GARDASIL IM ENJEKSİYON İÇİN SÜSPANSİYON İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

GARDASIL 0.5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren flakon

Human Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe)

2. KALIT ATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 doz (0.5 mL)'sinde yaklaşık olarak;

HPV1 Tip 6 L1 Proteini 2,3 20 mikrogram

HPV1 Tip 11 L1 Proteini 2,3 40 mikrogram

HPV1 Tip 16 L1 Proteini 2,3 40 mikrogram

HPV1 Tip 18 L1 Proteini2,3 20 mikrogram

1 Human Papillomavirüs = HPV

t 2 Virüs benzeri partikül formundaki L1 proteini rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilmiştir.

3 Amorf alüminyum hidroksi fosfat sülfat adjuvanma adsorbedir (0.225 miligram Al+3)

Sodyum klorür: 9.56 miligram

Sodyum borat: 35 mikrogram

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon için süspansiyon içeren flakon

GARDASIL çalkalanmadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvıdır. Sert bir çalkalamadan sonra beyaz, bulanık bir sıvı halini alır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

( GARDASIL 9 yaşından itibaren

Bu endikasyonu destekleyen veri için bölüm 4.4. ve 5.1’e bakınız.

GARDASIL resmi kılavuzlara uygun olarak kullanılmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli9-13 yaş arası bireyler

GARDASIL 2 doz aşılama şeması şeklinde uygulanabilir (0. ve 6. ayda 0.5 mİ) (bkz. bölüm 5.1).

Eğer ikinci doz ilk dozdan sonra, 6. aydan daha erken uygulanırsa, 3. doz her zaman uygulanmalıdır.

Alternatif olarak, GARDASIL üç doz olarak uygulanabilir (0., 2., 6. ayda 0.5 mİ). İkinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra, üçüncü doz ise ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Tüm dozlar 1 yıl içinde uygulanmalıdır.

14 yaş ve üzeri bireyler

GARDASIL üç doz aşılama şeması şeklinde uygulanmalıdır (0., 2., 6. ayda 0.5 mİ). İkinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra, üçüncü doz ise ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Tüm dozlar 1 yıl içinde uygulanmalıdır.

GARDASIL resmi kılavuzlara uygun olacak şekilde kullanılmalıdır.

Pediyalrik popülasyon

GARDASIL’in ilk dozunu alan bireylerin, aşılama takvimini GARDASIL ile tamamlamaları önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Rapel doza gerek olup olmadığı kanıtlanmamıştır.

(

Uygulama şekli:

GARDASIL üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst yan tarafına İntramüsküler olarak uygulanmalıdır.

GARDASIL intravasküler yolla enjekte edilmemelidir. Subkutan ve intradermal uygulama yollan ile çalışma yapılmadığından önerilmemektedir (bkz. bölüm 6.6).

Kullanımdan önce iyice çalkalayınız. Uygulamadan hemen önce sertçe çalkalama aşı süspansiyonunu korumak için gereklidir. İğneyi enjektörün üzerine tam yerleşinceye kadar saat yönünde çevirerek takınız. Dozun tamamı standart protokole göre uygulayınız.

GARDASIL’in böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

GARDASIL’in 9 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Mevcut bir veri bulunmamaktadır, (bölüm 5.1'e bakınız).

GARDASIL’in 45 yaş ve üzeri erişkinlerdeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

4.3. Kon trend ikasy onlar

Aşının etkin maddelerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

GARDASIL’in bir dozunu aldıktan sonra aşırı duyarlılık semptomları gösteren bireylere diğer GARDASIL dozları verilmemelidir.

Şiddetli bir akut yüksek ateşli hastalık geçiren kişilerde GARDASIL uygulaması ertelenmelidir. Ancak hafif bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya düşük dereceli ateş gibi hafif bir enfeksiyon varlığı bağışıklama için kontrendikasyon oluşturmaz.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireyin aşılanmasına yönelik kararda bireyin daha önce HPV'ye maruz kalmış olma riski ve aşılamadan elde edeceği potansiyel yarar dikkate alınmalıdır.

Tüm enjektabl aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasından soma ortaya çıkabilen nadir anaflaksi reaksiyonları için uygun tıbbi tedavi her zaman hazır bulundurulmalıdır.

Özellikle adelosanlar ve genç erişkinlerde herhangi bir aşılamada veya aşılama öncesinde iğne ile enjeksiyona psikolojik yanıt olarak senkop (bayılma) görülebilir. Buna geçici görme bozukluğu, parestezi ve tonik-klonik uzuv hareketleri gibi çeşitli nörolojik bulgular eşlik edebilir. Bu nedenle GARDASIL aşılamasından soma yaklaşık 15 dk dikkatli bir gözlem yapılmalıdır. Aşılamaya bağlı bayılmadan korunmak için tüm prosedürlerin uygulanması önemlidir.

Tüm aşılarda olduğu gibi, GARDASIL ile aşılama; aşılanan kişilerin tümünde koruma sağlamayabilir.

( Ayrıca, GARDASIL sadece HPV tip 6, 11, 16 ve 18’den kaynaklanan hastalıklara karşı ve

sınırlı miktarda diğer HPV türleri ile ilişkili hastalıklara karşı (bkz. bölüm 5.1) koruma sağlar. Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

GARDASIL sadece profılaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya kanıtlanmış klinik hastalığa karşı bir etkisi yoktur. GARDASIL’in terapötik etkisi gösterilmemiştir. Bu nedenle aşı servikal kanser, anal, serviks, vulvar ve vajinadaki yüksek evreli displastik lezyonlar veya genital siğillerin tedavisi için endike değildir. Ayrıca HPV’ye bağlı diğer bilinen lezyonlarm ilerlemesini önleme etkisi yoktur.

Aşılanma esnasında HPV ile enfekte olan bireylerde, GARDASIL HPV aşısı yoluyla lezyonlardan koruma sağlamaz (bkz. bölüm 5.1).

Erişkin kadınlarda GARDASIL kullanılırken, farklı coğrafi bölgelerde HPV tipi prevalansmdaki değişkenlik dikkate alınmalıdır.

Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı %100 etkin olmadığından ve GARDASIL aşıda bulunmayan HPV tiplerine veya mevcut HPV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamayacağından, rutin servikal tarama kritik önem taşır ve yerel önerilere uyulmalıdır.

Aşının güvenlilik ve immünojenisitesi 7–12 yaş arası, İnsan îmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte bireylerde değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Güçlü bir immün supresif tedavi kullanımı, genetik bir defekt, HIV) enfeksiyonu veya diğer nedenlerle immün yanıtı bozulmuş kişiler aşıya yanıt vermeyebilir.

Trombositopeni veya pıhtılaşma bozukluğu olan kişilerde intramüsküler uygulamadan sonra kanama olabileceğinden bu kişilere aşı dikkatle uygulanmalıdır.

Bu aşının koruma süresini belirlemek amacıyla takip çalışmaları devam etmektedir (bkz. bölüm 5.1).

9–13 yaş arası bireylerde 2 dozluk GARDASIL takvimine immün yanıtlar için bkz. bölüm 5.1.

GARDASIL’in diğer HPV aşılarıyla karşılıklı olarak değiştirilebi­leceğini destekleyen güvenlilik, etkililik ve immünojenite verisi bulunmamaktadır.

Yardımcı madde

GARDASIL 0.5 mL’lik dozu 23 mg'dan daha az sodyum (sodyum klorür, sodyum borat) içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tüm klinik çalışmalarda, ilk aşılamadan 6 ay öncesine kadar immünoglobülin veya kan türevi ürünler kullanmış olan kişiler hariç tutulmuştur.

Diğer aşılar ile birlikte kullanım

GARDASIL’in hepatit B (rekombinant) aşısı ile eş zamanlı olarak (ayrı enjeksiyon bölgesinde) uygulanmasının HPV tiplerine karşı immün cevabı değiştirmediğini göstermiştir. Serolojik koruma oranı (anti-HB>10mlIU/ml serolojik koruma seviyesine erişenlerin oram) etkilenmemiştir (birlikte aşılamada %96.5, sadece Hepatit-B'de %97.5) Anti HB geometrik ortalama antijen titresi birlikte uygulamada daha düşüktür. Fakat bu gözlemin klinik olarak ( anlamlılığı bilinmemektedir.

GARDASIL difteri(d) ve tetanoz (T) ile birlikte boğmaca [aselüler bileşen] (ap) ve/veya polyomiyelit [inaktif] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV aşıları) içeren kombine bir rapel aşıyla eş zamanlı uygulanabilir ve bu aşıların bileşenlerinden herhangi birine antikor yanıtıyla anlamlı etkileşim gözlenmez. Ancak, eş zamanlı uygulama grubunda daha düşük anti-HPV GMTTerine yönelik bir eğilim gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik anlamı bilinmemektedir. Bu gözlem kombine bir dTap-IPV aşısının ilk GARDASIL dozuyla birlikte uygulandığı klinik bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8).

GARDASIL’in yukarıda belirtilenlerin dışındaki diğer aşılarla beraber uygulanması incelenmemiştir.

Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanım

Klinik çalışmalarda GARDASIL uygulanan 16– 26 yaş arası kadınların %57.5’i ve 24–45 yaş arası kadınların %31.2’si hormonal kontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin t kullanımı GARDASIL’e karşı immün yanıtları etkilememiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi b'dir.

Klinik çalışmalarda GARDASIL uygulanan 16– 26 yaş arası kadınların %57.5’i ve 24–45 yaş arası kadınların %31.2’si hormonal kontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı GARDASIL’e karşı immün yanıtlan etkilememiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonel / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verirken tedbirli olunmalıdır. Aşılama gebelik sonrasına ertelenmelidir.

Gebe kadınlarda aşıyı inceleyen spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Klinik gelişim programında 3,819 kadın (aşı= 1,894, plasebo= 1,925) en az 1 gebelik bildirmiştir. GARDASIL ve plasebo tedavisi alan kadınlar arasında anomali tipleri veya advers bir sonuçla ilişkili gebeliklerin oranı bakımından anlamlı farklar yoktur. Gebe kadınlardaki bu veriler (1000'den fazla elde edilen sonuç) malformativ ve feto/neonatal toksisitenin olmadığını göstermiştir.

Gebelikte uygulanan GARDASIL herhangi bir güvenlilik uyarısı oluşturmamıştır. Ancak, bu veriler GARDASIL’in gebelik döneminde kullanımım tavsiye etmek için yeterli değildir. Aşılama gebeliğin bitimine dek ertelenmelidir.

GARDASIL’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. GARDASIL’in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da GARDASIL uygulanıp uygulanmayacağına ilişkin karar verirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve GARDASIL ile aşılamanın emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Klinik çalışmaların aşılama döneminde GARDASIL veya plasebo verilen emziren kadınlarda, annede ve emzirilen bebekte advers reaksiyonların oranı aşı ve plasebo gruplarında benzer ( bulunmuştur. Ayrıca, aşının immünojenitesi aşılama döneminde emziren kadınlarda ve

emzirmeyen kadınlarda benzer olmuştur.

Dolayısıyla GARDASIL emziren kadınlara uygulanabilir.

Hayvan çalışmaları üreme toksistesinde direk veya indirek zararlı etkiler göstermemiştir, (bkz. bölüm 5.3) Sıçanlarda, erkek fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir, (bkz. bölüm 5.3)

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GARDASIL’in araç veya makine kullanma becerisini etkilediğini gösteren hiçbir veri yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

A. Güvenlilik profilinin özeti:

Yedi klinik çalışmada (6 plasebo-kontrollü) gönüllülere çalışmaya giriş gününde ve daha ( sonra yaklaşık 2. ve 6. aylarda GARDASIL veya plasebo uygulanmıştır. Birkaç gönüllü

(%0.2) istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Güvenlilik tüm çalışma popülasyonunda (6 çalışma) veya çalışma popülasyonunun önceden tanımlanmış bir alt grubunda (1 çalışma) GARDASIL veya plasebonun her enjeksiyonundan sonraki 14 günde aşılama bildirim kartıyla (ABK) gerçekleştirilen takiple değerlendiril­miştir. ABK destekli takip ile izlenen gönüllüler GARDASIL alan 10,088 gönüllü (çalışmaya giriş sırasında 9–45 yaş arası 6,995 genç kız çocuklarda/kadm ve 9–26 yaş arası 3,093 erkek) ve plasebo alan 7,995 gönüllüyü (5,692 kız/kadm ve 2,303 erkek) içermektedir.

En fazla görülen istenmeyen reaksiyonlar enjeksiyon bölgesinde görülen istenmeyen reaksiyonlar ( %77.1'i aşının yapılmasını takip eden 5 gün içerisinde görülmüştür) ve başagrısı (% 16.6) olmuştur. Bu istenmeyen etkiler hafif-orta şiddette olmuştur.

B.istenmeyen reaksiyonların tabloda özeti

Klinik çalışmalar

Aşağıdaki aşıya bağlı istenmeyen reaksiyonlar GARDASIL alan kişilerde en az %1 sıklıkla ve plasebo alanlara göre daha yüksek sıklıkla gözlenmiştir. Bunlar aşağıdaki sınıflama kullanılarak sıklık gruplarına ayrılmıştır:

[Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); Seyrek (>1/10,000, <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000)]

Pazarlama sonrası deneyim:

GARDASIL’in ruhsat onayı sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki spontan istenmeyen etkilerle birlikte ilave reaksiyonlar Tablo l’de belirlenmiştir. Bu ilave reaksiyonlar' spontan bildirimlerden elde edilmiş olup aşıya maruz kalma ile aralarında nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir. Dolayısıyla, bu istenmeyen etkilerin sıklığı „bilinmiyor“ olarak nitelendirilmek­tedir.

Tablo 1: GARDASIL Uygulaması Sonrası, Klinik Çalışmalar ve Pazarlama Sonrası

Deneyimlerden Çıkan İstenmeyen Reaksiyonlar _____________­______________________

1 Klinik çalışmalar sırasında baş dönmesi kadınlarda yaygın istenmeyen reaksiyon olarak görülmüştür. Erkeklerde, aşı kullananlarda baş dönmesi plasebo kullanlardan daha düşük sıklıkla görülmüştür.

îlave olarak, çalışma araştırmacısı tarafından aşıya veya plaseboya bağlı olduğuna karar verilen istenmeyen reaksiyonlar klinik çalışmalarda %1’den daha az sıklıkla gözlenmiştir:

Çok seyrek: Bronkospazm.

Seyrek: Ürtiker.

GARDASIL grubunda 9 ürtiker vakası (%0.06) ve adjuvan içeren plasebo grubunda 20 vaka (%0.15) gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda güvenlilik popülasyonunda yer alan kişiler takip döneminde ortaya çıkan herhangi yeni tıbbi durumları bildirmişlerdir. GARDASIL alan 15,706 kişide ve plasebo alan 13,617 kişide 39 non-spesifık artrit/artropati vakası bildirilmiştir; bunlardan 24'ü GARDASIL grubunda, 15’i ise plasebo grubunda yer almaktadır.

11–17 yaş arası sağlıklı adolesan 843 kız çocuklarda ve erkekçocuklarda yürütülen bir klinik çalışmada, GARDASIL’in ilk dozu ile kombine difteri, tetanoz, boğmaca [aselüler bileşen] ve polyomiyelit [İnaktif] rapel aşısının birlikte uygulanması, eş zamanlı uygulamadan sonra enjeksiyon bölgesinde daha fazla şişlik ve baş ağrısı bildirildiğini göstermiştir. Gözlenen farklar <%10 ve gönüllülerin büyük kısmında, bildirilen istenmeyen olaylar hafif-orta şiddette olmuştur.

( Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta:; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek GARDASIL dozlarının uygulandığına ilişkin bildirimler vardır.

Genel olarak doz aşımıyla bildirilen istenmeyen olay profili, GARDASIL’in önerilen tekli dozlarıyla benzerdir,

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

('

Farmakoterapotik Grup: Viral Aşı

ATC kodu: J07BM01

Etki mekanizması

GARDASIL HPV tip 6, 11, 16 ve 18’in majör kapsid L1 proteininin yüksek düzeyde saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VBP’ler) hazırlanan enfeksİyöz olmayan, rekombinant kuadrivalan bir aşıdır. VBP’ler viral DNA içermediğinden, hücreleri enfekte edemez, çogalamaz veya hastalığa neden olamazlar. HPV yalnızca insanları enfekte eder ancak analog papillomavirüsler ile yapılan hayvan çalışmaları L1 VBP aşılarının etkililiğinin humoral immün yanıt aracılığıyla gerçekleştiğini ortaya koymaktadır.

HPV 16 ve 18; servikal kanserlerin %70'i, anal kanserlerin %75–80’i ; adenokarsinoma in-situ (AlS)'in %80’i, yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3)'ün %45–70’i, düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CINl)'in %25'i, HPV ile ilişkili yüksek dereceli vulvar (VIN2/3) ve vajinal (ValN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin yaklaşık %70'inden ve HPV ile ilişkili yüksek-derceli anal (AIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin %80’inden sorumludur. HPV 6 ve 11 genital siğillerin yaklaşık %90'ı ve düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi

(CİNİ) 'in %10'undan sorumludur. CİN 3 ve AIS, invaziv servikal kanserin ilk verisi olarak kabul edilmektedir.

„Prekanseröz genital lezyon“ terimi", bölüm 4.1'deki yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3), yüksek dereceli vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN2/3) ve yüksek dereceli vajinal intraepitelyal neoplazi (ValN 2/3)'e karşılık gelir.

„Prekanseröz anal lezyonlar“ terimi, bölüm 4.1'deki yüksek dereceli anal intraepitelyal neoplazi (AIN 2/3)’ye karşılık gelir.

Endİkasyon, 16–45 yaş arası kadınlarda ve 16–26 yaş arası genç erkeklerde GARDASIL'in etkililiğinin ve 9–15 yaş arası çocuk ve adolesanlarda GARDASIL'in immünojenisitenin kanıtlanmasına dayanmaktadır.

Klinik çalışmalar:

16–26 yaş arası genç kadınlarda etkililik:

GARDASIL’in klinik etkililiği 16–26 yaş arası toplam 20,541 genç kadının HPV enfeksiyonu ( varlığı için ön tarama yapılmadan dahil edilip aşılandığı 4 plasebo-kontrollü, çift-kör,

randomize Faz II ve III klinik çalışmada değerlendiril­miştir.

Primer etkililik sonlanım noktalan HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı vulvar ve vajinal lezyonları (genital siğiller, VIN, ValN) ve herhangi bir evredeki CİN ve servikal kanserler (Protokol 013, FUTÜRE I), HPV 16 veya 18’e bağlı CİN 2/3 ve AIS ve servikal kanserier(Protokol 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı kronik enfeksiyon ve hastalığı (Protokol 007) ve HPV 16’ya bağlı kronik enfeksiyonu (Protokol 005) içermiştir.

Etkililik sonuçları çalışma protokolünün kombine analizi için sunulmuştur. HPV 16/18 ile ilişkili CİN 2/3 veya AIS etkililiği, protokol 005 (yalnızca 16-ilişkili sonlamın noktalan), 007, 013 ve 015 protokolle­rindeki verilere dayanmaktadır. Diğer bütün sonlamın noktalannın etkililiği protokol 007, 013 ve 015'e dayanmaktadır. Bu çalışmalar için medyan takip süreleri protokol 005, protokol 007, protokol 013 ve protokol 015 için ardışık olarak 4.0, 3.0, 3.0 ve 3.0 yıl olmuştur. Kombine protokoller (005, 007, 013 ve 015) için medyan takip süresi 3.6 yıl olmuştur. Her bir çalışmanın sonucu kombine analiz sonuçlarını desteklemektedir.

। GARDASIL her 4 HPV tipinin neden olduğu HPV hastalıklarına karşı etkindir. Çalışmanın

sonunda bireyler iki Faz III çalışmasına dahil olmuştur (protokol 13 ve protokol 15) ve takip süresi 4 yıla kadardır (medyan 3.7 yıl).

Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CİN) Evre 2/3 (orta-yüksek evreli displazi) ve in situ adenokarsinom (AlS)klinik çalışmalarda servikal kanser için dolaylı marker olarak kullanılmıştır.

16–23 yaş arası bayanlarda, Protokol 015’in uzun dönemli uzatma çalışmasında, GARDASIL’le aşılanmış başlangıç çalışmasındaki protokole göre etkililik (PPE) popülasyonunda, 8 yıl boyunca HPV hastalığıyla ilişkili herhangi bir vakaya rastlanmamıştır (HPV tip 6/11/16/18 ile ilişkili CİN). Bu çalışmada, koruma İstatistiksel olarak 6 yıl boyunca gözlemlenmiştir.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkililik :

HPV tip (HPV 6, 11, 16, 18) aşısında primer etkililik analizleri protokole göre etkililik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, önemli protokol ihlalleri olmayan ilişkili HPV tiplerinde daha önce tedavi almamış ve 1. dozun öncesinden 3. dozdan sonraki 1 aya (7. ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkililik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %73’ü çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).

Her protokol popülasyonu için, 2 yıllık kayıt ve çalışma sonrasında (medyan takip süresi 3.6 yıl), sonlamın noktalarının analizi ile elde edilen etkililik sonuçlan Tablo 2'de sunulmaktadır.

Destekleyici analizlerde GARDASIL'in etkililiği HPV 16/18 ile ilişkili CIN3 ve AIS'e karşı değerlendiril­mi ştir.

Tablo 2: PPE popülasyonunda GARDASIL’in yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı etkililiğinin analizi

7. aydan sonra en az bir takip viziti yapılan gönüllülerin sa­yısı

** Kronik olarak HPV 52 ile enfekte hastadaki bu CİN 3 vakası virolojik kanıtlara dayalı olarak, HPV 52 ile nedense] olarak ilişkili olabilir. 11 HPV tipinden yalnızca l'inde HPV 16 bulunmuştur (32.5'inci ayda) ve LEEP (Loop elektro-eksizyon prosedürü) sırasında eksize edilen dokuda belirlenmemiştir. İkinci CİN 3 vakasında, bir hastada 1. günde (9 türden 2'sinde) HPV 51 enfekte olduğu, 51. aydaki biyopside (9 türden l’inde) HPV 16 bulgusu ve 52. ayda LEEP sırasında alınan dokuda (9 türden 3’ünde) HPV 56 gözlemlenmiştir.

***4 yıla kadar takip edilen hastalar (medyan 3.6 yıl)

Not: Tahmini noktalar ve güvenlik aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.

Çalışmanın sonunda ve kombine protokollerde,

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CİN Te karşı GARDASIL'in etkililiği %95.9 (%95 GA: 91.4, 98.4) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CİN (l,2,3)'e veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkililiği %96 (%95 GA: 92.3, 98.2) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3'e ve ValN 2/3'e karşı GARDASIL'in etkililiği ardışık olarak %100 (%95 GA: 67.2, 100) ve %100 (%95 GA: 55.4, 100) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı GARDASIL’in etkililiği %99.0 (%95 GA: 96.2, 99.9) olmuştur.

4 yıllık (ortalama 3.6 yıl) takip süresinden sonra, protokol 012'de GARDASIL'in 6 aylık tanımlamada inatçı enfeksiyonlara karşı etkililiği (örnekler 6 ay (±1 ay) veya daha uzun süre arayla ardışık yapılan bir veya 2 vizitte pozitif) HPV 16 ile ilişkili %98.7 (%95 GA: 95.1, 99.8) ve HPV 18 ile ilişkili %100.0 (%95 GA: 93.2, 100.0) olmuştur. 12 aylık tanımlamada ardışık olarak HPV 16 inatçı enfeksiyonuna karşı etkililiği %I00.0 (%95 GA: 93.9, 100.0) ve HPV 18 için %100.0 (%95 GA: 79.9, 100.0) olmuştur.

1, günde HPV 6, 11, 16 ve 18 enfeksiyon veya hastalık kanıtı olan kadınlarda etkinlilik:

1. günde PCR pozitif olan kadınlarda, aşının HPV tiplerinin neden olduğu hastalıktan korunma ile ilgili herhangi bir kanıt bulunmamaıştır. Aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPV tiplerinden biri veya birkaçı ile enfekte olankadınlar, aşıdaki geri kalan HPV tiplerine bağlı diğer klinik hastalıklardan korunurlar.

Önceden HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili enfeksiyon veya hastalığı olan veya olmayan kadınlarda etkililik:

Modifîye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyon, 1. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılanan ve vaka sayımına 1. dozdan sonraki

1 aydan itibaren başlanan kadınları içermektedir. Bu popülasyon, çalışmaya girişteki HPV enfeksiyonu ve hastalık prevalansı bakımından genel kadın popülasyonuna yaklaşmaktadır. Sonuçlar Tablo 3’de özetlenmektedir.

Tablo 3: Başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak kadınları içeren modifîye edilmiş ITT popülasyonunda yüksek dereceli servikal lezyonlarda GARDASIL’in etkililiği

* Birinci günden 30 gün sonra en az 1 takip viziti bulunan hasta sayısı

** Yüzde etkililik kombine protokollerden hesaplanmaktadıret­kililik. HPV 16/18 ile ilişkili CİN 2/3 veya AIS etkililiği protokol 005'e (yalnızca 16 ilişkili sonlamın noktası), 007, 013 ve 015'e dayanmaktadır. Hastalar 4 yıla kadar takip edilmiştir (medyan 3.6 yıl).

Not: Tahmini noktalar ve güven aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.

Çalışmanın sonundaki kombine protokollerde; HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3'e karşı etkililik %73.3 (GA: 40.3, 89.4), HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili ValN 2/3'e karşı etkililik % 85.7 (%95 GA: 37.6, 98.4) ve HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı etkililik %80.3 (%95 GA: 73.9, 85.3) olmuştur.

Birinci günde kombine çalışma popülasyonunun %12'sinde CIN'e işaret eden anormal Pap testi sonucu mevcuttur. 1. günde anormal Pap testi olan kadınlar arasında, 1. günde ilişkili aşı HPV tiplerine yabancı olan kişilerde aşının etkililiği yüksek olmaya devam etmiştir. 1. günde Pap testi anormal olan kadınlar arasında halihazırda aşıdaki HPV tipleriyle enfekte olan hastalarda aşı etkililiği gözlemlenmemiştir.

16–26 yaş arasındaki genç kadınlarda tüm servikal HPV hastalıklarına karşı koruma

Tüm servikal HPV hastalığı (örn. herhangi bir HPV tipinin neden olduğu bir hastalık) risklerine karşı GARDASIL’in etkililiği birinci dozdan 30 gün sonra 17,599 hastanın dahil olduğu iki faz III etkililik çalışmasında (protokol 013 ve 015) değerlendiril­miştir. Birinci günde Pap testi negatif olan ve 14 yaygın HPV tipine yabancı olan kadınlarda GARDASIL uygulaması, aşıda bulunan veya bulunmayan HPV tiplerinin neden olduğu CİN 2/3 veya AIS %42.7 (%95 GA: 23.7, 57.3) ve genital siğil %82.8 (%95 GA: 74.3, 88.8) insidansmı çalışmanın sonunda azaltmıştır.

Modifiye ITT popülasyonunda CİN 2/3 veya AIS tamamına (herhangi bir HPV tipinin neden olduğu) aşının faydası insİdansı çok daha az olup %18.4'lük bir azalmayla (%95 GA: 7.0, 28.4) ve aynı şekilde genital siğiller için %62.5 (GA: 54.0, 69.5)'dır. GARDASIL, aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık gidişatına etki etmez.

Tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine olan etkisi:

GARDASIL'in HPV tipinden bağımsız olarak tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine etki oranı 18,150 hastanın dahil olduğu protokol 007, protokol 013 ve 015 çalışmalarında değerlendiril­miştir. HPV ile karşılaşmamış popülasyonda (yaygın 14 HPV tipi ile karşılaşmamış ve 1. günde Pap testi negatif olan) GARDASIL, tanımlayıcı servikal tedavi prosedürü deneyimlemiş kadınların oranını çalışmanın sonunda azaltmıştır (Loop elektro eksizyon prosedürü veya soğuk bıçak konizasyon %41.9 (%95 GA: 27.7, 53.5)). ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %23.9 (%95 GA: 15.2, 31.7) olmuştur.

Çapraz koruma etkililiği:

HPV 16 veya 18 ile yapısal olarak ilişkili ve aşıda mevcut olmayan 10 HPV tipinin (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) neden olduğu CİN (herhangi bir derecede) veya CİN 2/3 veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkililiği kombine faz III etkililik veri tabanında (n=l 7.599) medyan 3.7 yıl takip somasında değerlendiril­miştir. Önceden tanımlanmış aşıyla ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu hastalık sonlamm noktalarına karşı etkililik ölçülmüştür. Çalışmalar bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği tayin etme gücüne sahip değildir.

Primer analizler, tip spesifik popülasyonlarda kadınların analiz edilen tip için negatif olması, fakat diğer HPV tipleri (tüm popülasyonun %96'sı) için pozitif olabileceği gerekliliğine göre yapılmıştır. Önceden belirlenen tüm sonlamın noktaları için 3 yıl sonraki primer zaman noktası analizleri istatistiksel olarak anlamlı sonuca ulaşmamıştır. Bu popülasyondaki CİN 2/3 ve AIS’in kombine insidansınm medyan 3.7 yıl takip somasındaki final çalışma bitimi sonuçları Tablo 4'te gösterilmektedir. Kompozit sonlamm noktalan için HPV 16 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 31) oluşturduğu hastalıklara karşı istatististiksel olarak anlamlı etkililik kanıtlanırken HPV 18 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 45) istatististiksel olarak anlamlı etkililiği gözlemlenmemiştir. 10 farklı HPV tipinden yalnızca HPV 31 istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca erişmiştir.

Tablo 4: Tip spesifik HPV ile daha önce karşılaşmamış hastalarda CİN 2/3, AIS sonuçları (çalışma sonundaki sonuçlar) _______.___________­________________________­__________________

t Bu çalışma bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği belirlemek için donatılmamıştır.

f Etkililik HPV 31 ile ilişkili CİN 2/3 veya AIS'teki azalmaya dayanmaktadır.

§ Etkililik HPV 31,33, 52 ve 58 ile ilişkili CİN 2/3 veya AIS'teki azalmaya dayanmaktadır

|| Tanımlanmış aşıyla ilişkili olmyana HPV türlerinin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) analizlerini içerir.

24–45 yaş arası kadınlarda etkililik:

GARDASIL’in 24–45 yaş arası kadınlarda etkililiği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçirilmeden aşılanan toplam 3817 kadını içeren 1 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz III klinik çalışmada (Protokol 019, FUTURE III) değerlendiril­miştir.

Primer etkililik sonlamın noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili ve HPV 16 veya HPV 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon (6 ay tanımlanan), genital siğiller, vulvar ve vajinal lezyonları, herhangi evre CİN, AIS ve servikai kanserlerin kombine insidansını içermiştir. Bu çalışmada medyan takip süresi 4 yıl olmuştur.

GARDASIL’le aşılanan 24–45 yaş arası bayanlardaki Protokol 019’ e ait uzatma çalışmasında, yaklaşık 6 yıll boyunca HPV ile ilişkili hastalıklara dair (HPV tip 6/11/16/18 ile ilişkili herangi bir derecedeki CİN ve genital siğiller) herhangi bir vaka gözlemlenmemiştir.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkililik:

Primer etkililik analizleri protokole göre etkililik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, 1. dozun öncesinde ve 3. dozdan sonraki 1 ay süresince (7. ay) önemli protokol sapmaları olmayan ve aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkililik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %67'si çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulvar ve vajinal lezyonları, herhangi bir evre CİN, AIS ve servikai kanserlerin kombine insidansı açısından etkililiği %88.7 olmuştur (%95 GA: 78.1, 94.8).

GARDASIL’in HPV 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulvar ve vajinal lezyonları, herhangi bir evre CİN, AIS ve servikai kanserlerin kombine insidansı açısından etkililiği %84.7 olmuştur (%95 GA: 67.5, 93.7).

Daha önce HPV 6. 11, 16 veya 18 ile ilişkili enfeksiyon veya hastalık geçirmiş veya geçirmemiş kadınlarda etkililik

Tam Analiz Seti popülasyonu (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılama yapılan ve vaka sayımına 1. gün başlanan kadınları içermiştir. Bu popülasyon çalışmaya girişte HPV enfeksiyonu veya hastalık prevalansı bakımından genel popülasyona yaklaşmaktadır.

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulvar ve vajinal lezyonlan, herhangi bir evre CİN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkililiği %47.2 olmuştur (%95 GA: 33.5, 58.2).

GARDASIL’in HPV 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulvar ve vajinal lezyonlan, herhangi bir evre CİN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansına karşı etkililiği istatistiksel olarak anlamlı değildir (hesaplanan etkililik %41.6 (%95 GA: 24.3, 55.2).

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif), aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) 16–45 yaş arası kadınlarda etkililik:

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif), aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) bireylerin post hoc analizlerinde, GARDASIL’in, aynı tip HPV enfeksiyonunun nüksetmesine bağlı durumları önlemedeki etkililiği, 16–26 yaş arası genç kadınlardaki HPV 6-, 11-, 16-, ve 18 ile ilişkili CİN ( 2/3, VIN 2/3, ValN 2/3 ve genital siğillere karşı %100 olmuştur (%95 güven aralığı 62.8

100; 0 vakaya kıyasla 12 vaka [n = 2572 genç kadınlardaki çalışmanın veri havuzundan alınmış veriler]). Etkililiği, 16–45 yaş arasındaki kadınlardaki HPV 16– ve 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyonlara karşı % 68.2 olmuştur (%95 güven aralığı 17.9 – 89.5; 6 vakaya kıyasla 20 vaka [n = 832 genç ve erişkin kadınlar kombine edildiğinde çalışmalardan alınmış veriler]).

16–26 yaş arası genç erkeklerde etkililik:

Etkililiği HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili dış genital siğiller, penisin intrapitelyal neoplazisi (PIN) grade 1/2/3 ve inatçı enfeksiyona karşı değerlendiril­miştir.

GARDASIL’in 16–26 yaş arası genç erkeklerde etkililiği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçirilmeden aşılanan toplam 4,055 erkeği içeren 1 plasebo-kontrollü, çİft-kör, randomize Faz III klinik çalışmada (Protokol 020) değerlendiril­miştir. Bu çalışmada medyan takip süresi 2.9 yıl olmuştur.

Protokol 020'ye göre, 598 erkek kümesinde (GARDASIL = 299, placebo = 299), homoseksüel j erkelerde anal intraepitelyal neoplaziye (AIN grade 1,2 ve 3), anal kanser ve intra-anal inatçı

enfeksiyona karşı etkililiği değerlendiril­miştir.

Genel popülasyona göre homseksüellerin anal HPV enfeksiyona yakalanma riski daha yüksektir; genel popülasyonda anal kanserin önlenmesi yönünden aşılamanın mutlak yararının düşük olması beklenmektedir.

insan îmmün Yetmezlik Virüs (HIV) enfeksiyonu bu kriterin dışındadır, (bkz. bölüm 4.4)

Asıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış erkeklerdeki etkililik:

Primer etkililik analizleri protokole göre etkililik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, 1. dozun öncesinde ve 3. dozdan sonraki 1 ay süresince (7. ay) önemli protokol sapmaları olmayan ve aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkililik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, erkek katılımcıların %83'ü (heteroseksüel deneklerin % 87'si ve homoseksüel deneklerin %61'i) çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).

Anal intraepitelyal neoplazi (AIN) grade 2/3 (orta/orta-şiddetli derecede displazi), anal kanser için yapılan klinik çalışmalarda vekil marker olarak kullanılmıştır.

Tablo 5 Çalışma sonunda (medyan çalışma süresi 2.4 yıl) protokol popülasyon başına ilgili sonlanım noktalarımı! etkililik sonuçlarını göstermektedir. PIN grade 1/2/3'e karşı etkililik gösterilmemiştir.

Tablo 5: PPE* popülasyonunda 16–26 yaş arasındaki genç erkeklerdeki genital lezyonlara karşı GARDASIL’in etkililiği

* PPE popülasyonundaki bireyler çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü almıştır, önemli protokol ihlalleri olmamıştır ve 1. dozun öncesinden 3. dozdan sonraki 1 aya (7. ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle

( karşılaşmamıştır.

Homoseksüel popülasyonunda anal lezyonlar için yapılan analiz çalışmaları sonucunda (medyan çalışma takip süresi 2.15 yıl) HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3'e karşı

koruyucu etkililiği %74.9 (%95 GA: 8.8,95.4; 3/194'e kıyasla 13/208) ve HPV 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3'e karşı koruyucu etkililiği %86.6(%95 GA: 0.0, 99.7; 1/194'e kıyasla 8/208) olmuştur.

Anal kanser için koruma süresi bilinmemektedir. Protokol 020 için 16–26 yaş arası erkeklerde, GARDAS1L ile aşılanmış PPE popülasyonda, HPV hastalıklarına bağlı hiçbir vaka yaklaşık 6 yıl boyunca gözlemlenmemiştir.

Daha önce HPV 6, 11, 16 veya 18’in neden olduğu enfeksiyon veya hastalık geçirmiş veya geçirmemiş erkeklerde etkililik:

Tam Analiz Seti popülasyonu (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. gün başlangıçtaki HPV. durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılama yapılan ve vaka

sayımına 1. gün başlanan erkekleri içermiştir. Bu popülasyon çalışmaya girişte HPV enfeksiyonu veya hastalık prevalansı bakımından genel popülasyona yaklaşmaktadır.

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili genital siğillere karşı etkililiği %68.1 olmuştur (%95 GA: 48.8, 79.3).

Homoseksüllerde yapılan çalışmada, GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3 ve HPV 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3' karşı etkililiği sırasıyla %54.2 (%95 GA: 18.0, 75.3) ve %57.5 ((%95 GA: 1.8, 83.9) olmuştur.

16 ile 26 yaş arasındaki erkeklerde HPV hastalıklarına karsı koruma:

Genel genital lezyon riskine karşı GARDASIL etkisi, Faz III etkililik çalışmasına (Protokol 020) dahil edilen 2,545 kişide ilk dozdan sonra değerlendiril­miştir. 14 yaygın HPV tipi görülmeyen erkeklerde GARDASIL uygulaması, aşıda bulunan veya bulunmayan HPV tiplerinden kaynaklanan genital lezyon insidansmı %81.5 oranında azaltmıştır (%95 GA: 58.0, 93.0) GARDASIL aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık seyrini etkilemediğinden, modifiye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyonunda, genel HGL insidansı açısından aşı faydası, % 59.3 oranında azalma (%95 GA: 40.0, 72.9) ile birlikte daha düşüktür.

Biyopsi ve Tanımlayıcı Tedavi Prosedürlerine Etkisi:

GARDASIL’in HGL biyopsi ve tedavi oranlan üzerindeki etkisi, Protokol 020’ye dahil edilen 2,545 kişide nedensel HPV tiplerinden bağımsız olarak değerlendiril­miştir. Çalışmanın sonunda GARDASIL, HPV görülmeyen (14 yaygın HPV tipi görülmeyen) popülasyonda, biyopsi yapılan erkeklerin oranını %54.2 (%95 GA: 28.3, 71.4), tedavi edilenlerin oranını ise

%47.7 (%95 GA: 18.4, 67.1) azaltmıştır. ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %45.7 (%95 GA: 29.0, 58.7) ve %38.1 (%95 GA: 19.4, 52.6) olmuştur.

İmmünojenisite:

îmmün yanıtı ölçen testler:

HPV aşılarında koruma ile ilişkili minimum antikor düzeyi belirlenmemiştir.

GARDASIL’in immünojenisitesi 9–26 yaş arası 20,132 kız çocuk ve kadında (GARDASIL n ~ 10,723; plasebo n = 9,409), 9–26yaş arası 5,417 erkekte (GARDASIL n = 3,109; plasebo n ~ 2,308) ve 24–45 yaş arası 3,819 kadında (GARDASIL n= 1,911; plasebo n= 1,908) değerlendiril­miştir.

(

Her aşı tipine karşı immünojenisiteyi değerlendirmek için tipe spesifik immünoanalizler, yarışmalı Lumineks esaslı immünoanaliz (cLIA) ve tipe spesifik standartlar kullanılmıştır. Bu testler her HPV tipine ait nötrleştirici epitoplara karşı antikorları ölçmektedir.

3. dozdan sonraki 1 avda GARDASIL’e verilen immün yanıtlar:

16–26 yaş arası genç kadınlarda yürütülen klinik çalışmalarda GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %99.8, %99.8, %99.8 ve %99.5’i 3. dozdan sonraki 1. ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. 24–45 yaş arası kadınlarda yürütülen klinik çalışmada GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %98.4, %98.1, %98.8 ve %97.4’ü 3. dozdan sonraki 1. ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. 16–26 yaş arası genç erkeklerde yürütülen klinik çalışmada GARDASIL alan bireylerin sırasıyla %98.9, %99.2, %98.8 ve %97.4’ü 3. dozdan sonraki 1. ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. GARDASIL test edilen tüm yaş gruplarında 3. dozdan sonraki 1. ayda yüksek anti-HPV Geometrik Ortalama Titrelerine (GMT’ler) neden olmuştur.

24–45 yaş arası kadınlarda (Protokol 019) beklendiği gibi, gözlenen antikor titreleri 16–26 yaş arası genç kadınlarda gözlenen fitrelerden daha düşüktü.

Plasebo alan, seropozitif ve PCR negatif, HPV enfeksiyonu ortadan kalkmış kişilerdeki anti-HPV düzeyleri, aşı ile oluşandan çok daha düşüktür. Ayrıca, faz III çalışmaların uzun süreli takip döneminde aşılanan kişilerde anti -HPV düzeyleri (GMT’ler) serolojik eşik değerde veya daha yüksek kalmıştır (Aşağıya bkz.: Klinik çalışmalarda GARDASIL’in immün yanıtının devamlılığı) .

GARDASIL’in gene kadınlardaki etkililiğinin kız çocuklarla bağlantısı

Klinik bir çalışma (Protokol 016) GARDASIL’in 10–15 yaş arası kız çocuklardaki immünojenitesini 16–23 yaş arası genç kadınlardaki immünojenisite ile karşılaştırmıştır. Aşı grubunun %99.1– %100’ü 3. dozdan sonraki 1. ayda tüm aşı serotiplerine seropozitif hale gelmiştir.

Tabloö, 9–15 yaş arası kız çocuklarda 3. dozdan sonraki 1. ayda anti-HPV 6, 11, 16 ve 18 GMT’leri 16–26 yaş arası genç kadınlardaki GMT’ler ile karşılaştırmak­tadır.

Tablo 6: cLIA ile ölçülen antikor türelerine dayanarak 9–15 yaş arası kız çocuklarda ve 16–26 yaş arası genç kadınlarda (protokol popülasyonu) immünojenite bağlantısı

9–15 yaş arası kız çocuklarda 7. aydaki anti-HPV yanıtları faz III çalışmalarda etkililiğin belirlendiği 16–26 yaş arası genç kadınlardaki anti-HPV yanıtlarından daha az olmamıştır. İmmünojenite yaş ile ilişkili olmuştur ve 7. aydaki anti-HPV düzeyleri 12 yaşın altındaki genç bireylerde bu yaşın üzerindeki kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

İmmünojenisite bağlantısına dayanarak GARDASIL’in 9–15 yaş arası kız çocuklarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

GARDASIL’le aşılanan 9–15 yaş arası kız çocuklardaki Protokol 018’e ait uzatma çalışmasında, yaklaşık 6.9 yıllık takip boyunca HPV ile ilişkili hastalıklara dair (HPV tip 6/11/16/18 ile ilişkili herhangi bir derecedeki CİN ve genital siğiller) herhangi bir vaka gözlemlenmemiştir.

GARDASIL’in genç erkeklerdeki etkililiğinin erkek çocuklarla bağlantısı:

GARDASIL’in 9–15 yaş arası erkek çocuklardaki immünojenitesini 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki immünojenisite ile karşılaştırmak için üç klinik çalışma (Protokol 016, 018 ve

020) kullanılmıştır. Aşı grubunda %97.4-%99.9’u 3. dozdan sonraki 1. ayda tüm aşı serotiplerine seropozitif hale gelmiştir.

Tablo 7 9–15 yaş arası erkek çocuklarda 3. dozdan soranki 1. aydaki HPV 6, 11, 16 ve 18 GMT'leri 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki GMT'ler ile karşılaştırmak­tadır.

Tablo 7: cLIA ile ölçülen antikor titrelerine dayanarak 9–15 yaş arası erkek çocuklarda ve 1626 yaş arası genç erkeklerde (protokol popülasyonu) İmmünojenite bağlantısı

9–15 yaş arası erkek çocuklarda 7. aydaki anti-HPV yanıtları, faz III çalışmalarda etkililiğin belirlendiği 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki anti-HPV yanıtları ile eşdeğer olmuştur. İmmünojenite yaş ile İlişkili olmuştur- ve 7. aydaki anti-HPV düzeyleri genç bireylerde bu yaşın üzerindeki kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

İmmünojenisite bağlantısına dayanarak GARDASIL’in 9–15 yaş arası erkek çocuklarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

GARDASIL’le aşılanan 9–15 yaş arası erkek çocuklardaki Protokol 018’e ait uzatma çalışmasında, HPV ile ilişkili hastalıklara dair (HPV tip 6/11/16/18 ile ilişkili dış genital siğiller) herhangi bir vaka yaklaşık 6.5 yıllık takip çalışmasında gözlemlenmemiştir.

Klinik çalışmalarda GARDASIL’in immün yanıtının devamlılığı:

Faz III çalışmalarına dahil edilen bireyler uzun dönemde güvenlilik, inımunojeniste ve etkililik açısından değerlendiril­miştir. Toplam IgG Luminex immunotesti (IgG LIA) cLIA' ya ek olarak immün cevaba dayanıklılığı değerlendirmek üzere kullanılmıştır.

Tüm popülasyonlarda (9–45 yaş arası kadınlar; 9–26 yaş arası erkekler), pik anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 cLIA GMT’leri 7. ayda gözlemlenmiştir. Daha sonra, 24–48. ayda GMPTer düşmüş ve daha sonra genel olarak stabilize olmuştur. 3 doz serinin akabinde immünitenin tam süresi belirlenmemiş ve halihazırda çalışılmaktadır.

Protokol 018’de GARDASIL ile aşılanan 9–15 yaş arası kız ve erkek çocuklar, bir uzatma çalışmasında 10.5 yıla dek takip edilmiştir. HPV tipine göre, aşılamdan sonraki 8 yılda sırasıyla %64–97 ve %89-l00 vaka cLIA ve IgG LIA seropozitiftir.

Tablo 8: 8 yaşında kızlar (Protokol 018) ve 9–15 yaş arası erkek çocuklarda cLIA ve IgG LIA ile Ölçülen seropozitif vakaların yüzdesine göre uzun dönemli immünojenisite verisi (per protokol popülasyona göre)

GARDASIL’le aşılanan 16–23 yaş arası kadınlardaki Protokol 015 çalışmasının uzatma çalışmasında 14 yıla kadar takip edilecektir. Aşılamadan sonraki 9 yıl içerisinde, %94, %96, %99 ve %60 hasta sırasıyla anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 IgG cLIA’da; %98, %96, %100 ve %91 hasta sırasıyla anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 IgG LIA’da seropozitiftir.

GARDASIL’le aşılanan 24–45 yaş arası kadınlarda, Protokol 019 çalışmasının uzatma çalışmasında 10 yıla kadar takip edilecektir. Aşılamadan sonraki 6 yıl içerisinde, %84, %87, %97 ve %48 hasta sırasıyla anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 IgG cLIA’da; %88, %84, %100 ve %82 hasta sırasıyla anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 IgG LIA’da seropozitiftir.

GARDASIL’le aşılanan 16–26 yaş arası erkeklerde, Protokol 020 çalışması, bir uzatma çalışmasında 10 yıla kadar takip edilecektir. Aşılamadan sonraki 6 yılda , %84, %87, %97 ve %48 hasta cLIA'da anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 için seropozitif, %89, %86, %100 ve %82 hasta anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 LIA’da seropozitiftir.

Bu çalışmalarda, anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 için cLIA'da seronegatif olan bireylerin, 16–23 yaş arası kadınlardaki 9 yıllık, 24–45 yaş arası bireylerdeki 6 yıllık ve 16–26 yaş arası erkeklerdeki 6 yıllık takip çalışmasında klinik hastalıklara karşı korunduğu belirtilmiştir.

Anamnestik (irnmün bellek) yanıta ilişkin kanıtlar:

Aşılamadan önce aşıdaki HPV tiplerine seropozitif olan aşılanmış kadınlarda anamnestik yanıta ilişkin kanıtlar görülmüştür. Ayrıca, aşılama başlangıcından 5 yıl sonra GARDASIL’in rapel dozunu alan aşılanmış bir alt grup 3. dozdan sonraki 1. ayda gözlenen anti-HPV GMTTerini aşan hızlı ve güçlü anamnestik yanıt sergilemiştir.

HIV ile enfekte olmuş kişiler:

7 ila 12 yaş arası, HIV ile enfekte olmuş 126 kişide (96 kişisi GARDASIL kullanan) GARDASIL’in güvenliüği ve immımojenitesinin değerlendirildiği bir akademik çalışma yapılmıştır. Kişilerin %96’smdan fazlasında, dört antijenin hepsine serokonversiyon meydana gelmiştir. GMT’Ier, diğer çalışmalarda aynı yaştaki HIV ile enfekte olmayan kişilerde bildirilenlerden daha azdır. Düşük yanıtın klinik ilişkisi bilinmemektedir. Güvenlilik profili, diğer çalışmalardaki HIV ile enfekte olmamış kişilerdeki ile benzerdir. CD4%’si veya plazma HIV RNA aşılamayla etkilenmemiştir.

9–13 yaş arası bireylerde 2 dozluk GARDASIL takvimine irnmün yanıtlar:

2 doz HPV aşısını ayrı olarak kullanan kızlar arasında yapılan klinik çalışmada son dozdan sonra, 4 HPV tipine karşı antikor yanıtlarının, 6 ay içerisinde aşının 3 dozunu alan genç bayanlara göre daha az olmadığı gösterilmiştir.

7. ayda, protokoldeki popülasyona göre, 2 doz GARDASIL alan (0., 6. aylarda) 9–13 yaş arası genç kızlarda (n=241) irnmün yanıtın, 3 doz GARDASIL alan (0., 2., 6. aylarda) 16–26 yaş arası (n=246) kadınlardaki irnmün yanıttan düşük olmadığı bir klinik çalışmada gösterilmiştir.

36. aydaki takipte, kızlarda GMT (2 doz, n=86), 4 HPV tipi için kadınlardaki GMT’den daha az olmamıştır.

Aynı çalışmada, 2 doz tedavisinden sonra 9–13 yaş arası kızlardaki irnmün yanıt sayısal olarak 3 doz tedavisine göre daha azdır (7. ayda n=248, 36. ayda n=82). Bu bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

2 doz takviminde GARDASIL’in koruma süresi bilinmemektedir.

5.2. Farmako kine tik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans çalışmalarında insanlar için özel bir tehlike görülmemiştir.

GARDASIL bir veya çoklu intramüsküler enjeksiyondan sonra gebe sıçanlarda HPV tip 6, 11, 16 ve 18’e karşı spesifik antikor yanıtlarını indüklemiştir. Aşıdaki dört HPV tipine karşı antikorlar gestasyon ve muhtemelen laktasyon sırasında yavruya geçmiştir. Yavrunun gelişimsel bulgulan, davranışı, üreme performansı veya doğurganlığı üzerinde tedaviye bağlı etkiler olmamıştır.

Erkek sıçanlarda tam insan dozunda (toplamda 120 mcg) uygulanan GARDASIL, fertilite, sperm sayısı ve sperm motilitesi dahil olmak üzere üreme performansı üzerinde hiçbir etki oluşturmamıştır ve testislerde aşıyla ilgili büyük veya histomorfolojik değişiklikler veya testis ağırlığı üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

L-Histidin

Polisorbat 80

Sodyum borat

( Enjeksiyonluk Su

6.2. geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalarının bulunmamasından dolayı bu aşı diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C – 8°C arasındaki sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız. Kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tıpalı (silikonlu FluroTec kaplı bromobutil elastomer veya kapsız bromobutil elastomer) ve uç kapaklı (bromobutil) kullanıma hazır enjektör (Tip 1 cam) içinde 0.5 mL süspansiyon ( bulunan tekli ambalajlar halinde sunulmaktadır.

Ambalajda farklı uzunlukta 2 iğne bulunmaktadır. IM uygulama için hastanın ağırlığına ve cüssesine uygun iğneyi seçiniz.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve „Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği“'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama öncesi, şırınga içeriği çalkalanmadan önce ve çalkalandıktan sonra herhangi bir partikül oluşumu ve/veya anormal fiziksel görüntü yönünden görsel olarak kontrol edilmelidir.

Herhangi birinin varlığı gözlendiğinde aşı imha edilmelidir.

Aşı kullanılmadan Önce iyice çalkalanmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Malı. Büyükdere Cad.

No: 199 Ofis Blok Kat: 13

Levent 34394 İSTANBUL

Tel: (0212)336 10 00

Faks: (0212) 355 02 02

8. ruhsat numarasi: i̇lk ruhsat tarihi; 25.02.2009

Ruhsat yenileme tarihi: