem septum oluşumunu hem de hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterir.

Penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktam olan tazobaktam, penisilinlere ve sefalosporinlere karşı yaygın şekilde dirence neden olan birçok beta-laktamazın bir inhibitörüdür ancak AmpC enzimlerini veya metallo beta-laktamazları engellemez. Tazobaktam, piperasilinin antibiyotik spektrumunu yalnızca piperasiline karşı direnç kazanmış olan birçok beta-laktamaz üreten bakteriyi içerecek şekilde genişletir.

Farmakokinetik/Far­makodinamik ilişki

Minimum inhibitör konsantrasyonu üzerindeki süre (T>MİK), piperasilin için etkililiğin majör farmakodinamik belirleyicisi olarak kabul edilir.

Direnç mekanizması

Piperasilin/ta­zobaktama karşı iki ana direnç mekanizması şunlardır:

Ayrıca bakteriyel zar geçirgenliğindeki değişikliklerin yanı sıra çoklu ilaç atım pompalarının ekspresyonu, özellikle Gram-negatif bakterilerde piperasilin/ta­zobaktama karşı bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Sınır değerler

Piperasilin/ta­zobaktam için EUCAST Klinik MİK Sınır Değerleri (EUCAST Klinik Sınır Değer Tablosu Versiyon 10.0, geçerlilik tarihi: 01.01.2020). Duyarlılık test etme amaçları doğrultusunda tazobaktam konsantrasyonu 4 mg/l’de sabitlenir.

ampisilinden anlaşılmaktadır.

7 Duyarlılık, amoksisilin-klavulanik asitten anlaşılabilir.

Duya rlılık

Kazanılmış direncin prevalansı, seçili türler için coğrafi olarak ve zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisi sırasında direnç ile ilgili lokal bilgiler talep edilir. Lokal ilaç direnci prevelansının bazı enfeksiyonlarda ilacın etkililiğini sorgulanabilir kıldığı durumlarda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Piperasilin/ta­zobaktam duyarlılığına göre ilgili türlerin gruplandırılmaları

YAYGIN ŞEKİLDE DUYARLI TÜRLER _____________­___________

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis (yalnızca ampisiline veya penisiline duyarlı izolatlar)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (yalnızca metisiline duyarlı izolatlar) Staphylococcus türleri, koagülaz negatif (yalnızca metisiline duyarlı izolatlar) Streptococcus agalactiae (Grup B streptokoklar)!

_______ Streptococcus pyogenes (Grup A streptokoklar)! _____________­_____________

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis _______ Proteus mirabilis _____________­________________________­__________________ Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Eubacterium türleri

_______Anaerobik gram-pozitif koklar !! _____________­________________________­____

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

_______ Bacteroıdes fragilis grubu _____________­________________________­____________

Fusobacterium türleri

Porphyromonas türleri Prevotella türleri

Piperasilin/ta­zobaktam duyarlılığına göre ilgili türlerin gruplandırılmaları KAZANILMIŞ DİRENCİN BİR SORUN OLABİLECEĞİ TÜRLER _______

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae^

Streptococcus viridans grubu t

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter türleri

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

________ Serratia türleri _____________­________________________­________________________­______ DOĞAL DİRENÇLİ ORGANİZMALAR _____________­__________

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Corynebacterium jeikeium

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Burkholderia cepacia

Legionella türleri

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalar

Chlamydophila pneumoniae

_____ Mycoplasma pneumoniae _____________­________________________­___ t Streptokoklar, Ş-laktamaz üreten bakteriler değildir; bu organizmalardaki direnç penisilin bağlayıcı proteinlerdeki (PBP’ler) değişikliklerden kaynaklanmaktadır ve bu nedenle, duyarlı izolatlar yalnızca piperasiline duyarlıdır. S. pyogenes penisilin direnci bildirilmemiştir.

ttAnaerococcus , Finegoldia , Parvimonas , Peptoniphilus ve Peptostreptococ­cus spp dahildir.

Merino Çalışması (Genişletilmiş spektrumlu beta laktamaz üreticilerine bağlı kan dolaşımı enfeksiyonları)

Prospektif, non-inferioritiye, paralel gruplu, yayınlanmış randomize klinik bir araştırmada meropeneme kıyasla piperasilin/ta­zobaktam ile kesin (yani in vitro olarak doğrulanmış duyarlılığa dayalı) tedavi, seftriaksona duyarlı olmayan E. Coli veya K. Pneumoniae kan dolaşımı enfeksiyonları bulunan yetişkin hastalarda inferior olmayan 30 günlük mortalite ile sonuçlanmamıştır.

Meropeneme randomize edilen 191 hastadan 7’sine (%3,7) kıyasla piperasilin/ta­zobaktama randomize edilen toplam 187 hastadan 23’ü (%12,3) 30 günde primer mortalite sonucunu karşılamıştır (risk farkı, %8,6 [tek taraflı %97,5 GA – ot ila %14,5]; non-inferiorite için P=0,90). Fark, %5’lik non-inferiorite marjını karşılamamıştır.

Etkiler, protokol uyarınca popülasyon analizinde uyumlu olmuştur; meropenem grubundaki 186 hastadan 7’sine (%3,8) kıyasla piperasilin/ta­zobaktam grubundaki 170 hastadan 18’i (%10,6) primer sonucu karşılamıştır (risk farkı, %6,8 [tek taraflı %97,5 GA, – ot ila %12,8]; non-inferiorite için P=0,76).

4. güne kadarki klinik ve mikrobiyolojik iyileşme (sekonder sonuçlar), meropenem için randomize edilen 185 hastanın 138’ine (%74,6) kıyasla piperasilin/ta­zobaktam grubundaki 177 hastanın 121’inde (%68,4) meydana gelmiştir (risk farkı, %6,2 [%95 GA – %15,5 ila 3,1]; P=0,19). Sekonder sonuçlar için istatistiksel testler 2 taraflı olmuş; P<0,05 değeri ile anlamlı kabul edilmiştir.

Bu çalışmada, çalışma grupları arasında bir mortalite dengesizliği saptanmıştır. Piperasilin/ta­zobaktam grubunda meydana gelen ölümlerin, eş zamanlı enfeksiyondan ziyade altta yatan hastalıklarla ilişkili olduğu varsayılmıştır.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

En yaygın uygulama yolu, i.v. bolus enjeksiyondur. İntravenöz infüzyon ile 30 dakika boyunca uygulanan 4 g/0,5 g sonrası pik piperasilin ve tazobaktam konsantrasyonları sırasıyla 298 mcg/ml ve 34 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Piperasilin ve tazobaktamın plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %30’dur. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez. Tazobaktam metabolitlerinin proteine bağlanması göz ardı edilir.

TAZOCİN EF konsantrasyonları bağırsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır. TAZOCİN EF ortalama doku konsantrasyonu plazmada %50 ila 100 oranındadır. Diğer penisilinlerde olduğu gibi iltihapsız menenjit olan deneklerde serebrospinal sıvıya dağılım düşüktür.

Biyotransforma­syon:

Piperasilin, mikrobiyolojik olarak aktif minor desetil metabolitine metabolize edilir. Tazobaktam, mikrobiyolojik olarak inaktif olduğu bulunan tek bir metabolite metabolize edilir.

Eliminasyon:

Piperasilin ve tazobaktam böbrek yoluyla atılımı glomerular filtrasyon ve tübüler sekresyon ile gerçekleşmektedir.

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Piperasilin, tazobaktam ve desetil piperasilin de safraya salgılanır.

Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, piperasilin ve tazobaktam kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0,7 ile 1,2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Hem piperasilinin hem de tazobaktamın eliminasyon yarılanma ömürleri renal klirensin azalması ile artar.

Piperasilin farmakokinetiğinde tazobaktamdan dolayı herhangi bir anlamlı değişiklik yoktur. Piperasilinin tazobaktam klirensini çok az düşürdüğü görülür.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum :

TAZOCİN EF doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Böbrek fonksiyon bozukluğunda:

TAZOCİN EF yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıl­dığında, 20 ml/dk’nın altında kreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/ tazobaktam dozlarının %30 ila %50’si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın %5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun %6’sı ve tazobaktam dozunun %21’i peritoneal diyaliz ile diyalizata geçerken, tazobaktam dozu %18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda :

Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında hepatik sirozu olan hastalarda piperasilin ve tazobaktamın yarılanma ömürleri sırasıyla yaklaşık %25 ve %18 oranında artar.

Pediyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizinde popülasyon ortalama (SE) değeri 5,64 (0,34) mL/dak/kg ile 9 aylık ve 12 aylık hastalardaki tahmin edilen klirens yetişkinler ile karşılaştırılabilir düzeydeydi.

2–9 aylık pediyatrik hastalarda piperasilin klirens tahmini bu değerin %80’idir.Pipe­rasilin dağılım hacminin popülasyon ortalaması (SE) 0,243 (0,011) L/kg olup yaştan bağımsızdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastaları gençler ile karşılaştırdığında piperasilin ve tazobaktamın ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla %32 ve %55 daha uzundur. Fark kreatinin klirensindeki yaş ile alakalı değişikliklerden ileri geliyor olabilir.

Asya (n=9) ve Kafkas (n=9) ırklarından tek doz 4 g/0,5 g alan sağlıklı gönüllüler incelendiğinde piperasilin ve tazobaktam farmakokinetiğinde bir fark yoktur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan doğurganlık ve genel üreme çalışması, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak, batın büyüklüğünde azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve kaburga varyasyonları ile fetüslerde artış bildirmiştir. F1 neslinin fertilitesi ve F2 neslinin embriyonik gelişimi bozulmamıştır.

Farelere ve sıçanlara intravenöz yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan teratojenite çalışmaları, maternal olarak toksik dozlarda sıçan fetal ağırlıklarında hafif azalmaya neden olmuş ancak teratojenik etkiler göstermemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/ta­zobaktam kombinasyonu uygulamasından sonra peri/postnatal gelişim maternal toksisite ile eş zamanlı olarak bozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit (monohidrat)

Edetat disodyum(dihidrat)

6.2. geçimsizlikler

Uyumluluğu bilinmediğinden piperasilin/ta­zobaktam diğer ilaçlarla şırınga veya infüzyon şişesi içinde karıştırılmamalıdır. TAZOCİN EF’in başka bir antibiyotik ile beraber alındığında ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdırlar. TAZOCİN EF aminoglikozidlerle in vitro karışımı aminoglikozidin önemli inaktivasyonuyla sonuçlanabilir.

Kimyasal instabiliteden dolayı TAZOCİN EF, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZOCİN EF kan ürünlerine veya albumin hidrolizatlarına ilave edilmez.

TAZOCİN EF, uygunluğu kanıtlanmadıkça diğer ilaçlardan ayrı bir infüzyon seti ile uygulanmalıdır.

6.3. raf ömrü

36 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Steril liyofilize TAZOCİN EF tozunu içeren flakonlar 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I, 72 ml cam flakon, gri bromobutil tıpa, viyole alüminyum / plastik flip of kapak

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve seyreltme işlemleri aseptik koşullar altında yapılmalıdır. Uygulamadan önce solüsyona renk değişimi ve partikül içerip içermediği açısından kontrol edilmelidir. Solüsyon temiz ve partikül içermiyorsa kullanılmalıdır.

İntravenöz Enjeksiyon: Her flakon aşağıdaki tabloda belirtilen miktardaki seyrelticilerden biriyle sulandırılmalıdır. Her bir flakon, seyreltildikten sonra eriyinceye kadar döndürerek çalkalanmalıdır. Sürekli karıştırıldığında 5– 10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

*Sulandırma için Seyrelticiler:

- %0,9 (9 mg/ml) enjeksiyonluk sodyum klorür

- Enjeksiyonluk su**

- %5 Glukoz

** Her bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml’dir.

Rekonstitüsyon flakondan şırınga ile çekilerek alınmalıdır. Çözelti tarif edildiği şekilde hazırlandığında, flakondan şırıngaya çekilen çözelti içinde belirtilen miktarda etkin madde bulunur.

Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn., 50 ml ila 150 ml) seyreltilebilir:

1. %0,9 (9 mg/ml) enjeksiyonluk sodyum klorür

2. Enjeksiyonluk su

3. %5 Dekstroz

4. Salin içerisinde %6 Dekstran

5. Ringer Laktat solüsyonu

6. Harman solüsyonu

7. Ringerli Asetat

8. Ringerli Asetat/Malat

Her bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml’dir.

İntravenöz infüzyon için steril transfer iğnesinin bir ucu, liyofilize tozun bulunduğu flakona, diğer ucu ise yukarıda belirtilen seyrelticilerden (50–150 ml) herhangi birinin bulunduğu ambalaja takılarak dilüe edilir ve berraklaşana kadar çalkalanır. Flakona takılı bulunan şişe askısı yardımı ile infüzyon şeklinde uygulanır. En az 30 dakikada uygulanmalıdır.

TAZOCİN EF başka bir antibiyotikle (örneğin aminoglikozidler) eş zamanlı kullanılıyorsa, ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdır. Laboratuvar şartlarında beta-laktam grubu antibiyotikler ile aminoglikozidlerin karıştırılması; aminoglikozidlerin inaktivasyonu ile sonuçlanmıştır. Laboratuvar ortamında, amikasin ve gentamisinin belirli seyrelticiler kullanılarak ve belirli konsantrasyonlarda TAZOCİN EF ile geçimli olduğu bilinmektedir.

TAZOCİN EF, bir şırınga ya da infüzyon şişesi içinde başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır, çünkü böyle karışımların uyumluluğu belirlenmemiştir.

Kimyasal kararsızlıktan dolayı, TAZOCİN EF, yalnız sodyum bikarbonat içeren solüsyonlarla kullanılmamalıdır.

TAZOCİN EF, kan ürünlerine ya da albümin hidrolizatlarına katılmamalıdır.

Beta laktam antibiyotikleri ile aminoglikozidlerin in vitro inaktivasyonundan dolayı, piperasilin/ta­zobaktam ve aminoglikozidler ayrı uygulamada tavsiye edilir. Aminoglikozidler ile birlikte tedavi önerildiğinde piperasilin/ta­zobaktam ve aminoglikozidler ayrı seyreltilmeli ve rekonstitüe edilmelidir.

Birlikte uygulamanın tercih edildiği durumlarda, EDTA içeren TAZOCİN EF flakon yalnızca aşağıda belirtilen aminoglikozidler ile birlikte ve belirtilen şartlarda, Y setinden veya ortak hattan infüzyon şeklinde uygulamada uyumludur.

Aşağıda belirtilen geçimlilikler sadece EDTA reformulasyonuna uygulanır.

* Aminoglikozid dozu hastanın vücut ağırlığına, enfeksiyon derecesine (ciddi ya da hayati öneme haiz) ve renal fonksiyonuna (kreatinin klirensi) göre belirlenmelidir.

TAZOCİN EF’in diğer aminoglikozidlerle geçimliliği kanıtlanmamıştır. Yalnızca yukarıdaki tabloda belirtilen TAZOCİN EF dozajları ile amikasin ve gentamisinin belirtilen konsantrasyon ve seyrelticilerinin ortak hattan infüzyon ile birlikte uygulandıklarında geçimli oldukları kanıtlanmıştır.

Yukarıda belirtilenden daha farklı biçimde uygulanması, aminoglikozidlerin TAZOCİN EF tarafından inaktivasyonu ile sonuçlanabilir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad. No:55

34347 Ortaköy/İSTAN­BUL

Tel : (0–212) 310 70 00

Faks : (0–212) 310 70 58

8. ruhsat numarasi

104/48

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 05.08.1998

Ruhsat yenileme tarihi: 04.07.2012