DIAMEPRID 2MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

Dİ AMEPRİ D 2 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Glimepirid 2 mg

Laktoz monohidrat 137,50 mg

Sarı demir oksit 0,40 mg

İ ndigo carmine 0,10 mg

Diğ er yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet

Oblong, yeş il renkli, her iki yüzü çentikli tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Kan ş ekeri düzeylerinin tek baş ına diyet, fiziksel egzersiz ve kilo kaybı ile yeterince kontrol edilemediğ i insüline bağ ımlı olmayan (Tip 2) diabetes mellitusta kullanılır.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliprensip olarak di̇amepri̇d'in dozu istenen kan glukoz düzeyine göre ayarlanır. glimepirid dozu istenen metabolik kontrolü elde etmek için yeterli olan en düşük doz olmalıdır. di̇amepri̇d tedavisi sırasında kan ve idrardaki glukoz düzeyleri düzenli olarak ölçülmelidir. buna ilave olarak glikozillenmiş hemoglobin düzeyinin de düzenli olarak ölçülmesi tavsiye edilmektedir.

Bir dozun alınmasının unutulması gibi hatalar, hiçbir zaman bunu takiben daha yüksek bir dozun alınması ile asla düzeltilmemelidir.

Bu gibi dozaj hatalarının (özellikle bir dozun atlanması veya bir öğ ünün atlanması gibi) üstesinden gelinmesi için alınacak önlemler veya bir dozun önerilen zamanda alınamaması gibi durumlarda ne yapılacağ ının doktor tarafından önceden hastaya açıklanması gerekir.

Baş langıç dozu ve doz ayarlaması:

Baş langıç dozu, günde bir kez 1 mg Dİ AMEPRİ D'dir. Eğ er gerekliyse, günlük doz yükseltilebilir.

Düzenli olarak kontrol edilen kan glukoz düzeylerine dayalı olarak, kademeli ve her kademe arasında 1–2 haftalık aralar olacak ş ekilde günlük doz 1 mg- 2 mg- 3mg- 4 mg – 6mg'a (-8 mg) kadar artırılabilir.

Diyabeti kontrol altında hastalarında doz aralığ ı:

Diyabeti kontrol altında olan hastalarda olağ an günlük doz genellikle 1 ile 4 mg arasındadır. Günde 6 mg'dan daha yüksek dozlar sadece hastaların çok küçük kısmında etkilidir.

Dozların uygulama sıklığ ı, doktor tarafından hastanın güncel yaş am tarzı dikkate alınarak kararlaş tırılmalıdır.

Normalde günde tek bir Dİ AMEPRİ D dozu yeterlidir. Bu dozun kahvaltıdan hemen önce ya da kahvaltı sırasında alınması, -hiçbir ş ey yenmemiş se- ilk ana öğ ünden hemen önce ya da öğ ün sırasında alınması önerilmektedir.

Dİ AMEPRİ D alındıktan sonra öğ ün atlamamak çok önemlidir.

Diyabet kontrolü düzeldikçe, insüline duyarlılık artmaktadır; dolayısıyla tedavi ilerledikçe glimepirid ihtiyacı düş ebilir. Hipoglisemiden kaçınmak için Dİ AMEPRİ D tedavisinde zamanla doz azaltımı veya kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Doz ayarlaması da;

Normalde Dİ AMEPRİ D tedavisi uzun süreli bir tedavidir.

Dİ AMEPRİ D tabletleri çiğ nenmeden yeterli miktarda sıvı ile (örneğ in yarım bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Dİ AMEPRİ D, yemeklerden kısa bir zaman önce veya yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Baş ka oral antidiyabetiklerden Dİ AMEPRİ D'e geçiş : Dİ AMEPRİ D ile diğ er oral antidiyabetikler arasında kesin bir doz iliş kisi yoktur. Dİ AMEPRİ D bu tip ajanların yerine kullanıldığ ı zaman, günlük baş langıç dozu 1 mg'dır. Bu durum bir diğ er oral antidiyabetik ajanın maksimum dozundan olan geçiş lerde bile uygulanır.

Daha önceki antidiyabetik ajanın etki süresi ve gücü göz önünde bulundurulmalıdır. İ laç alımına bir süre ara verilmesi, etkilerin birleş erek hipoglisemi riskini artırmasından kaçınmak için gerekli olabilir.

Dİ AMEPRİ D, beta sitotropik olmayan, diğ er oral antidiyabetiklerle kombine kullanılabilir.

