QLAIRISTA FİLM KAPLI TABLET – kısa ürün bilgisi (KÜB)

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QLAIRISTA^® film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde(ler):

Hormon içeren 26 adet ve hormon içermeyen 2 adet film kaplı tablet, aşağıdaki sırayla ambalajda bulunmaktadır;

Her biri 3 mg estradiol valerat içeren 2 adet koyu sarı renkli tablet,

Her biri 2 mg estradiol valerat ve 2 mg dienogest içeren 5 adet kırmızı renkli tablet, Her biri 2 mg estradiol valerat ve 3 mg dienogest içeren 17 adet açık sarı renkli tablet, Her biri 1 mg estradiol valerat içeren 2 adet koyu kırmızı renkli tablet.

2 adet beyaz film kaplı tablet (hormon içermeyen).

Yardımcı maddeler:

QLAIRISTA ambalajında bulunan 5 farklı formülasyondaki tabletlerin her biri farklı miktarlarda laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır) içermektedir;

Koyu sarı renkli tabletlerin her biri 48,36 mg, kırmızı renkli tabletlerin her biri 47,36 mg, açık sarı renkli tabletlerin her biri 46,36 mg, koyu kırmızı renkli tabletlerin her biri 50,36 mg, plasebo tabletlerin her biri ise 52,1455 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır) içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Hormon içeren tabletler koyu sarı, kırmızı, açık sarı ve koyu kırmızı renkte, bikonveks, yuvarlak tabletlerdir ve bir yüzlerinde eşkenar bir altıgen içinde sırasıyla ‘DD’, ‘DJ’, ‘DH’ ya da ‘DN’ baskıları yer almaktadır.

Hormonsuz tabletler beyaz, bikonveks, yuvarlak tabletlerdir ve bir yüzünde eşkenar bir altıgen içinde ‘DT’ baskısı yer almaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Oral kontrasepsiyon.

Oral kontraseptif kullanmayı tercih eden kadınlarda, organik patoloji olmaksızın gelişen şiddetli menstrüel kanama tedavisi.

QLAIRISTA reçete etme kararı, venöz tromboembolizmi (VTE) olan kadınlar başta olmak üzere her kadının mevcut risk faktörleri ve QLAIRISTA ile ortaya çıkan VTE riskinin diğer kombine hormonal kontraseptifler (KHK) ile karşılaştırması (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4) dikkate alınarak verilmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tabletler kutunun üzerinde belirtilen sırayla, her gün günün aynı saatinde, yeterli miktarda su ile alınmalıdır. Tabletler sürekli olarak alınacaktır. Birbirini izleyen 28 gün boyunca her gün, günde bir tablet alınacaktır. Önceki kutudaki son tabletin alındığı günün ertesi günü, bir sonraki kutuya başlanır. Çekilme kanaması genellikle kutudaki son tabletler alınırken başlar ve bir sonraki kutuya başlamadan önce bitmemiş olabilir. Bazı kadınlarda kanama, yeni bir kutunun ilk tabletleri alındıktan sonra başlar.

Uygulama şekli:

Kombine oral kontraseptifler (KOK) uygun biçimde alındığında başarısızlık oranı yaklaşık yılda %1’dir. Başarısızlık oranı hapların unutulması ya da düzgün kullanılmaması durumunda artar.

Önceki ayda hormonal kontraseptif kullanılmamış ise:

Tablet alımına doğal siklusun birinci gününde (yani menstrüel kanamanın ilk gününde) başlanmalıdır.

KOK, vajinal halka ya da transdermal flasterden geçiş yapılması:

QLAIRISTA’ya, önceki KOK’unun hormon içeren son tabletinden sonraki gün başlanmalıdır. Öncesinde vajinal halka ya da transdermal bant kullanılmış olması durumunda, QLAIRISTA’ya döngü paketindeki son halkanın ya da flasterin çıkarıldığı gün başlanmalıdır.

Sadece progestojen yönteminden (minipil, enjeksiyon, implant), ya da progestojen salıveren intrauterin sistemden (IUS) geçiş yapılması:

Minipilden herhangi bir gün geçiş yapılabilir. İmplanttan ya da İUS’ten geçiş bunların çıkarıldığı gün, enjektabl bir üründen geçiş ise bir sonraki enjeksiyonun yapılacağı günyapılır. Ancak bütün bu durumlarda, tablet almaya başladıktan sonraki ilk 9 gün boyunca, ek olarak bir bariyer metodu kullanılması önerilmelidir.

İlk trimesterde gerçekleşen abortustan sonra:

Derhal tablet alımına başlanabilir. Bu durumda ek kontraseptif önlemlere ihtiyaç duyulmaz.

Doğumdan sonra başlanılacak ise veya ikinci trimesterde gerçekleşen abortustan sonra: Bebeklerini emzirenler için “

4.6 Gebelik ve laktasyon” bölümüne bakınız.

Doğumdan veya ikinci trimester abortusundan sonraki 21-28. günlerde başlanılmalıdır. Daha sonra başlanması durumunda, tablet almaya başladıktan sonraki ilk 9 gün boyunca, ek olarak bir bariyer metodu kullanması istenilmelidir. Ancak cinsel ilişki gerçekleşmiş ise, KOK kullanmaya başlamadan önce gebelik olasılığı bertaraf edilmelidir, ya da ilk menstrüel periyoduna kadar beklenmelidir.

Tablet alınması unutulduğunda yapılacaklar:

Alınması unutulan tablet hormon içermeyen beyaz tablet ise önemsenmeyebilir. Ancak, hormonsuz tablet döneminin istemeden uzatılmasından kaçınmak için, unutulan bu tabletler atılmalıdır.

Aşağıdaki tavsiyeler yalnızca unutulan hormon içeren tabletler içindir:

Eğer aktif tablet alınması için unutulan süre 12 saatten kısa ise, kontraseptif korunmada azalma söz konusu değildir. Hatırlanır hatırlanmaz tablet alınmalı ve sonraki tabletler olağan zamanlarında alınmaya devam edilmelidir.

Eğer aktif tablet alınması için unutulan süre 12 saatten uzun ise, kontraseptif korunmada azalma olabilir.

Siklusun tablet alınması unutulan günlerine bağlı olarak (ayrıntılar için aşağıdaki tabloya bakınız), aşağıda verilen prensipler doğrultusunda yedek kontraseptif önlemler alınmalıdır (örn. kondom gibi bir bariyer metodu).

Herhangi bir gün içerisinde ikiden fazla tablet alınmamalıdır.

Eğer yeni bir pakete başlanması unutulmuşsa veya paketin 3 – 9. günlerindeki tabletlerin alınması unutulmuş ise gebe kalınmış olunabilir (unutma olayından önceki 7 gün içerisinde cinsel ilişkide bulunulması durumunda). Unutulan tablet sayısı ne kadar fazla ise (3 – 24. günler arasındaki iki kombine hormon içerenler arasından) ve unutulan tabletler hormon-içermeyen fazına ne kadar yakınsa gebelik riski o ölçüde yüksektir.

Eğer tablet alınması unutulmuşsa ve daha sonra paketin bitiminde / yeni paketin başlangıcında çekilme kanaması olmamış ise gebelik olasılığı göz önünde tutulmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar durumunda öneriler:

Şiddetli gastrointestinal rahatsızlıklar durumunda, emilim tam olmayabilir ve ek kontraseptif önlemlere gerek duyulabilir.

Hormon içeren tablet alındıktan 3-4 saat içinde kusma olursa, unutulan tabletlere ilişkin tavsiyeler geçerli olacaktır (Bkz. Bölüm 4.2). Eğer olağan tablet alım programı değiştirilmek istenmiyorsa, gerekli olan ekstra tablet, başka bir paketten alınarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

QLAIRISTA böbrek yetmezliği olan hastalarda özel olarak çalışılmamıştır. Mevcut veriler bu hasta popülasyonunda tedavi değişikliği yapılmasını önerecek bir bulgu sağlamamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

QLAIRISTA şiddetli karaciğer hastalığı olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki adolesanlarda kullanımına ait veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. QLAIRISTA‘nın menopozdan sonra endikasyonu yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

KOK’lar aşağıda belirtilen durumların herhangi birisinin varlığında kullanılmamalıdır. KOK kullanımı sırasında bu durumlardan herhangi biri ilk kez ortaya çıkarsa ilaç derhal kesilmelidir.

• VTE veya VTE riskinin bulunması

  • Venöz tromboembolizm – mevcut VTE (antikoagülan kullanırken) veya öyküsü (örn. derin ven trombozu [DVT] veya pulmoner embolizm [PE])
  • APC direnci (Faktör V Leiden dahil), antitrombin III eksikliği, protein C eksikliği, protein S eksikliği gibi venöz tromboembolizm için bilinen kalıtsal veya kazanılmış yatkınlık
  • Uzun süreli hareketsizliğe neden olan majör cerrahi müdahale (Bkz. Bölüm 4.4)
  • Çoklu risk faktörlerinin varlığından kaynaklanan yüksek venöz tromboembolizm riski (Bkz. Bölüm 4.4)

• Arteriyel tromboembolizm (ATE) veya ATE riskinin bulunması

  • Arteriyel tromboembolizmi – mevcut arteriyel tromboembolizm, arteriyel tromboembolizm öyküsü (örn. miyokart enfarktüsü) veya prodromal durum (örn. anjina pektoris)
  • Serebrovasküler hastalık – mevcut inme, inme veya prodromal durum öyküsü (örn. geçici iskemik atak, TIA)
  • Hiperhomosisteinemi ve antifosfolipid antikorlar (antikardiyolipin antikorlar, lupus antikoagülanı) gibi arteriyel tromboembolizm için bilinen kalıtsal veya kazanılmış yatkınlık
  • Fokal nörolojik semptomlu migren öyküsü.

  • Çoklu risk faktörlerinden kaynaklanan yüksek arteriyel tromboembolizm riski

    (Bkz. Bölüm 4.4) veya aşağıdaki gibi bir ciddi risk faktörü varlığı:

    • vasküler semptomlu diabetes mellitus
    • şiddetli hipertansiyon
    • şiddetli dislipoproteinemi

• Pankreatit ya da şiddetli hipertrigliseridemi ile ilişkili diğer durumların varlığı

• Şiddetli karaciğer hastalığı ve karaciğer fonksiyon testlerinin henüz normale dönmemiş

  olması;

• Halen ya da özgeçmişinde karaciğer tümörü varlığı (benign veya malign);
• Seks steroidlerinden etkilenen malignitelerin (örn. genital organlarda ya da memelerde) bulunması veya böyle bir malignite kuşkusu;
• Tanısı konulmamış vajinal kanama;
• Gebelik varlığı veya şüphesi;
• Etkin maddelere ya da yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

Aşağıda belirtilen durum veya risk faktörlerinden herhangi biri varsa, QLAIRISTA’nın uygun olup olmadığı kadın ile tartışılmalıdır.

Bu durumlardan veya risk faktörlerinden herhangi birinin şiddetlenmesi veya ilk defa ortaya çıkması halinde, kadının QLAIRISTA kullanımının sonlandırılmasının gerekli olup olmadığının belirlenmesi için doktoru ile iletişime geçmesi tavsiye edilmelidir.

Şüpheli veya doğrulanmış VTE veya ATE durumunda, KHK kullanımı durdurulmalıdır. Antikoagülan tedaviye başlanması durumunda, antikoagülan tedavisinin (kumarinler) teratojenitesi nedeniyle uygun alternatif kontrasepsiyon başlatılmalıdır. Aşağıdaki bütün uyarılar ve önlemler, çoğunlukla etinilestradiol içeren KOK’lara ilişkin klinik ve epidemiyolojik verilerden alınmıştır.

Dolaşım bozuklukları:

Dolaşım bozuklukları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir.

VTE riski

KHK kullanan kadınlarda venöz tromboembolizm (VTE) riski kullanmayanlara göre artar. Levonorgestrel, norgestimat veya noretisteron içeren ürünler en düşük VTE riski ile ilişkilendirilmiştir. Sınırlı veriler, QLAIRISTA’nın aynı aralıkta VTE riskine sahip olabileceğini göstermektedir. En düşük VTE riskine sahip olduğu bilinenlerden farklı bir ürünün (QLAIRISTA gibi) kullanılması kararı, ancak kadının KHK'lerle ilişkili VTE riskini, mevcut risk faktörlerinin bu riski nasıl etkilediğini ve VTE riskinin kullanımınım ilk yılında en yüksek olduğunu anladığından emin olduktan sonra alınmalıdır. Ayrıca KHK kullanımına 4 hafta veya daha uzun süre ara verildikten sonra tekrar başlandığında riskin arttığını gösteren bazı kanıtlar vardır.

KHK kullanmayan ve gebe olmayan kadınlarda, 10.000 kişiden yaklaşık 2'si bir yıllık süre içinde VTE geliştirir. Bununla birlikte, herhangi bir kadında altta yatan risk faktörlerine bağlı olarak söz konusu risk çok daha yüksek olabilir (aşağı bakınız).

Düşük dozda (<50 μg etinilestradiol) KHK kullanan kadınlar üzerinde gerçekleştirilen epidemiyolojik çalışmalarda 10.000 kadından yaklaşık 6 ila 12'sinde bir yıl içinde VTE gelişeceği bulunmuştur.

Levonorgestrel içeren bir KHK kullanan 10.000 kadından yaklaşık 6'sinın bir yıl içinde VTE geliştireceği tahmin edilmektedir.

Sınırlı epidemiyolojik kanıtlar, QLAIRISTA kullanımı ile ilişkili VTE riskinin levonorgestrel içeren KHK’ler dahil diğer KHK’lerle ilişkili VTE riski ile aynı aralıkta olabileceğini göstermektedir.

Düşük dozlu KHK’ler ile bir yıldaki VTE sayısı gebelikte veya postpartum dönemde kadınlarda beklenen sayıdan düşüktür.

VTE, bu vakaların %1-2'sinde ölümcül olabilir.

Son derece nadir olarak, KHK kullanıcılarında diğer kan damarlarında (örn. hepatik, mesenter, böbrek veya retinal toplardamarlar ve atardamarlar) tromboz meydana geldiği rapor edilmiştir.

VTE risk faktörleri

Venöz tromboembolik komplikasyon riski KHK kullanıcılarında özellikle çoklu risk faktörleri olduğunda, ilave risk faktörleri olan kadınlarda ciddi ölçüde artabilir (Bkz. Tablo: VTE Risk faktörleri).

Yüksek venöz tromboz riski oluşturan çoklu risk faktörleri mevcut olan kadında QLAIRISTA kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bir kadın birden fazla risk faktörüne sahipse risk artışı tüm faktörlerin ayrı ayrı toplamından fazla olabilir ve bu durumda toplam VTE riski dikkate alınmalıdır. Fayda ve risk dengesinin negatif olduğu düşünülüyorsa KHK reçete edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo: VTE Risk faktörleri

Variköz venlerin ve yüzeysel tromboflebitin venöz tromboembolideki olası rolü konusunda görüş birliği yoktur.

Gebelikte ve özellikle 6 haftalık puerperium periyodunda tromboemboli riskindeki artış dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

VTE semptomları (Derin ven tromboz (DVT) ve Pulmoner embolizm (PE))

Semptomlar olması halinde, kadınlara acil tıbbi yardım almaları ve sağlık çalışanlarını KHK aldıkları konusunda bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir.

DVT semptomları aşağıdakileri kapsayabilir:

• bacakta/ayakta tek taraflı ya da bacaktaki bir damar boyunca şişme;
• bacakta yalnızca ayakta dururken ya da yürürken hissedilebilen ağrı ya da hassasiyet,
• etkilenen bacakta sıcaklık artışı; bacakta ciltte kırmızılık ya da renk değişmesi.

PE semptomları aşağıdakileri kapsayabilir:

• aniden ortaya çıkan, açıklanamayan nefes darlığı ya da hızlı soluma;
• hemoptazi ile ilişkili ani öksürük;
• keskin göğüs ağrısı;
• şiddetli dengesizlik ya da baş dönmesi;
• hızlı veya düzensiz kalp atışı.

Bu semptomlardan bazıları (ör, “nefes darlığı”, “öksürük”) özgün değildir ve daha yaygın ya da daha az şiddetli olaylar (ör, solunum yolu enfeksiyonları) şeklinde yanlış yorumlanabilir.

Vasküler oklüzyona ilişkin diğer belirtiler; bir ekstremitedeki ani ağrı, şişme ya da mavi tonda hafif renk değişikliği olabilir.

Gözde tıkanma meydana geldiği takdirde, semptomlar ağrısız bulanık görme ile başlayıp görme kaybına kadar ilerleyebilir. Bazen, görme kaybı aniden meydana gelebilir.

ATE (arteriyel tromboembolizm) riski

Epidemiyolojik çalışmalarda, KHK kullanımı arteriyel tromboembolizm (miyokart enfarktüsü) veya serebrovasküler olay (ör. geçici iskemik atak, inme) riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Arteriyel tromboembolizm ölümcül olabilir.

ATE risk faktörleri

Arteriyel tromboembolik komplikasyon veya serebrovaksüler olay riski, risk faktörleri olan KHK kullanıcılarında artar (Bkz. Tablo: ATE Risk faktörleri).

Yüksek arteriyel tromboz riskine maruz bırakan ciddi ya da çoklu ATE risk faktörleri mevcut olan kadında QLAIRISTA kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bir kadında birden fazla risk faktörü varsa, riskteki artışın ayrı ayrı faktörlerin toplamından daha yüksek olması olasılığı vardır. Bu durumda VTE toplam riski dikkate alınmalıdır. Fayda ve risk dengesinin negatif olduğu düşünülüyorsa, KHK reçete edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo: ATE risk faktörleri

ATE semptomları

Semptomlar görüldüğünde, en kısa sürede tıbbi yardıma başvurmaları ve KHK kullandıklarını sağlık uzmanına bildirmek konusunda kadınlar bilgilendirilmelidir.

Serebrovasküler bir olaya ilişkin semptomlar şunlardır:

• yüzde, bacak veya kolda, özellikle vücudun bir tarafında ani hissizlik ya da güçsüzlük;
• yürümede ani güçlük, baş dönmesi, denge ya da koordinasyon kaybının ani olarak ortaya çıkması;
• ani konfüzyon, konuşma ya da kavramada güçlük;
• bir ya da her iki gözde ani görme güçlüğü; ani yürüme güçlüğü,
• bilinen nedeni olmayan ani, şiddetli veya uzun süren baş ağrısı;
• bilinç kaybı ya da nöbetin eşlik ettiği ya da tek başına bayılma. Geçici belirtiler olayın geçici iskemik atak olduğunu göstermektedir.

Miyokart enfarktüsü (MI) semptomları şunları kapsayabilir:

• göğüs, kol ya da göğüs kemiği altında ağrı, rahatsızlık, basınç, ağırlık, sıkışma ya da dolgunluk hissi;
• sırt, çene, boğaz, kol ve mideye yayılan rahatsızlık;
• dolgunluk, hazımsızlık ya da sıkıştırma hissi;
• terleme, bulantı, kusma ya da baş dönmesi;
• aşırı güçsüzlük, anksiyete, nefes darlığı;
• hızlı veya düzensiz kalp atışı.

Tümörler:

Bazı epidemiyolojik çalışmalarda uzun vadeli KOK kullanıcılarında (5 yıldan uzun) artmış bir servikal kanser riski bildirilmiş olmakla birlikte bu bulgunun cinsel davranış ve insan papilloma virüsü (HPV) gibi diğer etkenlerin karışıklık yaratan etkilerine ne ölçüde atfedilebileceği konusunda tartışmalar vardır.

Elli dört epidemiyolojik çalışma üzerinde yürütülen bir meta analizde, halen KOK kullanan kadınlarda meme kanseri tanısı konulma relatif riskinde hafif bir artış (RR = 1,24) olduğu bildirilmiştir. Bu risk fazlalığı, KOK kullanımı kesildikten sonraki 10 yıl içerisinde aşamalı olarak kaybolmaktadır. Kırk yaş altındaki kadınlarda meme kanseri ender olduğu için, halen KOK kullanmakta olan ya da yakınlarda kullanmış olan kadınlardaki fazla meme kanseri tanısı sayısı, genel meme kanseri riskine kıyasla küçüktür. Bu çalışmalar nedenselliğe yönelik veri sağlamamaktadır. Gözlenen risk artışı paterni, KOK kullanıcılarında meme kanseri tanısının daha erken konulmasına, KOK’ların biyolojik etkilerine ya da bu ikisinin bir kombinasyonuna bağlı olabilir. Yaşamlarının herhangi bir döneminde KOK kullananlarda tanısı konulan meme kanseri, hiç kullanmamış kadınlarda tanısı konulanlardan, klinik olarak daha az ilerlemiş olma eğilimindedir.

KOK kullananlarda ender olgular şeklinde benign karaciğer tümörleri ve çok daha ender olarak malign karaciğer tümörleri bildirilmiştir. İzole olgularda bu tümörler, yaşamı tehdit edici intraabdominal kanamalara yol açmıştır. KOK almakta olan kadınlarda şiddetli üst abdominal ağrı, karaciğer büyümesi ya da intraabdominal kanama bulguları ortaya çıkarsa, ayırıcı tanıda karaciğer tümörü göz önünde bulundurulmalıdır.

Hepatit C

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalar sırasında, normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombine hormonal kontraseptifler (KHK’lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda önemli ölçüde daha sık meydana gelmiştir. Ek olarak, glekaprevir / pibrentasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ile tedavi sırasında etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda ALT artışı gözlenmiştir.

Estradiol gibi etinilestradiol dışındaki östrojen içeren ilaçlar ve ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir kullanan kadınlarda artmış ALT değerlerinin sıklığı, östrojen kullanmayan kadınlardaki ile benzerlik göstermiştir. Bu diğer östrojenleri kullanan kadınların sayısı sınırlı olduğundan, aşağıdaki kombinasyon ilaç rejimleriyle birlikte uygulama konusunda dikkatli olunmalıdır: ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir; glekaprevir/pibrentasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer durumlar:

Hipertrigliseridemisi olan veya aile öyküsü bulunan kadınlarda, KOK kullanırken pankreatit riski artabilir.

KOK almakta olan çok sayıda kadında kan basıncında küçük artışlar bildirilmiş olmakla birlikte, klinik önem taşıyan artışlar enderdir. Ancak KOK kullanımı sırasında klinik olarak belirgin ve kalıcı bir hipertansiyon gelişirse, doktor için uygun yaklaşım KOK’un kesilerek hipertansiyonun tedavi edilmesidir. Antihipertansif tedavi ile normotansif değerler elde ediliyorsa, uygun olduğu düşünülen durumlarda, KOK yeniden başlatılabilir.

Aşağıdaki durumların hem gebelik hem de KOK kullanımı sırasında ortaya çıktığı ya da kötüleştiği bildirilmiştir, ancak KOK kullanımı ile aradaki ilişkiye yönelik veriler kesin değildir; kolestaza bağlı sarılık ve/veya pruritus; safra taşı oluşumu; porfiri, sistemik lupus eritematozus; hemolitik üremik sendrom; Sydenham koresi; herpes gestasyonis; otoskleroza bağlı işitme kaybı.

Eksojen estrojenler kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarını indükleyebilir veya şiddetlendirebilir.

Akut ya da kronik karaciğer fonksiyon bozuklukları, KOK kullanımının karaciğer fonksiyonu göstergeleri normale dönünceye kadar durdurulmasını gerektirebilir. İlk kez bir gebelik esnasında veya önceki bir seks steroidi kullanımı sırasında ortaya çıkmış olan kolestatik sarılığın nüksetmesi, KOK’un kesilmesini gerektirir.

KOK’lar periferik insülin direnci ve glukoz toleransı üzerinde etkili olabilmekle birlikte, düşük dozlu (<0,05 mg etinilestradiol içeren) KOK kullanan diyabetiklerde terapötik rejimin değiştirilmesi ihtiyacına yönelik kanıt bulunmamaktadır. Ancak diyabetik kadınlar KOK kullanımı sırasında dikkatle gözlenmelidir.

KOK kullanımı sırasında endojen depresyon, epilepsi, Crohn hastalığı ve ülseratif kolitte kötüleşme bildirilmiştir.

Depresif ruh hali ve depresyon, hormonal kontraseptif kullanımının iyi bilinen istenmeyen etkileridir (Bkz. Bölüm 4.8). Depresyon ciddi olabilir ve intihara meyil ve intihar için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Kadınların, tedaviye başladıktan kısa bir süre sonra da dahil olmak üzere duygudurum değişiklikleri ve depresif semptomlar yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları önerilmelidir.

Özellikle öyküsünde kloazma gravidarum olan kadınlarda, zaman zaman kloazma ortaya çıkabilir. Kloazma eğilimi taşıyan kadınlar, KOK kullanırken güneşe maruz kalmaktan veya ultraviyole radyasyondan kaçınmalıdır.

Östrojenler sıvı retansiyonuna neden olabileceği için, kalp ya da böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalar dikkatle gözlenmelidir. Terminal böbrek yetmezliği olan hastalar yakından gözlenmelidir çünkü dolaşımdaki östrojen düzeyi QLAIRISTA uygulamasından sonra artabilir.

Tıbbi muayene/konsültasyon:

Hastanın oral kontraseptif kullanmaya başlamadan önce ve sonrasında düzenli aralıklarla tıbbi öyküsü (aile öyküsünü de içerecek şekilde) değerlendirilmelidir ve gebelik ekarte edilmelidir. Kan basıncı ölçülmeli ve fiziksel muayene kontrendikasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3) ile uyarılar (Bkz. Bölüm 4.4) doğrultusunda gerçekleştirilmelidir. VTE ve ATE semptomları, bilinen risk faktörleri ve şüpheli tromboz durumunda ne yapılacağı, QLAIRISTA’nın diğer KHK’lara kıyasla riski de dahil olmak üzere venöz ve arteriyel tromboz bilgilerine kadının dikkatini çekmek önemlidir.

Ayrıca kadın, kullanma talimatını dikkatle okuması ve yapılan tavsiyelere uyması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu değerlendirmelerin içeriği ve sıklığı ilgili kılavuzlar doğrultusunda olmalı ve kadına özgü şekilde uyarlanmalıdır.

Hormonal kontraseptiflerin HIV enfeksiyonu (AIDS) ve diğer cinsel yoldan bulaşan hastalıklara karşı koruma sağlamadığı kadınlara anlatılmalıdır.

Etkililikte azalma:

KOK’ların etkililiği aşağıdaki olaylar sonucunda azalabilir; alınması unutulan hormon içeren tabletler (Bkz. Bölüm 4.2), hormon içeren tabletlerin alındığı sırada gastro-intestinal bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.2) veya eşzamanlı alınan diğer ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.5).

Siklus kontrolü:

Bütün KOK’larla birlikte, özellikle ilk kullanım aylarında, düzensiz kanamalar (leke tarzı kanamalar ya da ara kanamaları ortaya çıkabilir. Bu nedenle herhangi bir düzensiz kanama için yapılacak olan değerlendirme, ancak üç siklus civarında bir adaptasyon süresinden sonra anlamlı olacaktır.

Karşılaştırmalı bir klinik çalışmadan elde edilen hasta günlüklerine dayalı olarak, sikluslar arası kanama yaşayan, siklus başına kadın yüzdesi QLAIRISTA kullanan kadınlarda %10-18 bulunmuştur.

Gebe olmamalarına rağmen, QLAIRISTA kullanıcıları amenore yaşayabilir. Hasta günlüklerine dayalı olarak amenore, siklusların yaklaşık %15’inde gerçekleşir.

Bazı kadınlarda çekilme kanaması hormon içermeyen beyaz tablet fazında gerçekleşmeyebilir. Eğer KOK “

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”nde açıklandığı şekilde alınmış ise, kadının gebe kalma olasılığı pek bulunmamaktadır. Ancak gerçekleşmeyen ilk çekilme kanamasından önce KOK bu talimatlar doğrultusunda alınmamışsa veya üst üste iki kez çekilme kanaması gerçekleşmemiş ise, KOK kullanımına devam etmeden önce gebelik bertaraf edilmelidir.

Eğer kanama düzensizliği kalıcı olursa ya da önceleri normal olan sikluslardan sonra ortaya çıkarsa, bu durumda hormonal olmayan nedenler dikkate alınmalıdır ve malignite ya da gebeliği bertaraf etmek amacıyla gerekli diyagnostik işlemlerin yapılması endikedir. Bu işlemler kürtajı da içerebilir.

Laktoz:

QLAIRISTA ambalajında bulunan 5 farklı formülasyondaki tabletlerin her biri farklı miktarlarda laktoz monohidrat içermektedir;

Koyu sarı renkli tabletlerin her biri 48,36 mg, kırmızı renkli tabletlerin her biri 47,36 mg, açık sarı renkli tabletlerin her biri 46,36 mg, koyu kırmızı renkli tabletlerin her biri 50,36 mg, plasebo tabletlerin her biri ise 52,1455 mg laktoz monohidrat içerir.

Galaktozemi gibi ender bir kalıtsal durumu olan galaktoz intoleranslı hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Not: Potansiyel etkileşimlerin belirlenmesi için eşzamanlı ilaçların ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Aşağıdaki etkileşimler KOK’lar için genel olarak literatürde bildirilmiştir veya QLAIRISTA ile yapılan klinik deneylerde çalışılmıştır.

Diğer tıbbi ürünlerin QLAIRISTA ile etkileşimleri:

Mikrozomal enzimleri uyaran ilaçlarla etkileşim gelişebilir, bu etkileşimler cinsiyet hormonu klirensinde artışa neden olabilir, bu durum da kanama ve/veya kontraseptif başarısızlıkla sonuçlanabilir.

İdare

Enzim indüksiyonu birkaç günlük tedavinin ardından gözlemlenebilir. Maksimum enzim indüksiyonu genel olarak birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisinin kesilmesinden sonra enzim indüksiyonu yaklaşık 4 hafta kadar sürebilir.

Kısa süreli tedavi

Bu ilaçlardan herhangi biriyle kısa süreli tedavi alan kadınların geçici olarak KOK’a ilave olarak bir bariyer yöntemi kullanmaları veya diğer bir kontrasepsiyon yöntemi seçmeleri gerekmektedir. Bariyer yöntemi, eşzamanlı ilaç tedavisi ve bunu takip eden 28 gün süresince kullanılmalıdır. İlaç tedavisi KOK kutusundaki aktif tabletlerin sonunda devam ederse, plasebo tabletler atılmalı ve bir sonraki KOK kutusu hemen başlatılmalıdır.

Uzun süreli tedavi

Hepatik enzim indükleyici aktif maddelerle uzun süreli tedavi gören kadınlarda, hormonal olmayan başka bir güvenilir kontrasepsiyon metodu önerilmektedir.

KOK klirensini artıran maddeler (enzimlerin uyarılmasıyla KOK etkililiğinin azalması), örn.: Fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve HIV ilaçları ritonavir, nevirapin ve efevirenz ve muhtemelen oksakarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin ve sarı kantaron (St John’s wort) içeren ürünler.

CYP 3A4 indükleyicisi rifampisinin etkisi sağlıklı postmenopozal kadınlarda incelenmiştir. Rifampisinin estradiol valerat/dienogest tablet ile birlikte uygulanması, dienogest ve estradiolün kararlı durum konsantrasyonları ve sistemik ilaç maruziyetinde anlamlı azalmalara yol açmıştır. Dienogest ve estradiolün kararlı durumdaki sistemik maruziyetleri, EAA (0-24 saat) olarak ölçüldüğü şekilde, sırasıyla %83 ve %44 oranında azalmıştır.

KOK klirensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örneğin:

KOK ile birlikte uygulandığında birçok HIV/HCV proteaz inhibitörü ve nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri plazma östrojen veya progesteron konsantrasyonlarını azaltabilmekte ya da artırabilmektedir. Bu değişiklikler bazı olgularda klinik açıdan anlamlı olabilir.

Bundan dolayı, potansiyel etkileşimleri ve ilgili herhangi bir öneriyi belirlemek için eş zamanlı HIV/HCV ilaçlarının reçete bilgilerine bakılmalıdır. Herhangi bir şüphe olması durumunda, proteaz inhibitörü veya non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörü tedavisi gören kadınlar ek bariyer kontraseptif yöntemi kullanmalıdır.

KOK klirensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri): Dienogest bir sitokrom P450 (CYP) 3A4 substratıdır.

KOK’larin etkisini azaltan maddeler (Enzim indükleyiciler):

Enzim inhibitörleri ile potansiyel etkileşimlerin klinik önemi henüz bilinmemektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulama, östrojen ve progestinin veya her ikisinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Güçlü CYP3A4 enzim inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulama, kararlı durumda dienogest ve estradiol EAA değerlerinin sırasıyla (0-24sa) 2,9 kat ve 1,6 kat artmasına neden olmuştur. Orta derece inhibitör olan eritromisin ile birlikte uygulama, kararlı durumda dienogest ve estradiol EAA değerlerini (0-24sa) sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artırmıştır.

Azol antifungaller (ör. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolidler (ör. klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi kuvvetli ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri östrojen veya progesteron veya her ikisinin de plazma konsantrasyonunu artırabilir.

QLAIRISTA’nın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Oral kontraseptifler belirli başka ilaçların metabolizmasını etkileyebilir ve sonuçta plazma konsantrasyonlarında yükselme (örn. siklosporin) veya azalmaya (örn. lamotrijin) neden olabilirler.

Nifedipin farmakokinetiğinin 2 mg dienogest + 0,03 mg etinil estradiol uygulamasından etkilenmemesi CYP enzimlerinin terapötik dozdaki QLAIRISTA tarafından inhibe edilmesinin muhtemel olmadığını gösteren in vitro çalışmaların sonuçlarını doğrulamaktadır.

Diğer etkileşimler

Doğrudan etkili antiviral ajanlar (DAA'lar) ve KHK'ler gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalar sırasında, normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombine hormonal kontraseptifler (KHK’lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda önemli ölçüde daha sık meydana gelmiştir. Ayrıca, glekaprevir/pibrentasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ile tedavi edilen hastalarda da, KHK'ler gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda ALT yükselmeleri gözlenmiştir.

Doğrudan etkili antiviral ajanlar (DAA'lar) ve estradiol gibi etinilestradiol dışındaki östrojenleri içeren tıbbi ürünler

Estradiol ve ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir gibi etinilestradiol dışındaki östrojenli ilaçlar kullanan kadınlarda artmış ALT değerlerinin sıklığı, östrojen kullanmayan kadınlardaki ile benzerlik göstermiştir. Bu diğer östrojenleri kullanan kadınların sayısı sınırlı olduğundan, aşağıdaki kombinasyon ilaç rejimleriyle birlikte uygulama konusunda dikkatli olunmalıdır: ribavirinli veya ribavirinsiz, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir; glekaprevir/pibrentasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuar testleri:

Kontraseptif steroidlerin kullanımı belirli laboratuar testlerinin sonuçlarını etkileyebilir. Karaciğer, tiroid, adrenal ve böbrek fonksiyonlarının biyokimyasal parametreleri; kortikosteroid bağlayıcı globülin ve lipid/lipoprotein fraksiyonları gibi (taşıyıcı) proteinler, karbonhidrat metabolizmasına ilişkin parametreler ve koagülasyon ve fibrinoliz parametreleri bunlar arasındadır. Değişiklikler genellikle normal laboratuar aralıkları içinde kalmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

QLAIRISTA’nın menarştan önce (çocuklarda) geçerli bir kullanım endikasyonu bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

QLAIRISTA oral bir kontraseptiftir ve gebelik önleyici etkisi bulunmaktadır. Bkz. Bölüm “Üreme yeteneği / fertilite”.

Gebelik dönemi:

QLAIRISTA gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Eğer QLAIRISTA kullanımı sırasında gebelik oluşursa, ilaç alımı kesilmelidir. Ancak etinilestradiol (EE) içeren KOK’larla yapılan kapsamlı epidemiyolojik çalışmalarda, gebelik öncesinde KOK kullanmış olan kadınların doğurduğu çocuklarda doğum defekti riskinde artış görülmemiştir. Bu çalışmalarda ayrıca, erken gebelik döneminde yanlışlıkla KOK alınmasının teratojenik bir etki oluşturmadığı da gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi riski belirtmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3)

QLAIRISTA kullanımına yeniden başlarken postpartum dönem sırasında artan VTE riski dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi:

KOK’lar laktasyonu etkileyebilirler; çünkü bu ajanlar sütün miktarını azaltabilir ve bileşimini değiştirebilir. Bu nedenle kadının çocuğunu emzirme dönemi tam olarak sona ermeksizin KOK kullanımı genel olarak tavsiye edilmemelidir. Kontraseptif steroidler ve bunların metabolitleri küçük miktarlarda süte geçebilirler. Bu da bebeği etkileyebilir.

Üreme yeteneği / fertilite:

QLAIRISTA bir oral kontraseptiftir ve gebeliğin önlenmesi için endikedir, kullanıldığı süre içerisinde fertiliteyi geri dönüşümlü olarak engeller.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

QLAIRISTA’nın araç ve makine kullanma becerileri üzerinde etkisini araştıran çalışma yapılmamıştır. KOK kullananlarda araç ve makine kullanma becerileri üzerine etki gözlenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Organik patolojisi olmayan ve oral kontrasepsiyon kullanmak isteyen kadınlarda oral kontraseptif olarak veya yoğun menstrüel kanama tedavisinde kullanıldığında, QLAIRISTA ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar akne, meme rahatsızlığı, baş ağrısı, intrasiklik kanama, mide bulantısı ve kilo artışıdır.

Ciddi advers reaksiyonlar, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’nde tartışılan arteriyel ve venöz tromboembolizmdir.

Advers reaksiyonların listesi

Aşağıdaki tablo advers reaksiyonları (AR’ler) MedDRA sistem organ sınıflarına göre (MedDRA SOS’ları) bildirmektedir. Belirli bir advers olayı tanımlamak için en uygun MedDRA terimi (versiyon 12.0) listelenmiştir. Eş anlamlılar ya da ilgili durumlar listelenmemiş olmakla birlikte, yine de dikkate alınmalıdır. Sıklıklar klinik çalışma verilerine dayalıdır. Advers reaksiyonlar 5 faz III klinik çalışmada (n=gebelik riski taşıyan 2.266 kadın, N=oral kontrasepsiyon isteyen, organik patolojisi olmayan disfonksiyonel rahim kanaması olan 264 kadın) kaydedilmiş ve QLAIRISTA kullanımına en azından muhtemelen nedensel olarak bağlı kabul edilmiştir. “Seyrek” kategorisinde listelenen tüm advers ilaç reaksiyonları (ADR) 1 ila 2 gönüllüde meydana gelmiş ve <%0,1’lik bir oran vermiştir.

N= 2.530 kadın (%100)

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfları ve sıklık derecesine göre aşağıda gösterilmektedir.* Sıklık düzeyleri klinik araştırma verileri temelinde belirlenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Kardiyak hastalıkları

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Gastrointestinal hastalıklar

Hepato-biliyer hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Araştırmalar

¹ tanımlı vulvovajinal kandidiyazis ve servikal fungus örneği dahil

² ağlama ve değişken duygu dahil

³ libido kaybı dahil

⁴ duygu durum değişimleri ve salınımları dahil

⁵ tansiyon, baş ağrısı ve sinüs baş ağrısı dahil

⁶ auralı migren ve aurasız migren dahil

⁷ karında şişkinlik, üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı dahil

⁸ artmış alanin amiotransferaz düzeyi, artmış aspartat aminotransferaz ve gamma-glutamil transferaz düzeyi dahil

⁹ püstüler akne dahil

¹⁰ jenaralize pruritus ve pruritik döküntü dahil

¹¹ maküler döküntü dahil

¹² alerjik dermatit ve ürtiker dahil

¹³ deride gerginlik dahil

¹⁴ meme ağrısı, memelerde hassasiyet, meme ucu bozukluğu ve meme ağrısı dahil

¹⁵ düzensiz menstrüasyon dahil

¹⁶ memede şişkinlik dahil

¹⁷ vajinal hemoraji, genital hemoraji ve rahimde hemoraji dahil

¹⁸ periferik ödem dahil

¹⁹ kan basıncında artış ve düşüş dahil

Hasta günlüklerine dayalı amenore ve sikluslar arası kanama oluşumu “

4.4 Özel kullanım uyarı ve önlemleri” bölümünde özetlenmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

KHK kullanan kadınlarda, “

4.4 Özel kullanım uyarı ve önlemleri” bölümünde daha ayrıntılı olarak açıklanan miyokart enfarktüsü, inme, geçici iskemik atak, venöz tromboz ve pulmoner embolizm gibi arteriyel ve venöz trombotik ve tromboembolik olaylara ilişkin riskte artış gözlemlenmiştir.

Hasta günlüklerine göre amenore ve intrasiklik kanama gelişimi “

4.4 Özel kullanım uyarı ve önlemleri - Siklus kontrolü” bölümünde özetlenmiştir.

KOK kullanan kadınlarda, “

4.4 Özel kullanım uyarı ve önlemleri” bölümünde açıklanan aşağıdaki ciddi advers olaylar bildirilmiştir:

Tümörler

• Meme kanseri tanı sıklığı oral kontraseptif kullananlarda çok hafif düzeyde artmıştır. Meme kanseri 40 yaşın altındaki kadınlarda nadir görüldüğünden, toplam rakam genel meme kanseri riskine göre küçüktür. KOK kullanımıyla neden sonuç ilişkisi bilinmemektedir.
• Karaciğer tümörleri (benign ve malign)

Diğer koşullar

• Eritema nodozum, eritema multiforme
• Memede akıntı
• Hipertrigliseridemili kadınlar (KOK’ları kullanılırken pankreatit riski artışı)
• Hipertansiyon

• KOK kullanımı ile ilişkisi kesin olmayan aşağıdaki durumların gelişmesi veya kötüleşmesi: Crohn hastalığı, ülseratif kolit, epilepsi, migren, uterus miyomu, porfiria,

  sistemik lupus eritematozus, herpes gestasyones, Sydenham koresi, hemolitik üremik sendrom, kolestatik sarılık

• Kalıtsal anjiyoödem izlenen kadınlarda ekzojen östrojenler anjiyoödem semptomlarını uyarabilmekte veya şiddetlendirebilmektedir.
• Akut veya kronik karaciğer fonksiyonu bozuklukları, karaciğer fonksiyon belirtileri normale dönene kadar KOK kullanımının kesilmesini gerektirebilir.
• Glukoz toleransında değişiklik veya periferik insülin direnci üzerindeki etkisi
• Kloazma
• Hipersensitivite (örneğin döküntü, ürtiker gibi belirtiler de dahil olmak üzere)

Etkileşimler

Diğer ilaçlarla (enzim indükleyici ilaçlar) oral kontraseptiflerin etkileşimi ara kanamalar ve/veya kontrasepsiyon başarısızlığı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı sonucunda, sağlığı bozucu şiddetli etkilerin bildirildiği bir rapor bulunmamaktadır. Hormon içeren film kaplı tabletlerin doz aşımı oluşturacak şekilde alınması sonucunda oluşabilecek semptomlar bulantı, kusma ve genç kızlarda hafif vajinal kanamadır. Antidotu yoktur ve tedavi semptomatik olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progestojenler ve östrojenler, sıralı preparatlar ATC kodu: G03AB08

KOK’ların kontraseptif etkisi, çeşitli faktörler arasındaki etkileşime dayanmaktadır ve bunların en önemlileri, ovülasyonun inhibisyonu, serviks sekresyonundaki değişiklikler ve endometriumdaki değişikliklerdir.

3 sikluslu bir ovülasyon inhibisyonu çalışmasında, QLAIRISTA tedavisi kadınların büyük kısmında foliküler gelişimin baskılanmasına yol açmıştır. Over aktivitesi, tedavi sonrası siklus sırasında tedavi öncesi düzeylere geri dönmüştür.

QLARISTA östrojen azaltma ve progestin artırma rejimi olarak, organik patoloji olmadan gelişen ve semptomları bazen disfonksiyonel uterus kanaması (DUK) olarak adlandırılan yoğun menstrüel kanamayı tedavi etmek için kullanılabilir.

DUK semptomları sergileyen ve oral kontrasepsiyon kullanmak isteyen kadınlarda QLAIRISTA'nın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için benzer tasarımda iki çok merkezli, çift körlü randomize çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 269 kadın QLAIRISTA ve 152 hasta plaseboya randomize edilmiştir.

6 aylık tedaviden sonra medyan menstrüel kan kaybı (MKK), QLAIRISTA grubunda 142 ml'den 17 ml'ye düşerek %88 oranında azalma gösterirken, plasebo grubunda 154 ml'den 117 ml'ye düşerek %24 oranında azalmıştır.

6 aylık tedaviden sonra DUK semptomları tamamen iyileşen kadın oranı QLAIRISTA grubunda %29, plasebo grubunda %2 olarak kaydedilmiştir.

QLAIRISTA’nın içerdiği estrojen, doğal insan 17β-estradiolünün bir ön maddesi olan estradiol valerattır (1 mg estradiol valerat, 0,76 mg 17β-estradiole eşdeğerdir). Bu östrojen 17-alfa pozisyonunda etinil grubunun eksik olmasıyla KOK’larda kullanılan etinilestradiol ya da ön ilacı olan mestranol östrojenlerden farklıdır.

Dienogest, androjenik olmayan ancak siproteron asetatın yaklaşık üçte biri düzeyinde antiandrojenik aktivite sergileyen bir nortestosteron türevidir. Dienogest, progesteronun bağıl afinitesinin yalnızca %10'u düzeyinde insan uterusunun progesteron reseptörüne bağlanır. Progesteron reseptörüne karşı düşük afinitesine karşın, dienogest in vivo güçlü bir progestojenik etki sergiler. Dienogestin in vivo anlamlı androjenik, mineralokortikoid veya glukokortikoid aktivitesi yoktur.

Endometrial histoloji, bir klinik çalışmada 20 siklustan oluşan tedavinin ardından bir kadın alt grubunda (n=218) araştırılmıştır. Anormal sonuç görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Dienogest

Genel özellikler

Emilim:

Oral yoldan uygulanan dienogest, hızla ve hemen hemen tamamıyla emilir. 90,5 ng/ml düzeyindeki maksimum serum konsantrasyonlarına, 2 mg estradiol valerat + 3 mg dienogest içeren QLAIRISTA tablet oral yoldan alındıktan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Biyoyararlanımı %91 civarındadır. Dienogest doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir. Dienogestin farmakokinetiği, 1 – 8 mg doz aralığında dozla orantılıdır.

Eşzamanlı gıda alımı dienogestin emilim hız ve miktarını klinik olarak anlamlı düzeyde etkilemez.

Dağılım:

Dolaşımdaki dienogestin %10 gibi göreceli olarak büyük bir bölümü serbest halde bulunur; yaklaşık %90’ı non-spesifik olarak albümine bağlıdır. Dienogest spesifik taşıyıcı proteinler olan SHBG (Seks Hormon Bağlayıcı Globulin) ve CBG (Kortizol Bağlayıcı Globulin)’ye bağlanmaz. 85 µg ³H-dienogest intravenöz yoldan uygulandıktan sonra, dienogestin kararlı durumda dağılım hacmi (V_d,ss), 46 l’dir.

Biyotransformasyon:

Dienogest, ağırlıklı olarak CYP3A4 olmak üzere, bilinen steroid metabolizması yolaklarıyla (hidroksilasyon, konjugasyon) neredeyse tamamen metabolize edilir. Farmakolojik olarak inaktif metabolitlerin hızla atılması sonucunda, dolaşımdaki dienogest türevli bileşiklerin yaklaşık %50'sine karşılık gelecek şekilde plazmada majör fraksiyon olarak dienogest kalır. ³H-dienogestin intravenöz uygulamasından sonra toplam klirens 5,1 l/saat olarak hesaplanmıştır.

Eliminasyon:

Dienogestin plazma yarı-ömrü yaklaşık 11 saattir. Dienogest oral uygulanan 0,1 mg/kg dozundan sonra, metabolitler halinde atılır; üriner/fekal atılım oranı 3:1’dir. Oral uygulamadan sonra, dozun %42’si ilk 24 saatte ve %63’ü 6 gün içinde renal ekskresyon ile elimine edilir. Altı gün sonra dozun toplam %86’sı, idrar ve feçes ile atılmış durumdadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dienogestin farmakokinetiği SHBG düzeyleri tarafından etkilenmez. 2 mg estradiol valerat ile kombinasyon şeklinde 3 mg dienogest aynı dozda 3 gün alındıktan sonra kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda dip, maksimum ve ortalama serum dienogest konsantrasyonları, sırasıyla 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml ve 33,7 ng/ml’dir. EAA (0 – 24 saat) için ortalama birikim oranı 1,24 olarak belirlenmiştir.

Estradiol valerat

Emilim:

Estradiol valerat oral uygulamadan sonra tamamen emilir. Estradiol ve valerik asit şeklinde ayrılma işlemi, absorpsiyon sırasında intestinal mukozada, ya da ilk karaciğer geçişi sırasında gerçekleşir. Böylece estradiol ve metabolitleri olan estron ve estriol ortaya çıkmış olur. 70,6 pg/ml düzeyindeki maksimal serum estradiol konsantrasyonlarına, 3 mg estradiol valerat içeren tablet 1. günde’de alındıktan 1,5 ile 12 saat arasında ulaşılır.

Eşzamanlı gıda alımı estradiol valeratın emilim hız ve miktarını klinik olarak anlamlı düzeyde etkilemez.

Dağılım:

Serumda estradiolün %38’i SHBG’ye, %60’ı albümine bağlıdır ve %2-3’ü serbest halde dolaşır. Estradiol serum SHBG konsantrasyonlarını, doza bağımlı şekilde, hafifçe indükleyebilir. Uygulama yapılan siklusun 21. gününde SHBG, başlangıçtaki değerinin yaklaşık %148’idir ve 28. günde (plasebo fazının sonu), başlangıç değerinin yaklaşık

%141’ine düşer. İntravenöz uygulamadan sonra, 1,2 l/kg’lık bir görünür dağılım hacmi belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Valerik asit hızla metabolize olur. Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık %3’ü, doğrudan estradiol şeklinde yararlanılabilir durumdadır. Estradiol yoğun bir ilk geçiş etkisine uğrar ve uygulanan dozun önemli bir bölümü, zaten gastrointestinal mukozada metabolize edilmiş durumdadır. Karaciğerdeki pre-sistemik metabolizmayla birlikte, oral uygulanan dozun %95 civarı, sistemik dolaşıma girmeden önce metabolize olmuş durumdadır. Başlıca metabolitleri östron, östron sülfat ve östron glukuronittir.

Eliminasyon:

Dolaşımdaki estradiolün plazma yarı-ömrü yaklaşık 90 dakikadır. Ancak oral uygulamadan sonra durum değişir. Dolaşımda büyük miktarlarda bulunan estrojen sülfatlar ve glukuronitler, ve yanı sıra enterohepatik re-sirkülasyon nedeniyle, estradiolün oral uygulama sonrasındaki terminal yarı-ömrü, bütün bu proseslere bağımlı, bileşik bir parametreyi temsil eder ve yaklaşık 13 – 20 saat aralığındadır.

Estradiol ve metabolitleri esas olarak idrarla atılırlar; %10 civarı dışkıyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Estradiolün farmakokinetiği SHBG düzeyleri tarafından etkilenir. Genç kadınlarda ölçülen estradiol plazma düzeyleri, endojen estradiol ile QLAIRISTA’dan oluşan estradiolün bir bileşimidir. 2 mg estradiol valerat + 3 mg dienogest uygulama fazı sırasında, kararlı durum maksimum ve ortalama serum estradiol konsantrasyonları, sırasıyla 66,0 pg/ml ve 51,6 pg/ml’dir. Yirmi sekiz günlük siklus boyunca, minimum estradiol konsantrasyonları stabil seyreder ve 28,7 pg/ml ve 64,7 pg/ml aralığındadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

QLAIRISTA’nın özel popülasyonlardaki farmakokinetikleri, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde, klinik öncesi veriler insanlar için herhangi bir özel risk göstermemektedir. Farelerde dienogest ile yapılan karsinojenisite çalışması ve sıçanlarda yapılan daha sınırlı bir çalışma tümörlerde artışın olmadığını göstermiştir, ancak hormonal etkilerinden dolayı seks steroidlerinin belirli hormona bağımlı dokular ve tümörlerde büyümeyi artırdıkları iyi bilinmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hormon içeren tabletler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır) Mısır nişastası

Prejelatinize mısır nişastası

Povidon 25 Magnezyum stearat Hipromelloz Makrogol 6000 Talk

Titanyum dioksit

Sarı demir III oksit pigmenti Kırmızı demir III oksit pigmenti

Hormon içermeyen (plasebo) tabletler: Laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır) Mısır nişastası

Povidon 25 Magnezyum stearat Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Nitelik:

Polivinil klorürden yapılı transparan filmler ve ısıyla işlenmiş alüminyumdan yapılı metalik folyolardan (mat yüzü ısıyla yapıştırılabilir özellikte) oluşan blister ambalajlar. Blister, şeffaf jelatin ile kaplı karton bir cüzdan içine yapıştırılmıştır.

İçerik:

28 tablet içeren blister şeridi.

Sunum:

1 x 28 film kaplı tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No.53 34770 Ümraniye/İstanbul

Tel: (0216) 528 36 00

Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