TIMOLOL-POS %0.5 GÖZ DAMLASI - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TİMOLOL-POS %0,5 göz damlası

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

1 ml çözelti içeriği;

1 ml göz damlası 5 mg timolol’a denk 6,84 mg timolol maleat içerir.

Benzalkonium klorür (koruyucu)...­......0,05 mg/ml

Diğer yardımcı maddeler için bakınız bölüm 6.1.

3. farmasöti̇k form

Göz damlası

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Yüksek göz iç basınç (oküler hipertansiyon) Glokom (kronik açık açılı glokomu) Merceğin çıkarılması sonrası glokom (Afaki glokom) Başka tedaviler yeterli olmadığında konjenital glokomda.

4.2. pozoloji ve uygulama şekligünde iki kez 1’er damla uygulanır.

TİMOLOL-POS uzun süreli kullanımlar için uygundur.

Göze uygulanır.

Göz damlaları genel olarak damlalık ucunun göz veya ciltle temas etmeyeceği biçimde kullanılmalıdır.

Göz içi basıncının ayarlanmasında başlangıçtaki basınç azalmasının % 50 seviyelere kadar ulaşabileceğine ve daha sonra etkide kayıp meydana gelebileceğine dikkat edilmelidir (Taşifilaksi). 3–12 ay sonra basınç azalması sabitlenir. Bu sebeple TİMOLOL -POS uygulamasını müteakip ilk günlerde düzenli basınç kontrolü çok önemlidir. Ş-reseptör blokörlerinin oral olarak verilmesi durumunda basınç düşmesinin meydana gelmesi beklenmelidir, bu sebeple TİMOLOL -POS’un lokal olarak uygulanmasının zorunlu olup olmadığı incelenmelidir.

Sistemik olarak Ş- reseptör blokörlerinin verilmesi zaten söz konusuysa, topik olarak verilen ilaçların ilave etkisi genelde daha düşük olmaktadır. Aşırı pigmentli irisleri olan hastalarda basınç düşmesi daha az olabilir veya gecikebilir.

Uygulama sonrası yaklaşık 1 dakika boyunca gözyaşı kanalına basınç uygulanması olası sistemik yan etkileri azaltabilir.

Bazı vakalarda yeni doğanlarda, muhtemelen bu hastalardaki immatürite nedeniyle apne rapor edilmiştir. Merkezi sinir sistemi üzerine olası etkileri nedeniyle, premature ve yeni doğanlarda kullanımı tavsiye edilmemektedir. Bazı vakalarda timolol göz damlası kullanımının, yeni doğanlarda ve bebeklerde yetişkinlere kıyasla daha yüksek timolol-plazma seviyelerine neden olduğu görülmüştür. Bu nedenle bebekler timolol tedavisi için tam olarak seçilmeli ve özellikle tedavi başlangıcı sonrası sistemik beta blokajın semptomlarının izlenmesi için dikkatli bir şekilde kontrol altında tutulmalıdırlar.

4.3. kontrendikasyonlar

– Bronşial hiperreaktivite

– Var olan veya geçmişte var olmuş olan bronşial astım

– Ağır kronik obstrüktif pulmoner hastalığı

– Sinüs bradikardisi

– İkinci ve üçüncü dereceli atrio-ventriküler blok

– Overt kalp yetmezliği

– Kardiyojenik şok

– İlacın etkin maddesi veya diğer herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık

– Ciddi alerjik rinit

– Kornea ile ilgisi olan beslenme hastalıkları

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Benzalkonium klorür gözlerde tahriş meydana getirebilir. Yumuşak lenslerle temastan kaçınılmalıdır. Benzalkonium klorür yumuşak lenslerde renk değişimi meydana getirebilir. Lensler uygulama öncesi çıkartılmalı ve uygulamadan en az 15 dakika sonra takılmalıdır. TİMOLOL-POS doping kontrollerinde pozitif sonuç meydana getirebilir.

Beta-adrenerjik blokörlerin sistemik olarak uygulanmasıyla ortaya çıkan aynı advers reaksiyonlar, topikal uygulamada da görülebilir. Örneğin, timolol maleatın sistemik veya oftalmik uygulamasını takiben, astımlı hastalarda bronkospazmdan dolayı ölüm dahil ciddi solunum reaksiyonları ve kardiyak reaksiyonlar ve seyrek olarak kardiyak yetmezlikle alakalı ölüm rapor edilmiştir.

Kalp atımının korunması ve yeniden düzenlenmesinde zorluk rapor edilmiştir.

Beta-adrenerjik blokör ajanlar hipertiroidizmin birkaç klinik bulgusunu (örn; taşikardi) maskeleyebilirler. Tirotoksikozisten şüphenilen hastalar, tiroid akınını hızlandırabilecek beta-adrenerjik blokör ajanlarının beklenmeyen yoksunluğundan kaçınmak için dikkatlice değerlendiril­melidirler.

Topikal oftalmik ürünlerin çoklu doz kaplarının kullanımına bağlı bakteriyel keratit raporları mevcuttur. Bu kaplar kullanan hastalarca istemeden kontamine edilir, çoğu durumda, eş zamanlı bir kornea hastalığına veya oküler epitelyum yüzeyde bir bozulma görülmüştür.

Kas zayıflığı: Beta-adrenerjik blokajda birkaç miyastenik semptomla (diplopi, ptoz ve jeneralize olmuş zayıflık) uyumlu kas zayıflığı rapor edilmiştir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı olarak kullanılan adrenalin içerikli göz damlaları midriazise neden olabilir.

Timolol’ün farmakolojik etkisi olan intraoküler basıncın azaltılması, adrenalin ve pilokarpin içeren göz damlalarıyla birlikte daha da artar.

Beta blokörlerin aynı anda sistemik kullanımı, karşılıklı olarak her bir ilacın farmakolojik aktivitesinde bir artışa neden olacaktır. Timolol’ün intraoküler basıncı azaltması ile birlikte kardiyovasküler sistem üzerine beta-blokör aktivitesi de artmış olacaktır.

Timolol’ün oral kalsiyum antagonistleri, katekolamin salınımını sağlayan ilaçlar ya da beta blokörlerle aynı anda kullanımı, hipotansiyon ve bradikardi riskini potansiyelize edebilir. Kardiyak fonksiyon yetmezliği olan hastalarda kalsiyum antagonistleri ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Katekolamin salınımını sağlayan ilaçlarla birlikte kullanımı vertigo, senkop ve postural hipotansiyona neden olabilir.

Dijitaller ve kalsiyum antagonistleri ile beta adrenerjik blokör ajanların birlikte kullanımıyla atriventriküler ileti zamanını uzatıcı aditif etkiler olabilir.

Oral beta adrenerjik blokör ajanlar, klonidin yoksunluğunun eşlik edebildiği rebound hipertansiyonu şiddetlendirebilir. Oftalmik timolol maleat ile rebound hipertansiyonun şiddetlenmesinin raporları bulunmamaktadır.

Beraberinde kalp yetmezliği bulunan hastalarda oral veya intravenöz kalsiyum antagonistleri ve lokal beta-reseptör bloke edici ajanların birlikte kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü A-V ileti defektleri, sol taraf kalp yetmezliği ve hipotansiyon görülebilir.

İki topikal beta adrenerjik blokör ajanın birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Benzalkonyum klorit gözde iritasyonlara neden olabilir. Yumuşak kontakt lenslerle temastan kaçınılmalıdır. Benzalkonyum klorit yumuşak kontakt lenslerde renk değişimine neden olabilir. Kontakt lensler uygulama öncesi çıkartılmalı ve uygulama sonrası en az 15 dakika takılmamalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c; d(ikinci ve üçüncü trimesterler için)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TİMOLOL-POS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hamilelerde TİMOLOL-POS ile yapılmış iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bununla birlikte beklenen yarar olası risklere karşı kesin olarak dengelenmelidir.

Annelere doğumdan kısa bir süre önce TİMOLOL-POS uygulandığında, yeni doğanda bradikardi, hipoglisemi ve solunum depresyonu görülebilir. Yeni doğanlarda diğer beta-blokörlerle, beta blokajı raporları mevcuttur. Bu nedenle, yeni doğanlar doğum sonrası birkaç gün için dikkatli bir şekilde gözlemlenmelidir.

Oküler uygulama sonrası timolol anne sütüne geçer ve anne plazmasından daha yüksek konsantrasyonlarda birikebilir. Her ne kadar, anne sütüne geçen etkin madde miktarı, yeni doğan için bir risk oluşturmasa da, çocuk beta blokajın semptomları için, dikkatlice gözlenmiş olmalıdır.

TİMOLOL-POS’un üreme yeteneği ve fertilite üzerine bir etkisi tespit edilmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİMOLOL-POS uygun şekilde uygulandıktan sonra bile, bulanık görmeye ve reaksiyon yeteneğinde azalmaya neden olabilir. Bu nedenle güvenlik tedbirleri alınmadan çalışma veya araç-makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu durum özellikle alkol ile birlikte alındığında geçerlidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin sıklık gruplandırması şu şekildedir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 – < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 – <1/100); seyrek (> 1/10.000 – < 1/1.000); seyrek (> 1/10.000 – < 1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000); Bilinmiyor. (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)

Konjuktivit, blefarit, keratit, görme bozukluğu, diplopi, pitoz, gözde kuruluk hissi gibi göz irritasyonları.

Kornea hassasiyetinin kısa süreli atenüasyonu gibi fistülasyon ameliyatları sonrası koroid ayrılması da olasıdır.

Tedavi başlangıcında birkaç gün sonra kaybolan baş ağrısı olasıdır. TİMOLOL-POS göz damlasında bulunan bileşenlere karşı alerjik reaksiyon gelişebilir.

Aynı etkin maddeli fakat farklı bir komposizyon ve üretim prosesine sahip ürünler ok seyrek reversible uveit (uveitis anterior) vakaları rapor edilmiştir.

Sistemik yan etkiler

Göz damlaları ile tedavide, timololün vücut tarafından rezorbe edilmesi ve kan akışına ulaşması nedeniyle sistemik yan etkiler olasıdır. Bu yan etkiler seyrek ve çok seyrek görülür.

Bradikardi, aritmi, hipotansiyon, senkop, atrioventriküler blok, serebrovasküler yara, serebral iskemi, kalp yetmezliği, kardiyak arrest, palpitasyonlar, hipertansiyon, pulmoner ödem, ödem, klodikasyon, Raynoud fenomeni ve soğuk el ve ayak.

Bronkospazmalar (özellikle bronko-spastik hastalığı olan hastalarda), solunum yetmezliği, dispne, nazal konjesyon, öksürük

Lokal ya da genel ekzantemler, ürtiker ve alopesi gibi aşırı duyarlılıklar.

Endokrin hastalıkları

İnsüline bağımlı hastalarda hipoglikemi belirtilerinin maskelenmesi

Anoreksi

Diyare

Davranış değişiklikleri, konfüzyon, halusinasyonlar, anksiyete, sinirlilik, desoriyantasyon

Sistoid maküler ödem, diplopi, psödopelvofemoral

Kulak çınlaması (tinnitus), Myasthenia gravis semptomlarında şiddetlenme, parestezi, impotans, kan değerlerinde değişme, baş ağrısı, halsizlik, bulantı, baş dönmesi, depresyon.

TİMOLOL-POS ile tedavi hipoglikemi belirtileri maskelenebilir.

İlacın bırakılması sonrası etki birkaç gün devam edebilir. Eğer TİMOLO-POS uzun süre kullanıldıktan sonra bırakılırsa, basınç düşürücü etkisi en fazla 2–4 hafta daha devam edebilir. Beta reseptör blokör ajanlar her iki göz veya sadece bir göz tedavi edilse bile intraoküler basıncı düşürür. Gece basınç artışı meydana gelen hastalarda TİMOLO-POS kullanımı uygun değildir.

Her glokom tedavisinde olduğu gibi göz iç basıncı ve kornea kontrol edilmelidir

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İntoksikasyon semptomları

Yüksek doz, ciddi hipotansiyon, kardiyak yetmezlik, kardiyogenik şok, kardiyak arreste kadar varabilen bradikardiye neden olabilir. İlaveten, solunum zorluğu, bronşiyal spazmlar, kusma, konfüzyon ve genel kranplar da görülebilir.

İntoksikasyon tedavisi

Genel önlemlere ek olarak, yaşamsal fonksiyonlar kontrol edilmeli ve eğer gerekli ise yoğun bakım koşulları altında düzeltilmelidir. Antidot olarak uygun olan ilaçlar:

Tedaviye dirençli bradikardide, kalp pili tedavisi endike olabilir.

Bronkospazm durumunda beta-2-sempatomimetik ilaçlar (aerosol olarak ya da aktivite yetersizliği durumlarında enjeksiyon olarak) veya aminofilin intravenöz olarak verilebilir.

Konvülziyon durumunda, diazepam’ın yavaş intravenöz uygulanması önerilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal oftalmik/Antiglokom ilaçları/Beta blokör ajanlar

ATC-kodu: S01ED01

Timolol semptomimetiklere özgü etkileri veya lokal anestezik özellikleri olmayan (membran-stabilize edici) non-selektif bir beta-reseptör blokörüdür. Timolol p—2 reseptörleri gibi, çoğunlukla kalp kasında lokalize edilmiş P-1reseptörlerini de bloke eder.

Katekolaminlerin kalp üzerine stimüle edici etkisi, timolol ile azalmaktadır. Bunun sonucunda, A-V kavşağında nöral iletim yavaşlamakta ve sistolik atım hacmi düşürülmektedir. Beta reseptörlerin bronşlarda ve bronşiyollerde blokajı, parasempatik üstünlük nedeniyle solunum direncinde bir artışa neden olabilir.

Göz üzerine etki

Timolol hem artmış hem de normal göz içi basıncını düşürür.

Timololün göz içi basıncını düşürmeye yönelik etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Florometrik bir çalışma ve tonografik araştırmalar, etkisinin aköz hümor üretiminde bir azalmaya dayandığını ileri sürer. Bazı çalışmalar aköz hümorun daha iyi bir akışının olabileceğinin göstermiştir.

Farmakojojik etki genel olarak hızlıdır, göze lokal uygulamadan 20 dakika sonra başlar. İntraoküler basıncın maksimal düşüşüne 1 ila 2 saat sonra ulaşılır ve intraoküler basınçta anlamlı bir düşüş, timolol göz damlasının etkisi altında 24 saate kadar devam eder.

Göz içi basıncını düşüren diğer ajanlarda olduğu gibi, timololün uzun süre kullanımı bazı hastalarda taşiflaksiye yol açar. Bununla birlikte uzun süreli bir klinik çalışmada, 164 hasta Timolol ile, 3 yılın üzerinde tedavi görmüş ve tedavi sonrası, intraoküler basınçları, en düşük düzeylerinde stabil kalmıştır.

Miyotiklere zıt olarak, timolol intraoküler basıncı, akomodasyona veya pupil büyüklüğüne etki etmeksizin azaltır. Bu özellikle, kataraktlı hastalar için bir avantajdır. Eğer, hastanın terapötik rejimi miyotiklerden timolole değiştirilirse, refraksiyonun düzeltilmesi, miyotik aktivitenin hafiflemesinden sonra gerekli olabilir.

5.2. farmakokinetik özellikleraköz hümor seviyeleri

Tavşanlarda, bir damla 0.1 timolol verildikten 60 dakika sonra maksimum 461ng/100 mg aköz hümor seviyeleri tespit edilmiştir. Erkeklerde aköz hümor seviyeleri 2 damla %0.5 timolol verilmesi sonrasındaki 1. ve 2. saatlerde 150 ng/100 mg olmuştur. 7 saat sonra seviye 10 ng/100 mg’a düşmüştür.

Oküler doku seviyeleri

14C işaretli Timololün % 0.25’lik solüsyonundan 1 damla, tavşan gözüne uygulandı. Maksimum radyoaktivite, çeşitli oküler dokularda, 15–60 dakika sonra tayin edildi. Kornea, niktidan membran, iris ve silier body’de radyoaktivite, dokunun her 100 mg’ında, 1 ile 10 mg timolol arasında ölçüldü.

Sistemik resorpsiyon

Araştırmalar timololün göze lokal olarak uygulanması sonrasında sistemik olarak absorbe olduğunu göstermiştir. Klinik bir çalışmada, esas olarak metabolitleri ile birlikte böbreklerden atılan timolole, sağlıklı denekler ve bütün hastalarda idrarda rastlanmıştır.

Plazma konsantrasyonları

İki hafta boyunca sürekli olarak veya bir sefer tavsiye edilen klinik dozlarda lokal uygulanan timololün plazma konsantrasyonları çoğunlukla saptanmamıştır (< 2 ng/ml). Günde 2 kez 2 damla verilen dozdan sonra ölçülen maksimal plazma konsantrasyonları 9.6 ng/mg’dır. Maksimum plazma konsantrasyonuna uygulamadan 30–90 saat sonra ulaşılmıştır.

Bazı vakalarda, yeni doğan ve küçük çocuklarda timolol içeren göz damlalarının kullanımı, yetişkinlerden daha yüksek bir plazma konsantrasyonuna neden olabilir. Günde iki kez bir damlalık bir dozajda, % 0.25 Timolol içeren göz damlasıyla tedavi görmüş, üç haftalık bir bebekte, Timolol-plazma konsantrasyonu 34 ng/ml bulundu.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Bakınız 4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kronik toksisite

Tavşanlarda 1 yıl, köpeklerde 1 ila 2 yıl boyunca yapılan çalışmalarda, topikal kullanılan timolol maleatın yan etkilere neden olmadığı bildirilmiştir. Köpeklerde ve sıçanlarda, timolol maleatın yüksek dozlarda uzun dönem oral kullanımı bile, brakardi ve özellikle kalp, böbrek ve karaciğer olmak üzere çeşitli organların ağırlığındaki artış hariç yan etkilerle sonuçlanmamıştır.

Mutajenik ve kanserojenik özellikler

Mutajenite üzerine detaylı veriler bulunmamaktadır; şu ana kadar olan tüm çalışmalar negatiftir.

Tümör meydana getirme potansiyeli

Timolol maleatın çok yüksek dozlarda (insanlar için önerilen 1 mg/kg/gün’lük maksimal tavsiye edilen dozun 300 kat yükseği), 2 yıl boyunca oral olarak verildiği sıçanlarda adrenal bezlerin feokromasitomasının oranında, istatistiksel olarak anlamlı bir (p<0.05) artış görüldü. Sıçanlarda insanlar için önerilen maksimal dozun 25 ila 100 kez fazlasının kullanımıyla da, bu tip değişiklikler oluşmadı.

Farelerdeki bir çalışmada, timolol, yaşam süreleri boyunca oral olarak 500 mg/kg/gün dozunda verildiğinde, bening uterus polipler (dişi farelerde), malignant ve bening karaciğer tümör oranlarında, istatistiksel olarak anlamlı bir (p<0.05) artış görüldü. Buna karşılık 5 ya da 50 mg/kg/gün dozlarında, artışlar ortaya çıkmadı.

Çok yüksek dozlarda timolol maleat (500 mg/kg/gün) alan farelerde de, meme adenokarsinom oranları arttı. 5 ya da 50 mg/kg/gün dozlarında değilde,500 mg/kg­/gün dozlarında alanlarda bu, bir artışın gözlendiği serum-prolaktin konsantrasyonuyla ilişkili olabilir. Rodentlerde, meme adenokarsinom oranlarındaki bu artış, serum prolaktin konsantrasyon­larının artıracağı bilinen diğer bazı maddelerin kullanımı sonrasında da görülür. Yetişkin kadınlarda, insanlar için önerilen maksimum oral doz olan 60 mg timolol maleatın oral sindirimi, serum-prolaktin düzeyini klinik ve anlamlı olarak artırmadı.

500 mg/kg/gün dozunu alan dişi fareler, neoplazmalarda, istatistiksel olarak anlamlı bir artış gösterdiler.

Reprodüksiyon toksitite

Sıçanlar üzerindeki çalışmalar göstermiştir ki, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi, insanlar için önerilen maksimum dozun, 150 kez daha fazlası olan timolol dozlarına kadar advers olarak etkilenmemektedir. Fare ve tavşanlardaki, timolol maleatın oral olarak sindirilmesiyle, teratojeniteyi değerlendiren deneyler, 50 mg/kg/gün dozlarına kadar, fetal malformasyon kanıtı göstermemişlerdir. Ossifikasyon bazen gecikmiş ama, bu postnatal gelişim üzerine görülebilir bir etki göstermemiştir. Farelerde 1000 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun 1000 kat fazlası) dozajları, maternal toksisite ve fetal rezorbsiyon oranlarındaki artışla sonuçlanmıştır. 100 mg/kg/gün dozunu alan tavşanlarda, benzer bir artmış rezorbsiyon oranı göstermişler ama, maternal toksisite işareti gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Benzalkonium klorit (koruyucu)

Monobazik sodyum fosfat.2H2O

Dibazik sodyum fosfat.12 H2O

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Benzalkonium klorür yumuşak lenslere etki etmektedir. Madde yumuşak lenslerde salınmakta ve korneaya hasar verebilmektedir.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

TİMOLOL-POS açıldıktan sonra 4 hafta kullanılabilir.

İlaç son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır (ambalaj veya etiket / tüp üzerinde yer almaktadır).

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Polietilen damlalık ve 5 ml çözelti içeren kap

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Genel kural olarak, göz damlaları kullanırken damlalık ucunun göz veya ciltle temas etmesinden kaçınılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Biem Tıbbi Cihaz ve İlaç San. Tic. Ltd. Şti.

Denizciler Caddesi No:7 06240 Ulus -ANKARA

Tel:0 312 311 99 44

Fax:0 312 310 52 86

8. ruhsat numarasi

104/52