Metformin ile birlikte kullanılması: Metformin veya glimepiridin günlük maksimum dozu ile yeterli kontrol sağ lanamayan hastalarda, her iki oral antidiyabetik ajan ile kombine kullanım tedavisine baş lanabilir. Glimepirid veya metformin dozu devam ettirilirken, kombine tedavi olarak alınacak olan glimepirid veya metformin en düş ük doz ile baş lanmalı ve daha sonra metabolik kontrol için gerekli olan doz, maksimum günlük dozu geçmeyecek ş ekilde, ayarlanmalıdır. Kombine tedavi yakın medikal gözlem altında uygulanmalıdır.

Dİ AMEPRİ D ayrıca insülin ile birlikte de kullanılabilir.

İ nsülin ile birlikte kullanılması: Dİ AMEPRİ D'in günlük maksimum dozu ile yeterli kontrol sağ lanamayan hastalarda, insülin ile kombine kullanım tedavisine baş lanabilir. Glimepirid dozu devam ettirilirken, insülin tedavisine düş ük dozla baş lanır ve istenen metabolik düzey elde edilene kadar dozu ayarlanır. Kombine tedavi yakın medikal gözlem altında uygulanmalıdır.

İ nsülinden Dİ AMEPRİ D'e geçiş : İ nsülin ile kan ş eker regülasyonu sağ lanan bazı Tip 2 diyabet hastalarında, istisnai olarak, Dİ AMEPRİ D'e geçiş gerekebilir. Bu geçiş yakın medikal gözlem altında yapılmalıdır.

Dİ AMEPRİ D'in böbrek yetmezliğ inde kullanıma iliş kin bilgiler sınırlıdır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar Dİ AMEPRİ D'in kan ş ekerini düş ürücü etkisine daha hassas olabilir. (bkz. bölüm 5.2)

Glimepiridin pediyatrik kullanımını tavsiye etmek için yeterli veri yoktur.

Farmakokinetik parametreler kadın ve erkekte, aynı zamanda genç ya da yaş lı (65 yaş üstü) kiş ilerde değ iş iklik göstermez (bkz. bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Dİ AMEPRİ D aş ağ ıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

Dİ AMEPRİ D'in ciddi karaciğ er bozukluğ u olan hastalarda ve diyaliz tedavisi gören hastalarda kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ciddi karaciğ er fonksiyon bozukluğ u olan hastalarda uygun metabolik kontrolün sağ lanması için insüline geçilmesi önerilir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İ stisnai stres durumlarında (örneğ in travma, cerrahi, ateş li enfeksiyonlar) kan glukozu regülasyonu bozulabilir ve iyi metabolik kontrolün sağ lanması için geçici olarak insüline geçiş gerekli olabilir.

Tedavinin ilk haftalarında hipoglisemi riski artabilir ve bu durum özellikle yakın takip yapılmasını gerektirebilir. Hipoglisemiyi destekleyen faktörler:

Eğ er hipoglisemi için bu gibi risk faktörleri mevcut ise, Dİ AMEPRİ D'in dozajının ayarlanması veya tedavinin bütünüyle değ iş tirilmesi gerekebilir. Bu durum tedavi sırasında baş ka hastalığ ın ortaya çıkması veya hastanın yaş am tarzının değ iş mesi durumunda da geçerlidir. Hipoglisemi semptomları vücudun adrenerjik karş ı düzenlemesine bağ lı regülasyonu yansıtır ve hipogliseminin kademeli olarak meydana geldiğ i durumlarda hafif olabilir ya da hiç ortaya çıkmayabilir. Yaş lılarda otonom nöropati varsa ya da hasta birlikte beta-blokörler, klonidin, rezerpin, guanetidin veya diğ er sempatolitik ilaçları kullanıyorsa, hipoglisemi semptomları hafif olabilir ya da hiç ortaya çıkmayabilir.

Hipoglisemi semptomları, derhal karbonhidrat (glukoz veya ş eker) alımı ile hemen hemen her zaman istenen biçimde kontrol edilebilir.

Diğ er sülfonilürelerden bilindiğ i üzere baş langıçta alınan baş arılı önlemlere rağ men, hipoglisemi tekrar ortaya çıkabilir. Bu nedenle hastanın yakın gözlem altında tutulması gerekir.

Ş iddetli hipoglisemi acil tedaviyi, bir doktor tarafından takibi ve bazı durumlarda hastanede tedaviyi gerektirir.

G6FD-eksikliğ i olan hastaların sülfonilürelerle tedavi edilmesi hemolitik anemiye neden olabilir. Glimepirid sülfonilüre sınıfına dahil olduğ undan, G6FD-eksikliğ i olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunması ve bu hastalarda sülfonilüre sınıfından olmayan alternatif bir ilacın kullanımının düş ünülmesi gerekir.

Dİ AMEPRİ D'in içinde yardımcı madde olarak laktoz bulunur. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliğ i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Dİ AMEPRİ D ile elde edilen deneyimlere ve diğ er sülfonilüreler hakkında bilinenlere dayanarak aş ağ ıdaki etkileş imler göz önünde bulundurulmalıdır.

Glimepirid, sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) tarafından metabolize edilir. Glimepirid, CYP2C9 indükleyicileri (örn. Rifampisin) veya inhibitörleri (örn. Flukonazol) ile birlikte uygulandığ ında bu durum dikkate alınmalıdır.

Dİ AMEPRİ D'in kan glukozunu düş üren etkisinin artması (böylece örneğ in hipoglisemi) aş ağ ıdaki ilaçlarla alındığ ında oluş abilir.

İ nsülin ve diğ er oral antidiyabetikler, ADE inhibitörleri, anabolik steroidler ve erkek seks hormonları, kloramfenikol, kumarin deriveleri, siklofosfamid, disopiramid, fenfluramin, feniramidol, fibratlar, fluoksetin, guanetidin, ifosfamid, MAO inhibitörleri, mikonazol, flukonazol, paraaminosalisilik asit, pentoksifilin (yüksek doz parenteral), fenilbutazon, azapropazon, oksifenbutazon, probenesid, kinolonlar, salisilatlar, sülfinpirazon, klaritromisin, sülfonamid antibiyotikler, tetrasiklinler, tritokualin, trofosfamid.

Dİ AMEPRİ D'in kan glukozunu düş üren etkisinin azalması, böylece kan glukozu seviyesinin yükselmesi aş ağ ıdaki ilaçlarla alındığ ında oluş abilir.

Asetazolamid, barbitüratlar, kortikosteroidler, diazoksit, diüretikler, epinefrin (adrenalin) ve diğ er sempatomimetikler, glukagon, laksatifler, nikotinik asit (yüksek dozlarda), estrojenler ve progestojenler, fenotiyazinler, fenitoin, rifampisin, tiroid hormonları.

H2 antagonistleri, beta blokörler, klonidin ve rezerpin kan ş ekerini düş ürücü etkinin artmasına ya da zayıflamasına yol açabilir.

Beta-blokörler, klonidin, guanetidin ve rezerpin gibi sempatolitik ilaçların etkisi altında, hipoglisemiye karş ı adrenerjik karş ı düzenleme (adrenerjik refleks) belirtileri azalmış olabilir ya da hiç olmayabilir.

Akut veya kronik alkol alımı, Dİ AMEPRİ D'in kan ş ekerini düş ürücü etkisini önceden tahmin edilemeyen bir biçimde artırabilir ya da zayıflatabilir.

Glimepiridle kumarin türevlerinin etkisi artabilir ya da azalabilir.

Glimepiridin pediyatrik kullanımını tavsiye etmek için yeterli veri yoktur.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c'dir.

Çocuk doğ urma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğ um kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Dİ AMEPRİ D, gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Aksi takdirde çocuklara zarar verme riski vardır. Gebe kalmayı planlayan hastalar doktorunu bilgilendirmelidir. Bu hastalarda insüline geçmeleri tavsiye edilir.

Süte geçiş i ile çocuklar tarafından alınma olasılığ ı ve zararını önlemek için Dİ AMEPRİ D emziren anneler tarafından alınmamalıdır.

Eğ er gerekliyse, Dİ AMEPRİ D ile tedavi, emzirme sırasında durdurulmalıdır veya bu hastalarda insüline geçiş yapılmalıdır.

Sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneğ i), gebeliğ in seyri veya doğ um üstünde herhangi bir etki açığ a çıkmamış tır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle tedavinin baş langıcında veya tedaviden değ iş iklik yapıldığ ında, ya da Dİ AMEPRİ D'in düzenli olarak alınmadığ ı durumlarda, hipo- veya hiperglisemiye bağ lı olarak zihin kıvraklığ ı ve tepki verme yetenekleri bozulabilir. Bu durum, araç ve makine kullanma yeteneğ ini etkileyebilir.

4.8 i̇stenmeyen etkilerdi̇amepri̇d'in kan şekerini düşürücü etkisinin sonucu olarak hipoglisemi meydana gelebilir ve diğer sülfonilürelerle ilgili olarak bilinenlere dayanılarak hipoglisemi uzayabilir.

Olası hipoglisemi semptomları arasında; baş ağ rısı, aş ırı açlık, bulantı, kusma, halsizlik, uyku hali, uyku bozukluğ u, huzursuzluk, saldırganlık, konsantrasyon bozukluğ u, dikkat ve reaksiyonda bozulma, depresyon, konfüzyon, konuş ma ve görme bozuklukları, afazi, tremor, paraziler, duyu bozuklukları, baş dönmesi, güçsüzlük, otokontrol kaybı, deliryum, serebral konvülsiyonlar, somnolans ve bilinç kaybı sayılabilir. Bu durum yüzeyel solunum, bradikardi ve koma durumuna kadar gidebilir.

Ayrıca, terleme, ıslak deri, anksiyete, taş ikardi, hipertansiyon, çarpıntı, anjina pektoris ve kardiyak aritmiler gibi adrenerjik karş ı düzenleme (refleks) belirtileri olabilir.

Ağ ır hipoglisemik atağ ının klinik tablosu inme tablosuna benzeyebilir.

Bu semptomlar, hipoglisemi düzeltildiğ inde hemen hemen her zaman ortadan kalkar.

Özellikle tedavinin baş langıcında, kan ş ekeri düzeylerindeki değ iş ikliğ e bağ lı olarak geçici görme bozukluğ u görülebilir. Bunun nedeni kan glukoz düzeyine bağ ımlı olarak lensin ş iş kinliğ inde ve buna bağ lı olarak kırma indeksinde geçici bir değ iş im olmasıdır.

Ara sıra bulantı, kusma, midede baskı veya doluluk hissi, karın ağ rısı ve ishal gibi gastrointestinal bozukluklar oluş abilir.

İ zole vakalarda: Hepatit, karaciğ er enzim düzeylerinde yükselme ve/veya hayatı tehdit eden karaciğ er yetmezliğ i ile sonuçlanabilecek kolestaz ve sarılık geliş ebilir. Ancak bu belirtiler tedavinin kesilmesinden sonra geriler.

Kan tablosunda değ iş iklikler oluş abilir. Seyrek olarak trombopeni, izole vakalarda; lökopeni, hemolitik anemi, eritrositopeni, granülositopeni, agranülositoz veya pansitopeni geliş ebilir.

Seyrek olarak, alerjik veya psödoalerjik reaksiyonlar oluş abilir, örneğ in kaş ıntı, ürtiker veya döküntü ş eklinde. Böyle hafif reaksiyonlar dispne, kan basıncında düş me ile ciddi reaksiyonlara dönebilir ve bazen ş oka kadar ilerleyebilir. Ürtiker olayında derhal bir doktora bilgi verilmelidir.

İ zole vakalarda serum sodyum konsantrasyonunda azalma ve alerjik vaskulitis veya deride ış ığ a aş ırı duyarlılık oluş abilir.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Glimepiridin akut doz aş ımının yanı sıra çok yüksek dozda glimepirid ile uzun süreli tedavi yapılması, ciddi ve hayatı tehdit eden hipoglisemiye neden olabilir.

Dİ AMEPRİ D ile bir doz aş ımı olduğ u anlaş ıldığ ında gecikmeden bir doktora haber verilmesi gerekir. Doz aş ımı durumunun tedavisi sorumluluğ u bir doktor tarafından üstlenilmediyse, hastanın derhal-tercihan glukoz formunda- ş eker alması gerekir.

Hastadaki tehlikenin geçtiğ inden doktor emin olana kadar, dikkatli takip esastır. Baş langıçtaki düzelmeyi takiben, hipogliseminin yeniden oluş abileceğ i hatırdan çıkarılmamalıdır.

Yalnızca koruyucu bir tedbir olarak bile olsa, bazen hastaneye baş vurulması gerekebilir. Bilinç kaybı veya diğ er ciddi nörolojik bozuklukların belirtileriyle seyreden önemli doz aş ımı veya ciddi reaksiyonlar tıbbi acil durum olarak kabul edilir ve derhal tedaviyi ve hastaneye baş vurulmasını gerektirir.

Örneğ in, eğ er hastanın bilinci kapalıysa intravenöz yolla konsantre glukoz çözeltisinin uygulanması gerekir (eriş kinler için örneğ in, % 20'lik çözeltiden 40 ml uygulanarak baş lanabilir). Alternatif olarak eriş kinlerde, subkütan, i.v. veya i.m. yolla 0.5–1 mg dozda glukagon uygulanması da düş ünülebilir.

Özellikle Dİ AMEPRİ D'in bebekler ve küçük çocuklarda kazara alınmasına bağ lı hipoglisemi tedavi edilirken, tehlikeli hiperglisemi meydana getirme olasılığ ından kaçınmak için, verilen glukoz dozu dikkatli olarak kontrol edilmelidir. Kan ş ekeri yakından izlenmelidir.

Eğ er hayatı tehdit edecek kadar büyük miktarda Dİ AMEPRİ D yutulmuş sa, bu hastada detoksifikasyon gerekir (örn. gastrik lavaj ve tıbbi aktif kömür).

Akut glukoz replasmanı tamamlandıktan sonra, hipogliseminin tekrar oluş mamasını sağ lamak için genellikle, daha düş ük konsantrasyonda intravenöz glukoz infüzyonu vermek gerekir. Hastanın kan glukoz düzeyi en az 24 saat süreyle dikkatle takip edilmelidir. Seyri uzayan ciddi vakalarda hipoglisemi durumu ya da tekrar hipoglisemi oluş ması tehlikesi birkaç gün süreyle devam edebilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan ş ekerini düş üren ilaçlar – Sülfonamidler, üre türevleri ATC Kodu: A10BB12 glimepirid

Sağ lıklı bireylerde minimum etkili oral doz yaklaş ık 0.6 mg'dır. Glimepiridin etkisi doza-bağ ımlıdır ve yeniden türetilebilir. Akut fiziksel egzersize verilen fizyolojik yanıt, yani insülin salgılanmasında azalma glimepirid altındayken hala mevcuttur.

İ lacın, bir öğ ünden hemen önce veya 30 dakika önce verilmesi durumunda etkisinde önemli bir fark bulunmamış tır. Diyabetli hastalarda tek bir dozla 24 saat süre boyunca iyi metabolik kontrol elde edilebilir. Kaldı ki, yapılan bir klinik çalış mada, böbrek yetmezliğ i bulunan (kreatinin klerensi 4 ile 79 m/dak. arasında) 16 hastadan 12 sinde, iyi metabolik kontrol elde edilmiş tir.

Her ne kadar glimepiridin hidroksi metaboliti sağ lıklı gönüllülerde serum glukozunda küçük ancak anlamlı bir düş üş e yol açtıysa da, bu toplam ilaç etkisinin sadece çok önemsiz bir kısmından sorumludur.

Metformin ile kombine tedavi: Glimepirid veya metforminin maksimum dozuyla uygun kontrol sağ lanamayan hastalarda, bu iki oral antidiyabetik ajanın kombine tedavisi baş latılabilir. Metabolik kontrolde bu tıbbi ürünlerin tek baş ına kullanımıyla elde edilen düzelmeye nispeten, kombinasyon tedavisiyle elde edilen düzelme, iki çalış ma ile doğ rulanmış tır.

İ nsülin ile kombine tedavi: Glimepiridin maksimum dozuyla uygun kontrol sağ lanamayan hastalarda, birlikte insülin tedavisi baş latılabilir. Yapılan iki çalış mada, bu kombinasyonla metabolik kontrolde elde edilen düzelme, tek baş ına insülin ile elde edilenle aynı bulunmuş tur; ancak kombinasyon tedavisinde daha düş ük bir ortalama insülin dozuna ihtiyaç duyulmuş tur.

Etki mekanizması

Hem sağ lıklı gönüllülerde, hem Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda fonksiyon gören pankreas beta hücrelerinden insülin salınımını uyararak kan glukoz konsantrasyonlarını düş ürür. Bu etki temel olarak pankreastaki beta hücrelerinin fizyolojik glukoz uyarısına yanıt verme özelliğ inin artmasına bağ lıdır. Hayvanlara ve sağ lıklı gönüllülere düş ük dozda glimepirid dozu uygulanmasıyla glibenklamide oranla daha düş ük miktarda insülin salgılanmasına neden olmakla beraber, kan glukozunda ona eş değ er düş me elde edilir. Bu olgu glimepiridin pankreas dış ı (insülin duyarlığ ını arttırıcı ve insülini taklit edici) etkilerinin bulunduğ una iş aret eder.

Bundan baş ka, diğ er sülfonilürelere kıyasla, glimepiridin kardiyovasküler sistem üstündeki etkileri daha azdır. Trombosit agregasyonunu azaltır (hayvanlarda ve in vitro elde edilen veriler), aterosklerotik plak oluş umunda önemli derece azalma olmasına yol açar (hayvanlarda elde edilen veriler).

İ nsülin salgılanması: Sülfonilüreler gibi glimepirid de beta hücre zarında bulunan ATP'ye duyarlı potasyum kanallarıyla etkileş erek insülin salgılanmasını düzenler. Diğ er sülfonilürelerden farklı olarak, glimepirid spesifik olarak beta hücre zarında bulunan 65 kDa'luk bir proteine bağ lanır. Glimepirid ile bağ landığ ı protein arasında bu etkileş im ATP'ye duyarlı potasyum kanallarının açık veya kapalı olması ihtimalini belirler.

Glimepirid potasyum kanallarını kapatır. Bu beta hücrelerinin depolarizasyonuna neden olur ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının açılması ve hücrenin içine doğ ru kalsiyum akış ı olmasıyla neticelenir. Sonuçta hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki yükselme ekzositoz yoluyla insülinin salgılanmasını aktive eder.

Glimepirid, glibenklamide göre, bağ landığ ı proteinle çok daha hızla etkileş ir ve ayrılır. Bağ landığ ı protein ile glimepiridin bu yüksek etkileş im özelliğ inin, sahip olduğ u belirgin glukoza duyarlılaş tırıcı etkisinden ve beta hücrelerini duyarsızlaş madan ve erken tükenmeden koruyucu etkisinden sorumlu olduğ u kabul edilmektedir.

İ nsülin duyarlılığ ını arttırıcı etkisi: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması (uptake) ş eklindeki normal etkisini arttırır (insan ve hayvanlardan elde edilen veriler).

İ nsülini taklit edici etkileri: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması ve karaciğ erden glukoz salınması ş eklindeki etkilerini taklit eder.

Periferde glukozun alınması, kas ve yağ hücrelerinin içine taş ınması yoluyla gerçekleş ir. Glimepirid kas ve yağ hücrelerinin plazma zarlarında bulunan glukoz taş ıyıcı moleküllerin sayısını doğ rudan arttırır. Glukozun hücre içine doğ ru akış ının bu ş ekilde artması glikozilfosfa­tidilinozitol'a özgü fosfolipaz C'nin aktivasyonuna neden olur. Sonuç olarak, cAMP düzeyleri azalır ve bu da protein kinaz A'nin aktivetisinin azalmasına yol açar. Bunun neticesinde glukoz metabolizmasında uyarılma meydana gelir.

Glimepirid glukoneogenezi inhibe eden fruktoz-2,6-bifosfatın konsantrasyonunu arttırarak, karaciğ erden glukoz salgılanmasını baskılar.

Trombosit agregasyonu ve aterosklerotik plak oluş umu üstündeki etkileri: Glimepirid in vitro ve in vivo koş ullarda trombosit agregasyonunu azaltır. Bu etki muhtemelen siklooksijenazın selektif inhibisyonunun bir sonucudur. Siklooksijenaz, önemli bir endojen trombosit agregasyon faktörü olan tromboksan A'nın oluş umundan sorumludur.

Glimepirid hayvanlarda aterosklerotik plak oluş umunu önemli ölçüde azaltır. Bunun altında yatan mekanizma hala açıklanmayı beklemektedir.

Kardiyovasküler etkiler: Sülfonilüreler ayrıca ATP'ye duyarlı potasyum kanallarını aracılığ ıyla (yukarıya bakınız) kardiyovasküler sistemi etkiler. Geleneksel sülfonilürelerle kıyaslandığ ında, glimepirid kardiyovasküler sistem üstünde önemli ölçüde daha az etkiye sahiptir (hayvanlardan elde edilen veriler). Bu etki ATP'ye duyarlı potasyum kanalının bağ layıcı proteiniyle özel biçimde etkileş imi ile açıklanabilir.

Klinik çalı ş malar

Tip 2 diyabetli (yaş ı 8 ile 17 arasında değ iş en) 285 çocuğ un randomize edildiğ i, 24 hafta süreli, aktif kontrollü bir klinik çalış ma yürütülmüş tür (glimepirid günlük 8 mg'a kadar dozda, metformin ise günlük 2000 mg' kadar dozda kullanılmış tır.) Hem glimepirid, hem metformin ile baş langıç HbA1c değ erine kıyasla anlamlı bir düş üş elde edilmiş tir.

Tedavi grupları arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiş tir. Glimepiridin en az metformin kadar etkili olduğ u gösterilmiş tir.

Tip 2 diabetes mellituslu eriş kinlere kıyasla, glimepirid tedavisini takiben çocuklarda yeni herhangi bir güvenlilik sorunu bildirilmemiş tir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkililik ve güvenlilik ile ilgili veri bulunmamaktadır.

5.2 farmakokinetik özelliklerglimepiridin mutlak biyoyararlanımı tamdır.

Emilim:

Gıda alımının absorbsiyon üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Oral alımdan sonra maksimum serum konsantrasyonlarına yaklaş ık olarak 2.5 saatte ulaş ılır (4 mg günlük dozun çoklu kullanımı sırasında, 309 ng/ml).

Da ğ ılım:

Glimepirid, albumin dağ ılım hacmi ile hemen hemen eş it olan son derece düş ük bir dağ ılım hacmine (yaklaş ık 8.8 litre), yüksek proteine bağ lanma oranına( > % 99) ve düş ük bir klerense sahiptir (yaklaş ık 48 ml/dakika). Çoklu doz ş artlarında serum konsantrasyonları için ortalama serum yarılanma ömrü yaklaş ık 5–8 saattir. Yüksek dozlar kullanıldıktan sonra yarılanma ömründe hafif bir uzama bildirilmiş tir.

Biyotransforma­syon:

Glimepirid, vücutta tamamen metabolize olur. İ ki majör metaboliti siklohekzil hidroksi metil (M1) ve karboksil'dir (M2). Sitokrom P450 2C9, glimepiridin M1'e biyotransforma­syonunda yer alır. Anlamlı bir birikim görülmez.

Eliminasyon:

Radyoaktif maddeyle iş aretlenmiş glimepiridin tek bir dozunun alımını takiben idrarda % 58 ve feçeste % 35 radyoaktivite saptanmış tır. İ drarda değ iş memiş madde bulunmamış tır. Muhtemelen karaciğ er metabolizması (majör enzim CYP2C9) neticesinde ortaya çıkan iki metaboliti, hidroksi türevi ve karboksi türevi ş eklinde hem idrarda, hem feçeste tespit edilmiş tir. Glimepiridin oral uygulanmasından sonra bu metabolitlerin terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 3–6 saat ve 5–6 saat'tir.

Do ğ rusallık/do ğ rusal olmayan durum:

Doz ile hem Cmaks., hem EAA (zaman/konsan­trasyon eğ risinin altında kalan alan) arasında doğ rusal bir iliş ki vardır.

Tek bir günlük doz ile multipl (çoklu) günlük doz kullanımının karş ılaş tırılması sonucunda, farmakokinetik özelliklerde anlamlı bir fark tespit edilmemiş tir. Aynı kiş ideki değ iş kenlik de (bireyiçi değ iş kenlik) düş ük bulunmuş tur.

Farmakokinetik parametreler kadın ve erkekte, aynı zamanda genç ya da yaş lı (65 yaş üstü) kiş ilerde değ iş iklik göstermez.

Böbrek bozukluğ u bulunan 15 hastada yapılan, açık etiketli bir tek-doz çalış masında, ortalama kreatinin klerensi (CLcr) düzeyleri farklı olan 3 hasta grubuna glimepirid ( 3 mg) uygulanmış tır. (Grup I, CLcr = 77.7 mL/dak., n = 5), (Grup II, CLcr = 27.4 mL/dak. n = 3) ve (Grup III, CLcr = 9.4 mL/dak., n = 7). 3 grupta da glimepiridin iyi tolere edildiğ i bulunmuş tur. Kreatinin klerensi düş ük olan hastalarda glimepirid klerensinde bir artış eğ ilimi ile ortalama serum konsantrasyon­larında ise bir düş üş eğ ilimi görülmüş tür. Bu muhtemelen proteine bağ lanma daha düş ük olduğ u için, ilacın daha hızlı eliminasyonundan kaynaklanmaktadır. İ ki metabolitinin böreklerden eliminasyonu bozulmuş tur. Böbrek bozukluğ u olan Tip 2 diyabetli 16 hastada yapılan çoklu-doz titrasyon çalış masında 3 ay süreyle, 1–8 mg arasında değ iş en günlük doz kullanılmış tır. Elde edilen sonuçlar, tek doz uygulanmasından sonra gözlenen sonuçlarla uyumludur. Kreatinin klerensi 22 mL/dak.'dan düş ük olan bütün hastalarda, yalnızca günlük 1 mg doz ile glukoz düzeylerinde yeterli kontrolü elde etmiş tir. Genel olarak, bu gibi hastalarda ilave bir birikme riskinin olmadığ ı kabul edilmiş tir.

Glimepiridin diyaliz yapılmaya uygun olup olmadığ ı bilinmemektedir.

Diyabeti olmayan 5 hastada safra kanalı cerrahisinden sonra incelenen farmakokinetik özelliklerin sağ lıklı kiş ilerle benzer olduğ u gözlenmiş tir.

Glimepirid hayvanlarda süte geçmektedir.

Pediyatrik hastalar:

1 mg'lık tek bir glimepirid dozunun, yaş ları 10 ile 17 arasında değ iş en Tip 2 diyabetli, 30 pediyatrik hastadaki farmakokinetik özelliklerini, güvenliliğ ini ve tolere edilebilirliğ ini inceleyen bir çalış mada, ortalama EAA (0-son), C maks. ve t% değ erlerinin daha önceden eriş kinlerde gözlenenle benzer olduğ u gösterilmiş tir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan subkronik ve kronik toksisite çalış malarında serum glukozunda bir düş üş ve yanı sıra pankreasın beta hücrelerinde bir degranülasyon olduğ u bildirilmiş tir. Prensip olarak bu değ iş ikliklerin geri dönüş ümlü olduğ u gösterilmiş tir ve farmakodinamik etkisinin belirtisi olduğ u düş ünülmüş tür. Köpeklerde yapılan bir kronik toksisite çalış masında, en yüksek dozu (vücut ağ ırlığ ının kilogramı baş ına 320 mg) alan hayvanlardan ikisinde katarakt geliş miş tir. Sığ ır lensi ile yapılan in vitro çalış malarda ve sıçanlardaki incelemelerde katarakt geliş tirici veya ortak olarak katarak geliş tirici bir potansiyel gösterilmemiş tir.

Karsinojenisite

Sıçanlarda yaş am boyu yürütülen çalış malarda herhangi bir karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamış tır. Farelerde, adacık hücrelerinde hiperplazi ve adacık hücre adenomu insidansında artış görülmüş tür, ancak bunların beta hücrelerinin kronik stimülasyonu neticesinde geliş tiğ i düş ünülmüş tür. Glimepirid herhangi bir mutajenik veya genotoksik etki göstermemiş tir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneğ i), gebeliğ in seyri veya doğ um üstünde herhangi bir etki açığ a görülmemiş tir. Sezeryanla dünyaya gelen fötuslarda hafif büyüme geriliğ i mevcuttur. Kendiliğ inden doğ an, anneleri yüksek dozla tedavi edilmiş yavrularda humerus, femur, omuz ve kalça eklemlerinde anomaliler gözlenmiş tir. Gebeliğ in geç evresinde ve/veya laktasyon sırasında oral uygulanması, aynı uzuvlardaki deformitelere ve fötal ölüm sayısının artmasına yol açmış tır.

Glimepiridin doğ an yavruların yetiş tirilmesi, fiziksel geliş imi, iş levsel ve öğ renme davranış ları, hafızası veya üreme yeteneğ i (fertilite) üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

Glimepirid anne sütüne geçtiğ inden doğ an yavru tarafından emzirme sırasında emilir. Anne sıçanlara yüksek dozda verildiğ inde, meme emen genç sıçanlarda hipoglisemiye neden olur.

Sıçanlarda ve tavş anlarda malformasyonlar (örn. göz malformasyonları, fissürler ve kemik anomalileri) meydana gelmiş tir. Sadece tavş anlarda ise düş üklerin ve rahim içinde ölümlerin sayısı artmış tır.

Üreme toksikolojisiyle ilgili bütün bulgular muhtemelen aş ırı dozların farmakodinamik etkilerine bağ lıdır ve maddeye spesifik değ ildir.

6 farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Sodyum niş asta glikolat

Avicel pH 102

PVP K-30

Sarı demir oksit

İ ndigo carmine

Magnezyum stearat

6.2 geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün 25oC'nin altındaki oda sıcaklığ ında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-PVDC / Al Blister

1 kutu Dİ AMEPRİ D kutusunda 30 veya 60 tablet bulunmaktadır.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliğ i“ ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Mecom Sağ lık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Reş itpaş a Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4, 34467

Maslak / Sarıyer/ İ STANBUL

Tel: 0212 366 84 00

Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI