COVLAX 5MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu İlaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini -sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlamr?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

COVLAX 5 mg film kaplı tablet

2. KALITATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

İvabradin hidroklorür

Yardımcı maddeler:

Laktoz

Lesitin (soya (E322))

5,390 mg (5 mg ivabradin’e eşdeğer)

63,910 mg

0,105 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Açık somon renkli, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar          

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

– Beta blokör kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

– Beta blokör tedavisini tolere edemeyen hastalarda

– Tolere edilebilen maksimum dozda beta blokör kullanılmasına rağmen anjinası devam eden ve kalp hızı 70 vuru/dk ve üzerinde olan hastalarda beta blokör tedavisi ile birlikte endikedir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

“İvabradin kronik kalp yetersizliği tedavisinde, ejeksiyon fraksiyonu %45’in altında olan ve

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Farklı dozlar için, 5 mg ve 7,5 mg ivabradin içeren film kaplı tabletler mevcuttur.

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz titrasyonu kararının seri kalp hızı Ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlem yapılarak verilmesi önerilir.

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

COVLAX’ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki kez 5 mg’ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları hala devam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60 vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alan hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg’ı aşmamahdır. Eğer, tedaviye başladıktan i sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarında bir düzelme olmazsa, İvabradin tedavisi sonlandınlmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp ; ı.. : .

hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma yoksa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir­. Eğer

! sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir.

COVLAX’ın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’ı geçmemelidir. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye günde iki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7,5 mg’a artırılmalı veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada baş dönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2,5 mg’a indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7,5 mg veya 5 mg alan kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde iki kere 2,5 mg veya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2,5 mg)istirahat kalp hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonlandırılmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (bakınız bölüm 5.2).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle en düşük doz (günde iki kez 2,5 mg) düşünülmeli, daha sonra gerekirse tedavi dozu artırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği ve kreatİnin klerensi 15 ml/dak’ın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bakınız bölüm 5.2). Kreatinin klerensi 15 ml/dak’ın altında olan hastalarda yeterli veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradİnin dikkatle kullanımı önerilmektedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 5.2).

İvabradİnin etkililik ve güvenlilik verileri henüz tanımlanmadığından, 18 yaş altı çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Veri bulunmamaktadır.

4.3. kontrendikasyonlar

– Etkin maddeye veya içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı duyarlılık (bakınız bölüm 6.1)

– Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızının 70 vuruş /dakikadan az olması

4

– Şiddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg)

■

– Klinik olarak kararlı olmayan veya akut kalp yetmezliği

– Pacemaker’a mutlak bağımlılık (kalp hızı sadece kalp pili ile sağlanıyorsa)

– Kararsız anjina

– 3. derece AV-blok

– Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (Azol antifungaller: ketokonazol, itrakonazol; makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin per os, josamisin, telitromisin; HIV proteaz İnhibitörleri: nelfinavir, ritonavir ve nefazodon gibi) (bakınız bölüm 4.5 ve 5.2) – Kalp hızım düşürme özelliğine sahip orta düzeyli CYP3A4 inhibitörleri olan verapamil ve diltiazem ile kombinasyon (bakınız bölüm 4.5)

– Gebelik, emzirme ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmadığı için çocuk doğurma olasılığı bulunan kadınlar (bakınız bölüm 4.6)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Kronik stabil anjina pektoris semptomları olan hastalarda klinik sonlanımlar üzerine yararın yetersizliği:

İvabradin, miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm gibi kardİyovasküler sonlanımlar üzerinde yararlı olmaması sebebiyle yalnızca, kronik stabil anjina pektorisin semptomatik tedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

Kalp hızı ölçümü:

Zaman içinde kalp hızının önemli ölçüde değişkenlik gösterebileceğin­den, ivabradin ile _ — tedaviye başlarken ya da tedavi sırasında titrasyon düşünüldüğünde, kalp hızım belirlemek için seri kalp hızı ölçümleri, EKG ya da 24 saat ambulatuvar gözlem düşünülmelidir. Bu uygulamalar aynı zamanda, özellikle kalp hızı 50 vuru/dakika’nın altına düştüğünde ya da doz azaltıldıktan sonra kalp hızı düşük seyreden hastalara da yapılır (bakınız bölüm 4.2).

Kardiyak aritmiler:

İvabradİn kardiyak aritminin önlenmesinde veya tedavisinde etkin değildir ve muhtemelen taşiaritmi oluştuğunda (örneğin ventriküler veya supraventrİküler taşikardi) etkinliğini yitirebilmektedir. Dolayısıyla atriyal fibrilasyonu olan veya sinüs düğümü fonksiyonu ile etkileşen diğer kardiyak aritmisi olan hastalarda önerilmemektedir.

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fıbrilasyon gelişme riski artmıştır. Atriyal fibrilasyon, eş zamanlı amiodaron veya güçlü sınıf I anti-aritmikler kullanan hastalarda daha yaygın olmuştur. İvabradin ile tedavi edilen hastaların, atriyal fibrilasyon (süregelen veya paroksismal) oluşumu açısından klinik olarak ve eğer endikasyon varsa (şiddetlenen anjina, çarpıntı, düzensiz nabız) düzenli olarak EKG İle takibi önerilmektedir. Hastalar, atriyal fibrilasyonun belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve bunlar meydana geldiğinde doktorlarına başvurmaları tavsiye edilmelidir. Tedavi süresince atriyal fibrilasyon gelişirse, ivabradin tedavisine devam edilmesinin yarar-risk dengesi dikkatlice yeniden değerlendiril­melidir.

İntraventriküler iletim kusurları (sol dal bloğu, sağ dal bloğu) ve ventriküler senkronizasyon bozukluğu bulunan kronik kalp yetmezliği hastaları yakından izlenmelidir.

2. derece AV-bloğu olan hastalarda kullanım:

2. derece AV-bloğu olan hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Kalp atım hızı düşük hastalarda kullanımı:

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun altında olan hastalarda ivabradin ile tedaviye başlanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı sürekli olarak dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz azaltılmalı veya kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir (bakınız bölüm 4.2).

Kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı:

İvabradinin verapamil veya diltiazem gibi kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.5). İvabradinin nitratlar veya amlodipİn gibi dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı konusunda güvenlilik açısından bir soruna rastlanmamıştır (bakınız bölüm 4.2 ve 4.5).

İvabradinin dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile kombinasyonunda ilave etkinliği saptanmamıştır (bakınız bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezliği:

İvabradin tedavisi düşünülmeden önce kalp yetmezliği stabil olmalıdır. İvabradin, NYHA fonksiyonel sınıflaması IV olan kalp yetmezliği hastalarında verilerin yetersiz olması nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

İnme:

Bu gibi durumlarda yeterli veri olmadığından inmeden hemen sonra ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Görsel fonksiyon:

İvabradin, retinal fonksiyonlar üzerine etki yapmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Bugüne kadar, ivabradinin retina üzerine toksik etkisine ilişkin bir kayıt yoktur (bir yıldan uzun süren uzun-dönem ivabradin tedavisinin retina fonksiyonları üzerine etkisi bilinmemektedir). Eğer görsel fonksiyonda beklenmedik bir kötüleşme gözlenirse, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Pigmenter retinit hastası olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Önlemler:

Hipotansiyonu olan hastalar:

Hafif ve orta hipotansiyonu olan hastalarda veri kısıtlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda (kan basıncı <90/50 mmHg) ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Atriyal fibrilasyon- kardiyak aritmiler:

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda farmakolojik kardiyoversiyon başladığında sinüs ritme dönüşte (aşırı) bradikardi riski olduğuna ilişkin kanıt yoktur. Ancak, daha İleri derece veri bulunmadığından, acil olmayan DC-kardiyoversiyon son ivabradin dozundan 24 saat sonra düşünülmelidir.

Konjenital QT sendromu olan veya QT uzatan tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalarda:

Konjenital QT sendromu olan veya QT aralığını uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalarda ivabradin kullanımından kaçınılmalıdır (bakınız bölüm 4.5). Eğer kombinasyon gerekli görülürse, yakın kardiyak gözlem gereklidir.

İvabradinin yol açtığı kalp hızında azalma QT uzamasına neden olarak şiddetli aritmilere yol açabilir, özellikle Torsade de pointes.

Kan basıncı tedavisinde değişiklikler gereken hipertansif hastalar:

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6,1) kıyasla ivabradin uygulanan hastalarda (%7,1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir. İvabradin uygulanan kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kan basıncı tedavilerinde değişiklik yapıldığında, kan basıncı uygun aralıklarla izlenmelidir (bakınız bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Soya uyarısı:

COVLAX soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

QT aralığının uzaması kalp atım hızı azalmasını artırabileceğinden kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer kombinasyon gerekli görülür ise, yakın kardiyak gözlem gerekmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekenler:

Potasyum tüketen diüretikler (tiyazid diüretikleri ve loop diüretikleri): Hipokalemi aritmi riskini arttırabilir. İvabradin bradikardiye yol açabildiği İçin, özellikle konjenital veya madde ile indüklenmiş uzun QT sendromu olan hastalarda, hipokalemi ve bradikardi kombinasyonu şiddetli aritmilerin başlama eğilimine yol açar.

Farmakokinetik etkileşimler:

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)

İvabradin yalnız CYP3A4 ile metabolize olmaktadır ve bu sitokromun çok zayıf bir inhibİtörüdür. Dolayısıyla, ivabradinİn diğer CYP3A4 substratlarının (hafif, orta seviye ve şiddetli inhibitörler) metabolizma ve plazma konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile klinik olarak anlamlı oranda etkileşir, metabolizma ve farmakokinetiğini etkiler. İlaç-ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörlerinin ivabradin plazma konsantrasyonlarını yükselttiğini, indükleyicilerin azalttığını ortaya koymaktadır. İvabradinİn yükselen plazma konsantrasyonları aşırı bradikardi riski İle ilişkilendiri­lebilmektedİr (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımı kontrendike olanlar:

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (Azol antifungaller: ketokonazol, itrakonazol, makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin per os, josamisİn, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri: nelfinavir, ritonavİr ve nefazodon gibi) ile kombinasyon kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol (günde 200 mg) ve josamisin (günde iki kez 1 g), plazmanın ivabradine ortalama maruz kalımını 7–8 kat artırmaktadır.

Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: Sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan spesifik etkileşim çalışmaları, diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızı azaltan ajanlar İle ivabradin kombinasyonunun, ivabradine maruz kalmayı (Eğri altı altında (EAA) 2–3 kat artış) artırdığını ve kalp atım hızım ek olarak dakikada 5 vuruş azalttığını göstermiştir. İvabradinİn bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Birlikte kullanımı önerİlmeyenler:

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu ile birlikte alındığında ivabradine maruz kalma 2 kat artmıştır. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Önlem alarak birlikte kullanım:

– Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: İvabradinİn diğer orta seviye CYP3A4 inhibitörleri (ör: flukonazol) ile birlikte kullanımı, günde iki kez 2,5 mg başlangıç dozu ile ve dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun üzerindeyse, kalp atım hızının takibi kaydıyla düşünülebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicileri (ör: rifampisin, barbİtüratlar, fenİtoin, hypericum perforatum [St John’s Wort]) ivabradine maruz kalmayı ve aktivitesini azaltabilir. CYP3A4 indükleyen tıbbi ürünler ile birlikte kullanım sırasında ivabradin dozunun ayarlanması gerekebilir. Günde iki kez 10 mg ivabradin ile St John’s Wort birlikte kullanımının EAA’sını yarı yarıya azalttığı görülmüştür. İvabradin tedavisi süresince St John’s Wort kullanımı kısıtlanmahdır (bakınız bölüm 4.4).

Diğer birlikte kullanımlar:

Spesifik ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında, şu tıbbi ürünlerin İvabradinin farmakokinetik ve farmakodinamikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir: proton pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA redüktaz inhibitörleri (simvastatin), dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörlerİ (amlodipin, lasidipin), digoksin ve varfarin. Ayrıca, ivabradinin simvastatin, amlodipin, lasidipin farmakokinetikleri ve digoksin, varfarin farmakokinetikleri ve farmakodinamiden ve aspirin farmakodinamiden üzerine klinik olarak anlamlı etdsi olmadığı gösterilmiştir.

Pivot faz III klinik çalışmalarda güvenlilik endişesi olmaksızın ivabradin ile rutin olarak birlikte kullanılmış olan ilaçlar: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, beta blokörler, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısa ve uzun etkili nitratlar, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar, proton pompası inhibitörleri, oral antidiyabetikler, aspirin ve diğer anti platelet ilaçlar.

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (bakınız. Bölüm 4.3).

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan üreme çalışmalarında, embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (bakınız bölüm 5.3). İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Deneysel çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansının değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme ile ilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesinin azaldığı vakalar bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol açabilir (bakınız bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır. İvabradinin makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlİlik profil özeti:

İvabradin yaklaşık 45.000 hastada yapılmış klinik çalışmalarda İncelenmiştir. İvabradin ile en sık rastlanan istenmeyen etkiler doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojik etkisiyle ilgili olan fosfenler ve bradikardidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 İla <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14,5’inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışık yoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünün dağılması, yoğun renkli ışık, veya çoklu görüntü şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin İlk iki ayında olmaktadır, daha sonra tekrarlanabil­mededir. Fosfenler genellikle hafif ve orta derece yoğunlukta bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77,5) tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların %1’İnden azı fosfenler yüzünden günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2–3 ay içerisinde, hastaların %3,3’ünde bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0,5’inde şiddetli bradikardi görülmüştür, (dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5,3’e karşılık % 3,8). 40.000’den fazla hastanın dahil edildiği, en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmaların havuzlanmış analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon görülme sıklığı %4,86 iken, kontrol grubunda bu oran %4,0 8’dir (Tehlike oranı: 1,26, %95 GA 1,15–1,39)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (bakınız bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kuramlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodinamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda, isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjİk reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17

Etki mekanizması:

İvabradin İzole olarak kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızını düzenleyen Ir akımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla etki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal, atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve ventriküler repolarizasyonu üzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak If akımına çok benzeyen retinal Ih akımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmek­tedir. Görsel sistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur ve parlak ışık uyarıcısına verilen retinal tepkiyi engeller. İvabradin tarafından Ih akımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, hastalar tarafından bazen tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı) tanımlanmaktadır (bakınız bölüm 4.8).

Farmako dinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağh olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Artan dozlarda gözlenen plato etkisi nedeniyle, günde iki kez 20 mg’a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızında elde edilen azalma, 40 vuruş/dak altındaki derin bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (bakınız bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada ortalamalardan 10 vuruş azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı işyükünde ve miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

– Klinik elektrofızyoloji çalışmalarında, ivabradinin atriyoventrİküler veya intraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisi görülmemiştir;

– Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %30 ile 45 arası) olan hastalarda, ivabradinin LVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradinin antİ-anginal ve anti-iskemİk etkinliği yapılan beş çift-kör randomize çalışma ile gösterilmiştir (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipine karşı). Bu çalışmalar kronik stabil angina pektorisi olan toplam 4.111 hasta ile yapılmış, bu hastaların 2.617’si ivabradin almıştır.

Günde iki kez 5 ve 7,5 mg’ın etkinliği çalışmalardaki tüm egzersiz test parametrelerinde (toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı angİnaya kadar olan süre, anginanın başlamasına kadar olan süre ve lmm ST segment depresyonuna kadar olan süre) uyumludur ve angina ataklarında yaklaşık %70 azalmayla ilişkilendİril­miştir.

889 hastanın katıldığı randomize plasebo'kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50 mg atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivİtesİnin en düşük olduğu zamanda (oral kullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilave etkililik göstermiştir.

725 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, ivabradinin ilaç aktivİtesİnin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) amlodipinin ardından ek bir etkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 3–4 saat sonra) ek etkililik gösterdiği kaydedilmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı) gelişimi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen) olayına ilişkin herhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemİk etkileri, kalp atım hızında doza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız basınç çarpımında (kalp atım hızı x sistolik kan basıncı) anlamlı düşüş ile ilişkilendiril­mektedir. Kan basıncı ve periferik damar direnci üzerine olan etkiler azdır ve klinik olarak anlamlı değildir.

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise etki gözlenmemiştir.

Diyabetik hastalarda (n=457) ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemİk etkinliği korunmuş, genel popülasyonla kıyaslandığında benzer güvenlilik profili sergilenmiştir.

BEAUTIFUL çalışması, %86,9’unun beta blokör kullandığı optimal arka plan tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40) olan 10917 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışmanın temel bileşik etkililik kriterleri kardiyovasküler ölüm, akut miyokard İnfarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği için hastaneye yatıştır. Bu çalışma, ivabradin ile karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincil ortak son nokta oranlan açısından herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin: plasebo 1,00, p=0,945). Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatİk anjinası bulunan hastalann dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardiyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir güvenlilik uyarısı tanımlanmamıştır (%12 ivabradin, % 15,5 plaseboya karşı, p=0,05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetersizliği olmayan (SVEF > 40%) 19102 koroner arter hastasında yapılmış geniş bir sonlamın çalışmasıdır. Onaylanmış pozolojİden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (başlangıç dozu günde iki kez 7,5 mg’dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg) ve günde iki kez 10 mg’a titre edilmiştir). Temel etkinlik kriteri, ölümcül olmayan miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik sonlanım noktası (PBS) oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark olmadığını göstermiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,08; p=0,197). İvabradin grubundaki hastaların %17,9’unda bradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda %2,1). Çalışma süresince, hastaların %7,1’i verapamİl, dİltiazem ya da güçlü CYP 3 A4 İnhibitörleri kullanmıştır.

PBS’de, CCS sınıf I ve üzerindeki tüm angina popülasyonunun alt grubunda (n=12049) değil (yıllık oran %2,9’a karşılık %3,4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1,18, p=0,018) ancak, başlangıçta, CCS sınıf II ve üzerindeki anjinah hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda (n=14286) küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,11, p=0,110). Onaylı dozundan daha yüksek miktarda kullanılan doz, bu bulguları tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (>4 hafta boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF < %35) ve istirahat halinde kalp hızı dakikada 70 vuru ve üzerinde olan 6505 yetişkin hastada gerçekleştirilen büyük, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sonlanım çalışmasıdır. | Çalışmada hastalar kılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67 kadarı günde iki kere 7,5 mg’lık doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip süresi 22,9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80/dk olan başlangıç değerinden ortalama 15/dk’hk bir azalma ile İlişkİlendiril­miştir. |

Bu çalışma; ivabradin tedavisi ile kardiyovasküler mortalite ve kötüleşen kalp yetmezliği şj nedenli hastaneye yatıştan oluşan birincil ortak sonlanım noktasında, tedavi başlangıcından i sonraki 3 ay içerisinde belirmeye başlayan, klinik ve istatistiksel olarak anlamlı olan %'18’lik

bir göreceli risk azalması sağlandığını göstermiştir. (p<0,0001) Mutlak risk azalması %4,2 olmuştur. Birincil sonlanım noktasında elde edilen bulgular başlıca kalp yetmezliği sonlanım noktaları, kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan (mutlak risk %4,7 azalmıştır) ve kalp yetmezliği nedeniyle ölümden (mutlak risk %1,1 azalmıştır) oluşmuştur. |

Tedavinin, birincil ortak sonlanım noktası ve bileşenleri üzerindeki etkileri:

Beta blokör tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlamm noktası üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, ivabradinin çalışma sonuçlarının anjina pektoris tedavisi için verilen bütün pediatrik popülasyon alt gruplarında sunma zorunluluğundan vazgeçmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, ivabradinin çalışma sonuçlarının kronik kalp yetmezliği tedavisi alan pediatrik popülasyonda bir veya daha fazla alt grupta sunma zorunluluğunu ertelemiştir (Pediyatrik kullanım bilgisi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikler

Fizyolojik koşullarda, İvabradİn tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enantiyomeridir ve in vivo biyodeğişimi kanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolİt olarak tanımlanmıştır.

Emİlim ve biyoyararlanım:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestİnal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç kamına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, barsak ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisi sebebiyle yaklaşık %40’tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20– 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla, tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg’ın süregelen kullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22 ng/ml’dir (CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml’dir (CV=%38).

Biyotransforma­syon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) İle karaciğer ve barsakta oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40’ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4’ü içermektedir. İvabradinin CYP3A4 için afînitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veya inhibisyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 sübstrat metabolizması veya plazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler ve indükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilmektedir (bakınız bölüm 4.5).

Eliminasvon:

İvabradinin plazmada esas yanlanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70– 75’i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klerensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise yaklaşık 70 ml/dak’dır. Metabolitlerin atılımı, aym oranda dışkı ve idrar İle olur. Oral dozun yaklaşık %4’ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık:

İvabradin kinetikleri 0,5 mg – 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

– Geriyatrİk popülasyon: Yaşlılar (>65 yaş) ile çok yaşlılar (>75 yaş) ve genel popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

– Böbrek yetmezliği: Renal klerensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982’nin toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensi 15 –60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir (bakınız bölüm 4.2).

– Hepatik yetmezlik: Hafif derece hepatİk yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıl­dığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA’sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (bakınız bölüm 4.2 ve 4.3).

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15–20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığını göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradin plazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimi göstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ivabradinden kaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atım hızında aşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4 inhibitörleri ile bu risk azalmaktadır (bakınız bölüm 4.3, 4,4 ve 4.5).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvensiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkin toksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik dozlara yakın oranda maruz kaldıklarında, sıçanlarda fetusta kardîyak defekt olaylarında artış, tavşan fetuslarının azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküler yapılarda herhangi bir zararla ilişkilendirİlme­miştir. Retinada hiperpolarizasyon İle aktive olan Ih akımı, kardiyak pacemaker If akımı ile kapsamlı olarak benzerlik göstermektedir ve bu veriler, retinadaki Ih akımlarıyla etkileşime giren ivabradinin farmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlı değişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradinin çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu ivabradinin çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

Mısır nişastası

Maltodekstrin

Aerosil

Magnezyum stearat

Opadry II 85G34785 Pink

6.2. geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC folyo / Alüminyum folyo ambalaj içinde, 56 adet film kaplı tablet.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’Terine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler / İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi

255/85

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 31.12.2013

Son yenilenme tarihi: