UNISEF 1G IM/IV ENJEKTABL TOZ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

UNÎSEF 1 g IM/IV enjektabl toz içeren flakon

2. KALÎTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir flakon toz halde 1 g sefepime eşdeğer miktarda sefepim dihidroklorür monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler için 6. l’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Enjeksiyonluk steril toz

Beyazdan sarımsı beyaza kadar değişebilen renkte toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1. terapötik endikasy onlar

UNÎSEF aşağıdaki belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.

– Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları

– Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları

– Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

– Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar

– Jinekolojik enfeksiyonlar

– Septisemi

– Febril nötropeni ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.

– İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profilakside

– Çocuklarda bakteriyel menenjit

Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. UNÎSEF ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçlan beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçlan belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göre düzenlenmelidir.

UNÎSEF gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/or­ganizmalann belirlenmesinden önce monoterapi

olarak uygulanabilir. Aerobik-anaerobik kanşık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğer sefepime duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenene kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, UNİSEF’in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıp uygulanamayacağına karar verilir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliyetişkinler ve 40 kg "in üzerindeki çocuklar

Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg’m üzerinde olan çocuklarda UNİSEF doz uygulama şeması Tablo T de gösterilmiştir.

TABLO 1

Normal Böbrek Fonksiyonları Olan Yetişkinler ve 40 kg’ın Üzerindeki Çocuklar (12 yaş ve üstü) için Önerilen Doz Şeması*

*Tedavinin normal süresi 7–10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril

nÖtropeninİn ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam eder.

Cerrahi Profilaksi (Yetişkinler)

İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen profilaksi dozu aşağıdaki gibidir:

İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz UNİSEF 30 dakikalık infiizyon şeklinde uygulanır (bkz; bölüm 6.6). UNİSEF infuzyonu biter bitmez 500 mg intravenöz tek doz metronidazol uygulanmalıdır. Metronidazol dozu kullanma talimatına göre hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Geçimsizlikten dolayı, UNİSEF ve metronidazol aynı kapta karıştırılmamalıdır (bkz; bölüm 6.6); metronidazol infüzyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile yıkanması önerilir.

Eğer ameliyat ilk profilaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir UNİSEF dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıdır.

Çocuklar (1 ay veya daha büyük /Normal böbrek fonksiyonu)

1 Önerilen normal dozlar:

j Pnömoni, idrar yollan enfeksiyonlan, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan: 2 aydan daha büyük

'< ve vücut ağırlıklan < 40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50 mg/kg. Daha

ş ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.

] Septisemi, bakteri yel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi: 2 aydan daha büyük ve vücut

ağırlıklan < 40 kg olan hastalar için 7–10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/kg.

2 aydan küçük bebeklerde UNÎSEF kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kgTık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1–2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg’hk bir i doz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1–2 aylık hastalara verilen

■ 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara UNÎSEF uygulanırken

£ dikkatli olunmalıdır. ■

j Vücut ağırlıklan 40 kg’ın üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için önerilen dozlar

j uygulanabilir (bkz; tablo 1). 12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olanlarda ise

; pediyatrik dozlann uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz yetişkinler için önerilen

J maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). Pediyatrik hastalarda intramüsküler

i uygulamaya dair sınırlı deneyim vardır.

■'j

Uygulama şekli:

î UNÎSEF intravenöz ya da intramüsküler olarak uygulanabilir (bkz.; 6.6). Doz ve uygulama yolu,

enfeksiyon etkeni organizmalann duyarlılık dereceleri, enfeksiyon şiddeti, hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonları normal i olan hastalara uygulanan doz ile aynı olmalıdır.

I

Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen idame dozu Tablo

5 2’de sunulmuştur.

j Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft ve Gault denklemi) ile

î| kreatinin klerensi tayin edilebilir.

Ağırlık (kg) x (140-yaş)

J Erkeklerde: Kreatinin klerensi (ml/dak) = -------------------------------

72 x serum kreatinini (mg/dl)

Kadınlarda: 0.85 * yukarıdaki değer

TABLO 2

Böbrek Yetmezliği Olan Yetişkin Hastalarda İdame Doz Şeması*

Diyaliz Hastaları: Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyaliz başlangıcında vücutta bulunan sefepimin yaklaşık %68’i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayakta peritoneal diyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonları normal olan hastalar için önerilen dozlarda uygulanabilir (örn. enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara ile 250 mg, 500 mg, 1 g veya 2 g).

Böbrek yetmezliği olan çocuklar: Pediyatrik hastalarda sefepim başlıca idrarla atıldığı için (bkz; bölüm 5.2), bu popülasyonda UNİSEF dozunun ayarlanması gerekir.

2 ay – 12 yaş arası hastalarda 50 mg/kg’hk ve 1–2 aylık hastalarda 30 mg/kg’hk dozlar yetişkinlerdeki 2 g’lık doza eşdeğerdir. Yukarıdaki tabloda (Tablo 2) gösterildiği gibi, doz aralan aynı şekilde uzatılmalı ya da doz azaltılmalıdır. Sadece serum kreatinin biliniyorsa, aşağıdaki metotlar kullanılarak kreatinin klerensi hesaplanabilir.

Kreatinin klerensi (ml/dak./l,73 m2) = 0,55 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl)

Kreatinin klerensi (ml/dak./l,73 m2) = 0,52 x boy(cm) / serum kreatini (mg/dl) – 3,6

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği durumunda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon: Ayrıntılı bilgi için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümünde çocuklar ile ilgili kısma bakınız.

Geriyatrik popülasyon: Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda UNİSEF’in klinik etkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalardakinden farklı olmadığı kaydedilmiştir (bkz.; bölüm 4.4).

4.3. kontrendikasyonlar

Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi < 50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızım kompanse etmek için, UNİSEF dozu ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalarda normal dozlarla yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinden bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame dozu, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına göre tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). İlaç kullanıma sunulduktan sonraki güvenlilik araştırmasında, geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek fonksiyon bozukluğu kaydedilmiştir (bkz; bölüm 4.8). Bu vakaların pek çoğu böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozda UNİSEF alan hastalarda ortaya çıkmıştır. Genelde, nörotoksisite semptomları sefepimin kesilmesinden ve/veya hemodiyalizden sonra ortadan kalkar ancak bazı vakalar fatal olmuştur.

UNİSEF dahil hemen hemen bütün antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare (CDAD) bildirilmiştir ve şiddetine göre hafif diyareden fatal kolitlere kadar sıralanabilir. Antibiyotik kullanımım takiben diyare görülen hastalarda bu teşhis (CDAD) göz önünde bulundurulmalıdır. Antibakteriyel ajan kullanımından iki ay sonrasına kadar Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare görüldüğü bildirilmiş olduğundan, bu süreç içerisinde bilinçli ilaç kullanımı gerekmektedir. Eğer Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare teşhis edilir veya bu teşhisten şüphelenilirse; devam eden ve doğrudan Clostridium difficile'ye karşı etkili olmayan antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir.

Aminoglikozidler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sahip ilaçlar, UNİSEF ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Özellikle ilaçlara karşı aleıjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer UNİSEF uygulanmasında aleıjik bir reaksiyon görülürse ilaç derhal kesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan görülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir.

Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, UNİSEF duyarlı olmayan organizmalann aşın üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınması gerekir.

Yaşlılarda kullanımı : Klinik çalışmalarda, 6400’den daha fazla sefepim tedavisi gören yetişkin hastaların %16’sı 75 yaş ve daha yaşlı iken %35’i 65 yaş ve üzerindedir. Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda sefepim’in klinik etkinliği ve güveni iliğinin yetişkin hastalannkinden farklı olmadığı kaydedilmiştir. Daha genç hastalara kıyasla eliminasyon yan ömründe biraz uzama ve böbrek klerensi değerlerinde düşme görülür. Böbrek fonksiyonu azalan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz; bölüm 4.2).

Sefepimin esasen böbrekler tarafından atıldığı bilinmektedir ve bu ilacın toksik reaksiyon riski böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda daha yüksek olabilir.

Kreatin kleransmın 60 ml/dakika’nm altına indiği hastalarda sefepim dozu mutlaka azaltılmalıdır.

Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklanndan doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonlun gözlenmelidir {bkz; bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Sefepimin normal dozlan ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda geri-dönüşlü ensefalopati (konfuzyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir {bkz; bölüm 4.4 ve 4.8).

Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epilepticus (bulgulan (mental durum değişikliği, konfuzyon ve reaksiyon – cevap süresinde uzama olması da dahil) veya nöbet görülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

UNÎSEF çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkıleşebileceğin­den kanştınlmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer UNtSEF ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayn uygulanmalıdır.

Aminoglikozid antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüksek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozidlerin UNÎSEF ile birlikte uygulanması halinde böbrek fonksiyonlun dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksisite riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporinler ile furosemid gibi güçlü diüretiklerin birlikte uygulanması ile nefrotoksisite rapor edilmiştir.

UNÎSEF ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glİkozüri reaksiyonlan görülebilir. Glikoz-oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m2 baz alınarak yapılan hesaplamada günlük Önerilen maksimum insan dozunun 1.6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yaklaşık mg/m2 baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar) veya tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/m2 baz alınarak yapılan hesaplamada günlük Önerilen maksimum insan dozunun 0.3 katı) organogenez döneminde verilen sefepim teratojenik veya embriyosidal değildir.

UNİSEF doğum kontrol haplarının etkinliğini azaltabilir ve gebeliğe neden olabilir.

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UNÎSEF’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

UNİSEF genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) UNİSEF’e bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşın duyarlılık reaksiyonlandır.

UNİSEF ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir: Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok yaygın: Kızanklık, döküntü, ürtiker

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik, parestezi

Yaygın: Vazodilatasyon

Yaygın: Dispne

Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit dahil)

Yaygın: Kann ağnsı, konstipasyon

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem

Yaygın: Genital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis

%0.05’den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.

Î.V. infuzyon yerinde flebit (%2,9) ve enflamasyon (%0,l) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların %5,2’sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrı yaşayan hastaların %2,6’sında UNİSEF’in Î.M. uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

İlaç Kullanıma Sunulduktan Sonraki Deneyim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen yan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nedeni ile bu yan etkilerin UNİSEF’e bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.

Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfuzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus, ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda UNİSEF alan hastalarda görülmüştür.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anaflaktik şok dahil anaflaksi, geçici lökopeni, nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.

Sefalosporin grubu antibiyotik kullandığında kaydedilen yan etkiler ve değişen laboratuar bulgulan şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritem a multifonn, toksik epiderm al nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar glukozu için hatalı pozitif test.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen laboratuvar testi anormallikleri geçici olmuştur. %l-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gelişen geçici laboratuvar test anormallikleri şunlardır: alanin aminotransferaz (%3,6), aspartat aminotransferaz (%2,5), alkalin fosfataz, total bilirubin, anemi, eozinofili, protrombin zamanında uzama, parsiyel tromboplastin zamanı (%2,8) ve hemolizsiz pozitif Coombs testi (%18,7). Hastalann %0,5 ila %1’inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici artış, geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<%0.5).

UNİSEF’in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Ciddi aşın doz olgularında, Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Peritoneal diyaliz ise yararlı değildir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla doz aşımı oluşmuştur (bkz; bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Doz aşımı semptomları, ensefalopati, (konfuzyon, halüsinasyonlar, 8

stupor ve koma dahil bilinç kaybı) miyoklonus, nöbet ve nöromüsküler uyarılma şeklindedir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kleri̇

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller

ATCKodu: J01DE01

Etki mekanizması:

Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji:

Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafindan hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afinitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coli ve Enterobacter cloacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3’e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la ve 1b izlemiştir. PBP 2’ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP la ve Ib’ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlannın %80’inden fazlası için < 2 olmuştur. Özellikle Pseudomonas aeruginosa izolatlan ile aminoglikozidlerle in vitro sineıji kanıtlanmıştır.

Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suşlannın bir çoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Staphylococcus epidermidis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) ve ayrıca S. hominis ve S. saprophyticus dahil diğer stafilokoklar, Streptococcus pyogenes (A grubu streptokoklar), Streptococcus agalactiae (B grubu streptokoklar),

Streptococcus pneumoniae (orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1–1 mg/ml arasında),

Diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G gruplan),

S.bovis (D grubu)

Viridans streptococci.

Not: Enterokoklann bir çok suşlan, örneğin Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwojfi alt türleri),

Aeromonas hydrophila,

Capnocytophaga türleri,

C. diversus ve C. freundii dahil Citrobacter türleri, Campylobacter jejuni,

E. cloacae, E. areogenes, E. sakazakii dahil Enterobacter türleri,

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis,

Haemophilus ducreyi,

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae dahil Klebsiella türleri,

Legionella türleri,

Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis,

Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),

P. mirabilis, P. vulgaris dahil Proteus türleri,

P.rettgeri, P. stuartii dahil Providencia türleri,

P, aeruginosa, P. putida, P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri

Salmonella türleri

5. marcescens, S. liquefaciense dahil Serratia türleri,

Shigella türleri,

Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophiliafrun bir çok suşlanna karşı etkisizdir.

î Anaeroblar:

* Bacteroides türleri,

j Clostridium perfringens,

J £ Fusobacterium türleri, Mobiluncus türleri,

1 Peptostrepto­coccus türleri,

1 Veillonella türleri ve

j Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen Prevotella melaninogenica'ya. karşı etkilidir.

Not: Sefepim Bacteroides fragilis ve Clostridium difficile'e karşı etkisizdir. Aminoglikozit 1 antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.

i

5.2. Farmakokinetik özellikler

i

£ Genel özellikler

3 UNİSEF’in etkin maddesi olan sefepim, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

I 'i

Yetişkinler

1 Emilim:

"j 30 dakikalık tek I.V. infuzyonlan ya da 500 mg, 1 g ve 2 g’hk I.M. enjeksiyonları takiben normal

–5

yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3’te özetlenmiştir.

LM. uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

TABLO 3

Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/ml) Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4’te gösterilmiştir.

Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16.4’tür ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.

TABLO 4

Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalardaki Farklı Vücut Sıvı (mcg/ml) ve Dokularındaki (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

Biyotransforma­syon:

Sefepim N-metİlpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %85’i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %Uinden daha azı N-metilpirolidin, %6,8’i N-oksit, %2,5’i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasyon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg-2 g'dır. Sağlıklı bireylerde 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika’dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğru­salolmayan durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında, İ.V. infüzyon veya İ.M.enfeksiyon ile 50 mg/kg’hk dozlar uygulanan hastalarda değerlendiril­miştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

Çocuklarda tek İ.V. dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 1/kg ve ortalama eliminasyon yan ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun %60,4’ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atıhm yoludur.

Çoklu İ.V. dozlan takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlan ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.

înfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Aynca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbir farmakokinetik fark görülmemiştir.

Î.M. enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/ml’lik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlanna ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda Î.M. enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/ml olmuştur. Î.M. enjeksiyondan sonra biyoyararlanım ortalama %82 olmuştur.

Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonlan plazmadaki oranlan ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5’te verilmiştir.

TABLO 5

İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF) Konsantrasyonları ve CSF/PL Oranlan

Geriyatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülere tek doz 1 g İ.V. uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerens değeri daha düşüktür. Eğer böbrek fonksiyonlan baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayan yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği: Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalannda klinik olarak Önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlannda UNİSEF dozajım değiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yanlanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yanlanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer: Kİstik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5–47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar : Sefepim monoterapi sinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma ile değerlendiril­miştir. Bu çalışmalar 317 değerlendi­rilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun Özellikleri Tablo 6’da verilmiştir.

TABLO 6

Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca tik Atak)

MNS= mutlak nötrofil sayısı; SBP= sistolik kan basıncı

Klinik yanıt oranlan Tablo 7’de verilmiştir. Sefepim’in, tüm sonuç Ölçekleri için terapötik olarak seftazidim’e eşdeğer olduğu bulundu.

TABLO 7

Febril NÖtropeni Hastalann Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranlan

% Yanıt

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliği destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g UNİSEF uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g’hk tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranlan, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonlann oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır. İn vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığım göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

L-aıjinin

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

UNİSEF çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğin­den kanştınlmamahdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer UNİSEF ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayn uygulanmalıdır.

UNİSEF’in ve başka ilaçların intravenöz yolla uygulandığı zaman aynı çözeltide kanştınlmamalan önerilir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altında, ışıktan korunarak ve ambalajında saklanmalıdır.

Sulandınldığında oda ısısında 24 saat, buzdolabında 7 gün stabilitesini ko­rur.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

1 Flakon + çözücü ampul (10 mİ enjeksiyonluk su) bulunan kutularda.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemleruni̇sef toz, tablo 8’de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalıdır.

TABLO 8

UNİSEF Çözeltilerin Hazırlanması

İ.V. uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.

UNİSEF direkt İ.V. uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, %5Tik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0.9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3–5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir İ.V. çözelti infüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir.

İ.V. infüzyon için, 500 mg ve 1 g’lık UNİSEF flakon, yukarıda gösterildiği şekilde, direkt İ.V. uygulama için olduğu gibi hazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktarı uygun bir İ.V. sıvının bulunduğu bir İ.V. setine aktarılır. Elde edilen çözelti yaklaşık 30 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.

UNİSEF, Tablo 8’de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, %0.9 sodyum klorür, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin İ.M. enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin ghıteus maximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, 1 g’a kadar dozlar (volümler< 3,1 mİ) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum İ.M. doz (2 g/ 6,2 mİ) iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar UNİSEF %0,5 ya da %l,0 Lidokain hidroklorür ile hazırlanabilirse de, bu genellikle gereksizdir çünkü UNİSEF İ.M. uygulamada çok az ağrı yapar ya da hiç ağrı olmaz.

İntravenöz: UNİSEF 1 ve 40 mg/ml arasındaki konsantrasyonlarda aşağıdaki İ.V. infüzyon sıvılarından biriyle geçimlidir: %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 ve %10 Dekstroz Enjeksiyon, M/6 Sodyum Laktat Enjeksiyon, %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon,

Laktath Ringer ve %5 Dekstroz Enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığında (20–25°C) 24 saate veya buzdolabında (2–8°C) 7 güne kadar stabildir.

İntramüsküler: UNİSEF gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo 8) oda sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılması şartıyla stabildir: Steril Enjeksiyonluk Su, %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 Dekstroz Enjeksiyon, Parabenli veya Benzil Alkollü Bakteriyostatik Enjeksiyonluk Su ya da %0,5 veya %1 Lidokain hidroklorür.

Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan Önce, görsel partikül madde kontrolü yapılmalı ve eğer partikül madde varsa ilaç kullanılmamalıdır.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, UNİSEF toz ve çözeltinin renginde koyulaşma olabilir, ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Adres: Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1

34349 Gayrette­pe/İstanbul

Tel: 0 212 337 38 00

Faks: 0 212 337 38 01

e-mail:

8. ruhsat numarasi

194/30

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 01.02.2000

Ruhsat yenileme tarihi: 01.12.2005