GYREX 400 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BE

GYREX 400 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir tablet 400 mg Ketiapin baz içerir (460.52 mg Ketiapin fumarat olarak).

Bir tablette; 82.80 mg Laktoz monohidrat, 72 mg Sodyum nişasta glikolat bulunur.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖT

Film Kaplı Tablet.

Sarı renkli, oval, bombeli, bir yüzünde ‘’Q400’’ logosu bulunan, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama

GYREX, yemek sırasında ya da yemeklerden ayrı olarak, günde iki kez alınmalıdır.

Yetişkinlerde kullanımı:

Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün) ve 300 mg’dır (4. gün).

Dördüncü günden itibaren, GYREX’in olağan etkin dozu günde 300 mg’dır.

Her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, doz günde 150–750 mg aralığında ayarlanabilir.

Günlük 800 mg’dan daha yüksek dozların güvenilirliği klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Adolesanlarda (13–17 yaş) kullanımı:

GYREX günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg’dır.

5. günden sonra, klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400–800 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg’ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 800 mg’da gösterilmiş olmakla birlikte, 800 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir.

Yetişkinlerde kullanımı:

GYREX, günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 günündeki toplam günlük doz 100 mg (1. gün), 200 mg (2. gün), 300 mg (3. gün) ve 400 mg’dır (4. gün). Daha sonra dozun 800 mg’a çıkartılması sırasında 6. güne kadar günlük doz artırımı 200 mg’ı geçmemelidir. Doz her hastadaki klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa göre günlük 200–800 mg’lık bir sınır içinde ayarlanabilir. Etkin doz genellikle günde 400–800 mg arasındadır.

Çocuklarda ve adolesanlarda (10–17 yaş) kullanımı (monoterapi):

GYREX, günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg ve 5. gün 400 mg’dır.

5. günden sonra, klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde 400–600 mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde 100 mg’ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem 400 mg ve hem de 600 mg’da gösterilmiş olmakla birlikte, 600 mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir.

GYREX, günde bir kez yatmadan önce alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Doz ayarlama planı 1–4. günlerde sırasıyla 50, 100, 200 ve 300 mg/gün şeklindedir. Daha yüksek dozlarla (600 mg) herhangi ilave bir yarar görülmemiştir.

Bipolar bozukluğun idame tedavisinde duygudurum dengeleyicilerle birlikte kullanım GYREX, toplam günlük doz 400–800 mg’a ulaşılacak şekilde günde 2 defa alınmalıdır. İdame fazında hastalar genellikle stabilizasyon fazı esnasında stabilize oldukları dozun aynısını almaya devam etmişlerdir.

GYREX günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg’lık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

Uygulama şekli: GYREX, oral yolla kullanılır.

İdame tedavisi:

Şizofrenik hastalarda ketiapinin ne kadar süre verileceği sorusunun yanıtına ilişkin kanıt bulunmamasına rağmen, idame tedavisinin etkinliği diğer birçok antipsikotik ilaç için iyice belirlenmiştir.

Bu sebeple, hastaların GYREX’i almayı sürdürmeleri önerilmektedir; düzelmenin sürdürülmesi için gerekli en düşük dozun kullanılması önerilmektedir.

Hastalar, idame tedavisine ihtiyaç duyup duymadıklarının belirlenmesi için düzenli aralıklarla incelenmelidir.

Eskiden ketiapin kullanmış olan hastalarda kesilen tedavinin yeniden başlatılması:

Bu tür hastalara ilişkin de herhangi bir veri bulunmamaktadır. Eğer eskiden görmekte olduğu ketiapin tedavisini kesmiş olan hastalarda GYREX’in yeniden kullanılması gerekirse; GYREX’i kesme­lerinin üzerinden henüz bir hafta geçmemiş olan hastalarda tedaviye yeniden başlanıldığında, idame tedavisinde kullanılan dozla tedavi sürdürülebilir. GYREX tedavisini kesmelerinin üzerinden bir haftadan fazla bir zaman geçen hastalarda hastanın klinik yanıtına göre etkili dozun belirlenmesi için başlangıç titrasyon programı uygulanmalıdır.

Diğer antipsikotiklerden geçiş:

Diğer antipsikotiklerden ketiapine geçiş ya da ketiapin ile diğer antipsikotiklerin birlikte kullanılmalarına ilişkin sistemli bir şekilde derlenmiş herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Bazı şizofrenik hastalarda almakta oldukları antipsikotik tedavinin hemen kesilmesi mümkün olsa da, hastaların çoğunda ilacın yavaş yavaş kesilmesi çok daha uygun olacaktır. Bütün hastalarda, geçiş sırasında iki antipsikotik ilacın birlikte kullanılması gerektiğinde, birlikte uygulama süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

Şizofrenik hastaların depo antipsikotiklerden GYREX’e geçişlerinde, eğer tıbben uygunsa, GYREX tedavisine bir sonraki enjeksiyon döneminde başlanılmalıdır. Önceki depo antipsikotik tedavisinin ekstrapiramidal yan etkilerinden dolayı mevcut tedavinin sürdürülmesinin gerekli olup olmadığı düzenli aralıklarla değerlendiril­melidir.

Karaci ğer yetmezli ği:

Önerilen başlangıç dozu günde 25 mg’dır. Bu doz, klinik yanıta ve hastanın gösterdiği toleransa bağlı olarak, etkili doza erişinceye kadar günde 25–50 mg’lık artışlar şeklinde artırılmalıdır.

Ketiapinin güvenilirlik ve etkinliği çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. GYREX’in 10 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmez.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi GYREX, özellikle başlangıçtaki doz ayarlama dönemi sırasında yaşlılarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Yaşlı hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 25 mg’dır. Bu doz, genellikle genç hastalarınkinden daha düşük olan etkili doza erişinceye kadar günde 25–50 mg artırılmalıdır.

Klinik çalışmada gösterildiği gibi ketiapinin oral plazma klerensi, 65 yaş ve üstü hastalarda %30–50 oranında azalabilmektedir ve bu hastalarda dozun ayarlanması gerekebilir.

Yaşlı hastalardakine benzer şekilde, güçten düşmüş ya da hipotansif reaksiyonlara eğilimi olan hastalarda daha yavaş doz titrasyonu ve daha düşük düzeyde terapötik doz uygulanması önerilmektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

GYREX, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GYREX demansa ba ğlı psikoz tedavisinde onaylı de ğildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa ba ğlı psikozu olan ya şlı hastaların tedavisinde kullanıldı ğında ölüm riskinde artı şa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56–99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı %5,5 iken plasebo grubunda %3,2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiril­mektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastaları tedavi ederken alınan önlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaları tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastaların veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastaların, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında oldukları bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanların intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.

Kardiyovasküler hastalıklar:

GYREX bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

GYREX, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvülsiyonlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, anamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastaların tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal Semptomlar:

Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomların insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırları içerisinde kullanılan ketiapin arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalarında yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi GYREX’de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomları oluşursa doz azaltılması veya GYREX kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi Nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 × 109/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 × 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir ( 1,5 × 109/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Laktoz:

GYREX laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Lipidler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bakınız bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:

GYREX ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında GYREX verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT Uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Akut Geri Çekilme Reaksiyonları:

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir. Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Ketiapin ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgunlaşma ve davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. Di

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir Sistemi’nde etkili bir ilaç olduğundan GYREX, yine Merkezi Sinir Sistemi’ni etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

GYREX ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz.

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ketiapinin birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokineti­klerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ketiapinin tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapinin farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klerensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapinin tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden GYREX dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum GYREX dozunun 600–800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). Ketiapinin başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klerensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). GYREX ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda GYREX tedavisine başlanması sadece hekimin GYREX tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5–8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

GYREX’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle GYREX’in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek GYREX dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özel.). Böyle bir durumda daha düşük GYREX dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayrı ayrı değerlendiril­melidir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Do ğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

GYREX gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstra­piramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, GYREX kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8.

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ketiapine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı > 1,5 × 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 1,5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofil sayısında azalma (< 1,0 × 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofil sayısı > 1,5 × 109/L olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 0,5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez >0,5 – <1,0 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin >D126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >'200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12,1 ve plasebo için %6,7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, baş dönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5,3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

l Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir.

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 × 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 ug/L erkeklerde; > 30 ug/L kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız.

q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (% 6,2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların % 8,3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır.

t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 ve plasebo için %11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıl­dığında ketiapin için % 8,9 plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4, plasebo için% 0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için % 0,1; total T3: ketiapin için % 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2,7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 _____ Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 ug/l _ erkekler;

> 26 ug/L kadınlar.

Hastaların %1’den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/l’ye yükselir.

2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3–6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

3 Yukarıdaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13–17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18,3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4,1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12,9 iken plasebo için %5,3’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % 3,6 iken, plasebo için %1,1’dir.

4.9. Doz a

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13,6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin doz aşımı çok ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu: NO5A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D1 ve D2 reseptörlerin­dekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT1A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yarı ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendiril­memiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSMIV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSMIV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0,8 ve plasebo için (37/4745) %0,8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75)’tür. Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18– 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1,2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) %1,8, plasebo için (11/622) %1,8’dir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bölüm 4.4 Kullanım için özel uyarılar ve önlemler kısmına bakınız).

Katarakt/lens bulanıklıkları

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)4.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapinin 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki on ikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

Biyotransforma­syon:

Ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 7 saattir.

Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5’inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klerensi 18–65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %30–50 daha düşüktür.

Yaş:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk /1,73 m2) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klerensi %25 azalmıştır ama bireysel klerens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral klerensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yarı-ömrü 2,6 saatten 6,8 saate uzamış, ortalama tmax değerinde ise değişiklik görülmemiştir.

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırları olan 300–450 mg’ın 10–50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolakti­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eslik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklere bakınız)4.

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klerensi artısıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Povidon K30

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat

HPMC 15 cP

Titanyum dioksit

Talk

Polietilenglikol 6000

Sarı demir oksit

6.2. geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6.3. raf ömrü

24 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteli

30 ve 60 tabletlik PVC/Aluminyum folyo blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Be

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ’Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAH

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

9.

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2010

Ruhsat yenileme tarihi: --