MYCEPT 250 MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.

MYCEPT 250 mg kapsül

2.

Bir kapsül 250 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3.

Sert jelatin kapsül

Beyaz veya beyazımsı granüler toz içeren, gövde ve kapağına siyah renkte sırasıyla “Mycept” ve “250” basılı, mavi/turuncu renkte, boyut “1” sert jelatin kapsüller.

4.

4.1

MYCEPT;

MYCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

MYCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda MMF, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.

MYCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.

MYCEPT bir kalsinörin inhibitörü veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir.

4.2

MYCEPT tedavisi transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler: Oral MYCEPT tedavisine transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g’lık doz (günlük doz 2 g) önerilir.

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası): Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m2’dir ve günde 2 kez verilir (günde maksimum 2 g). MYCEPT kapsül sadece vücut yüzeyi en az 1,25 m2 olan hastalara verilebilir. Vücut yüzeyi 1,25 ila 1,5 m2 arasında olan hastalara günde 2 kez 750 mg (günde 1,5 g) MYCEPT kapsül verilebilir. Vücut yüzeyi 1,5 m2’den fazla olan hastalara günde 2 kez 1 g (günde 2 g) MYCEPT kapsül verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş): 2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Kalp transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler: Oral MYCEPT tedavisine transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g’dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

Karaciğer transplantasyonunda kullanımı :

Yetişkinler: IV MYCEPT karaciğer transplantasyonu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral MYCEPT’e başlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g’dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

MYCEPT’in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasy­onundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; MYCEPT dozunun azaltılmasına veya kesilmesine gerek yoktur. MYCEPT’in kalp transplantasyonu reddini takiben doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddi süresince farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Oral kullanım içindir.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için MYCEPT kapsülün içeriğindeki tozun deri veya mukozal membranlarla direkt temas etmemesinden veya tozun inhalasyonundan kaçınmak için MYCEPT kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Eğer bu tip bir temas gerçekleşirse, ilgili bölge su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır; gözler sadece su ile iyice yıkanmalıdır.

Ciddi kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler fıltrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m2) böbrek transplantasy­onundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Bu hastalar ayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1,5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur (bkz. bölüm 4.4).

4.3

MYCEPT emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.4

Neoplazmalar:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak MYCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.

Enfeksiyonlar:

Bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi arttırabilir. Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve poliomavirüslerinin (BK virüse bağlı nöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir. İmmünosupresan tedavisi gören taşıyıcı hastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu sonucu Hepatit vakaları bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immünosupresan yükün fazlalığıyla ilişkilidir ve ciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrek fonksiyonu bozulmakta olan ve nerolojik semptomları olan immünsuprese hastalarda bu durumu ayırıcı tanıda dikkate almalıdırlar.

MYCEPT’i, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobu­linemi görüldüğü raporlanmıştır. Bu vakaların bazılarında MYCEPT tedavisinden alternatif immünosupresan tedavilere geçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü MYCEPT kullanan hastalar serum immunoglobulin­lerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobu­linemi vakalarında, mikofenolik asidin T- ve B-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem alınmalıdır.

MYCEPT’i, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Bu vakaların bazılarında MYCEPT tedavisinden başka bir immünosupresan tedaviye geçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riski hipogammaglobu­linemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca, bazıları ölümcül olan interstisyal akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlar da olmuştur (bkz bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmoner semptomları olan hastaların durumlarının ayrıntılı incelenmesi önerilir.

Kan ve immün sistem:

MYCEPT alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. MYCEPT alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi MYCEPT’e, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (bkz.bölüm 4.2). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1,3 × 103/ liI.), MYCEPT kullanımına ara verilmeli veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

MYCEPT’i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA’nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya MYCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA’nın geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.

MYCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Hastalara, MYCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5). İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.

Gastro-intestinal:

MYCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendiril­miştir. Bu yüzden aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

MYCEPT, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

Etkileşimler:

Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immünosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyen diğerlerine (örn. sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersi yapılırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere neden olabilir. MPA’nın enterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn. kolestiramin), MYCEPT’in plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

MYCEPT’in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.

Mikofenolat mofetilin takrolimus veya sirolimus ile kombinasyonlarında­ki yarar/zarar oranı kanıtlanmamıştır.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski genç bireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Teratojenik etkiler:

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45–49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23–27’lik tahmini oran) bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda MYCEPT gebelik sırasında kontrendikedir. Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar, MYCEPT ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında riskler hakkında bilgilendirilmeli ve bölüm 4.6’da sunulan önerileri takip etmelidir (örn. doğum koruma yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadın ve erkeklerin bebeğe yönelik zarar risklerini, etkin doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimali durumunda acilen hekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından emin olmalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6):

MYCEPT’in genotoksik ve teratojenik potansiyelinden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak abstinens uygulaması dışında, MYCEPT ile tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra altı hafta boyunca eş zamanlı olarak iki güvenilir doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Cinsel olarak aktif erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 90 gün boyunca prezervatif kullanması önerilmektedir. Prezervatif kullanımı hem üreme açısından yeterli hem de vazektomi geçirmiş erkekler için geçerlidir çünkü sperm transferine eşlik eden riskler aynı zamanda vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir. Buna ek olarak MYCEPT ile tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinin, MYCEPT tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan itibaren toplam 90 gün boyunca yüksek derecede etkin doğum kontrolü

yöntemleri kullanması önerilmektedir.

Eğitim materyalleri:

Hastalarda mikofenolat mofetil ile fötal maruziyeti önlemek ve ek güvenlilik bilgileri sağlamak amacıyla, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri dağıtılacaktır. Eğitim materyalleri, mikofenolatın teratojenliği hakkında ayrıntılı bilgi vermekte, tedaviye başlamadan önce kontrasepiyon yöntemleri hakkında öneriler ve gebelik testi gerekliliği hakkında yönlendirmeler içermektedir. Teratojenik risk ve gebelik önleme yöntemleri hakkındaki hasta bilgilendirme broşürünün tamamı hekim tarafından, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara ve uygun olduğunde erkek hastalara da sağlanmalıdır.

Ek Önlemler;

Hastalar, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca kan bağışında bulunmamalıdır. Erkekler, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca sperm bağışında bulunmamalıdır.

Yardımcı maddeler:

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyon­larının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğin­deki değişiklikler (MPAG’de %8 artış) minimaldir ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyon­larının daha da artma potansiyeli vardır.

Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI):

Magnezyum ve aluminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri MYCEPT ile beraber kullanıldığında mikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan MYCEPT hastaları ile PPI kullanmayan MYCEPT hastaları karşılaştırıl­dığında nakil reddi oranında veya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bu bulgunun tüm antiasitler için ekstrapolasyonunu destekler çünkü MYCEPT’in magnezyum ve aluminyum ile beraber kullanımındaki maruz kalım azalması, MYCEPT’in PPI’leri ile beraber kullanımındakine göre oldukça azdır.

Kolestiramin:

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1,5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar:

MYCEPT’in etkililiğini azaltma potansiyellerinden ötürü, enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Siklosporin A:

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak MYCEPT ve CsA’nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA’sında %30 oranında artış beklenmelidir. CsA, MPA’nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, MYCEPT ve CsA ile tedavi uygulanan renal transplantasyon hastalarında MPA’ya maruziyetlerde sirolimus ya da belatacept ve benzer dozlarda MYCEPT alan hastalara kıyasla %30–50 azalmaya neden olur (bkz. bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA’dan MPA’nın enterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immünosupresan­lardan birine geçildiğinde MPA’ya maruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir.

Telmisartan:

Telmisartan ile MYCEPT’in eşzamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyon­larında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucunda UGT1A9 ekspresyonunda ve aktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA’nın eliminasyonunu değiştirir. Eşzamanlı olarak telmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayan MYCEPT hastaları arasında transplant reddi oranları, greft kaybı oranları ya da advers olay profilleri açısından karşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin herhangi bir klinik sonucu görülmemiştir.

Gansiklovir:

Oral mikofenolat mofetilin ve İ.V. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (bkz. bölüm 5.2 ve bölüm 4.4) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyon­larının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF doz ayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için doz önerileri gözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, MYCEPT uygulamasından etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin:

Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, MYCEPT ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0–12) % 18 ila % 70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkililik sağlanması amacıyla MYCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir.

Sevelamer:

Sevelamer ve MYCEPT’in erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA Cmaks ve EAA0–12 ’sını sırasıyla % 30 ve %25 azaltmıştır. Ancak MPA absorbsiyonu etkisini minimize etmek için, MYCEPT’in sevelamer alımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir. MYCEPT’in sevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veri bulunmamaktadır.

Trimetoprim/sülfa­metoksazol:

MPA’nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir

Norfloksasin ve metronidazol: MYCEPT sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veya metronidazol kombinasyonu, tek doz MYCEPT sonrasında MPA maruziyetini % 30 oranında azaltmıştır.

Siprofloksasin ve amoksisilin/kla­vulanik asit:

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/kla­vulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyon­larında % 50 oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyecektir. Bu nedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumunda MYCEPT dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisi boyunca ve antibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır.

Takrolimus:

MYCEPT ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA’nın EAA veya Cmaks’ına etkisi olmamıştır. Bu durumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu MYCEPT dozları (günde iki defa 1,5g) uygulandığında, takrolimus EAA’sında yaklaşık % 20 yükselme olmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonları MYCEPT’ten etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer etkileşmeler:

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'ını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Canlı aşılar:Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

MYCEPT, yüksek derecede etkin doğum koruma yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara kontrendikedir.

MYCEPT’in genotoksik ve teratojenik potansiyelinden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak abstinens uygulaması dışında, MYCEPT ile tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra altı hafta boyunca eş zamanlı olarak iki güvenilir doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Cinsel olarak aktif erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 90 gün boyunca prezervatif kullanması önerilmektedir. Prezervatif kullanımı hem üreme açısından yeterli hem de vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir çünkü sperm transferine eşlik eden riskler aynı zamanda vazektomi geçirmiş erkekler için de geçerlidir. Buna ek olarak MYCEPT ile tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinin, MYCEPT tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan itibaren toplam 90 gün boyunca yüksek derecede etkin doğum kontrolü yöntemleri kullanması önerilmektedir.

MYCEPT, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmaması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelik önleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

MYCEPT tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır. En az 25 mIU/mL’lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testi önerilmektedir; ikinci test ilkinden 8–10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamaya başlamadan hemen önce yapılmalıdır. Gebelik testleri klinik olarak gerekli oldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesi durumunda). Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ile incelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişime geçmesi yönünde talimat verilmelidir.

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;

Gebelik sırasında diğer immünosupresanlar ile birlikte MYCEPT’e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahil olmak üzere konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

Buna ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:

Mikofenolat mofetil’in emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle MYCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. İlacın farmakodinamik profili ve raporlanan advers olaylar göz önünde bulundurulduğunda araç ve makine kullanımı üzerinde etki ihtimali düşüktür.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır:

MYCEPT’in böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artma gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak MYCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).

Kontrollü klinik çalışmalarda en az bir yıl boyunca takip edilen ve diğer immün süpresanlarla birlikte MYCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g kullanım ile ilgili veriler), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarının, % 0,6’sında lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.

Hastaların % 3.6’sında melanom harici deri karsinomu, ve % 1.1’inde değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Bütün transplantasyon hastaları artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte MYCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13,5'tir (çok yaygın).

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığı genellikle günde 2 kez 1 g CELLCEPT verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlere benzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlı advers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinlere göre daha fazladır.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık durumunun baskılanmasına bağlı olarak advers reaksiyon riski daha fazladır. MYCEPT’i bağışıklık durumunu baskılayıcı kombine tedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda genç yaştakilere oranla bazı enfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanama ve pulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.

Diğer advers reaksiyonlar:

Böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonlu MYCEPT kullanan hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda (günde 2 g kullanımda), hastaların >1/10 ve >1/100 ile <1/10’unda MYCEPT’e bağlı olası veya muhtemel advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor

Klinik Deneylerde Siklosporin ve Kortikosteroidlerle Birlikte Kullanıldığında MYCEPT ile Tedavi Edilen Böbrek, Kalp ve Karaciğer Transplantasyonlu Hastalarda MYCEPT Kullanımına Bağlı veya Bağlı Olma İhtimali Olan Rapor Edilmiş Advers Olaylar

Not: 501 (günlük 2 g CELLCEPT), 289 (günlük 3 g CELLCEPT) ve 277 (günlük 2 g IV/3 g oral CELLCEPT) hasta sırasıyla böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile Faz III çalışmalarda tedavi edilmiştir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası deneyimlerinden elde edilen advers bildirimleri kapsamaktadır:

MYCEPT ile pazarlama sonrasında bildirilen advers reaksiyonlar, kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir. Bunlara ek olarak pazarlama sonrası bildirilen advers etkiler, parantez içinde görülme sıklıkları ile birlikte aşağıda belirtilmiştir:

Gastrointestinal bozukluklar:

Diş eti hiperplazisi (> 1/100 ile < 1/10), sitomegalovirüs kolitini de içeren kolit (> 1/100 ile < 1/10), pankreatit, (> 1/100 ile < 1/10) ve intestinal villus atrofisi.

Enfeksiyonlar:

Menenjit ve endokardit, tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar. MYCEPT dahil, immünosupresan tedavisi gören hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati, ayrıca JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Agranülositoz (> 1/1000 ile < 1/100) ve nötropeni bildirilmiştir, bu yüzden MYCEPT kullanan hastaların devamlı izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. bölüm 4.4). MYCEPT kullanan hastalarda, bazen ölümcül olabilen aplastik anemi ve kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

MYCEPT ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilimiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

MYCEPT ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pe-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofil fonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerin olgunluk durumlarında ‘sola kayma’ gösterebilir, bu da MYCEPT kullanan hastalar gibi bağışıklık sistemini basklıyıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlış bulgulara neden olabilir.

Aşırı duyarlılık :

Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahiş olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Gebelik, post-partum ve peri-natal durumlar:

Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir, bkz. Bölüm 4.6.

Konjenital bozukluklar :

Diğer immünosupresanlar ile birlikte MYCEPT’e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir, bkz. Bölüm 4.6.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

MYCEPT ile birlikte diğer immünosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir. Ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

MYCEPT ile birlikte diğer immünosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobu­linemi bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Eğer nötropeni gelişirse, MYCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosüpresif ilaçlar.

ATC kodu: L04AA06

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo yolunu DNA ile birleşmeksizin inhibe eder. MPA’nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin de novo sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

5.2 farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA’ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrek transplantasy­onundan sonraki akut reddin önlenmesi, MYCEPT’in immunosupresan etkisinin MPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA EAA’sı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94’tür. Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1,5 g dozda uygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerinde bir etkisi olmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA Cmaks’ında %40 oranında düşüş yaşanmıştır. Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilir değildir.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyon­larındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6–12 saat sonra görülür.

MPA’nın EAA’sındaki yaklaşık %40’lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.

Biyotransforma­syon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA’yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur. In vivo koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA’ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de (AcMPAG) oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF'nin yan etkilerinden bazılarından (diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1’i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6’lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87’si) idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyon­larında (>100 ıı g/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA’nın EAA’sını azaltır (bkz. bölüm 4.9).

MPA’nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP’ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA’nın dispozisyonunda rol oynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP), glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de (MDR1) MPA’yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlı görünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte renal organik anyon taşıyıcıları ile güçlü düzeyde etkileşir.

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3–6 ay sonra) karşılaştırıl­dığında, MPA’nın EAA’sı yaklaşık %30, Cmaks’ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA’nın Cmaks’ı %40 kadar azalmıştır.

Biyoeşdeğerlik

MYCEPT oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendiril­miştir. İki 500 mg’lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, MYCEPT oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL’sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği :

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA’ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlarda gözlenenden %28–75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA’sı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3–6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG’nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA0–12 ’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir, ortalama plazma MPAG EAA0–12 ise 2–3 kat daha yüksektir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA’nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. MYCEPT dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar:

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendiril­miştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde iki kez 1 g MYCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzer bir MPA EAA’ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Yaşlı hastalar:

Yaşlılardaki (> 65 yaş)farmako­kinetik özellikler resmi olarak değerlendiril­memiştir.

Oral kontraseptifler:

MYCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5). MYCEPT (günde 2 kez 1 g) ile birlikte etilnilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) ve levonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila 0,10 mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpanta­syonsuz (immünosüpresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan bir çalışmada, MYCEPT’in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisi görülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2–3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 1,3–2 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi (in vitro fare lenfoma analizi ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus testi) mikofenolat mofetilin kromozom sapmalarına neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bu etkiler farmakodinamik etki mekanizmasına (hassas hücrelerdeki nükleotid sentezinin inhibisyonu gibi) bağlı olabilir. Gen mutasyonunu tespit eden diğer in vitro testler genotoksik aktivite göstermemiştir.

20 mg/kg/güne kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil’in erkek sıçanların fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2–3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1,3–2 katıdır. Sıçanlarda yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4,5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3 katıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm 4.8).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Kroskarmelloz sodyum

Povidon K-90

Magnezyum stearat

Saflaştırılmış su

Kapsül Bileşimi:

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit kırmızı (E172)

Demir oksit sarı (E172)

FD&C Mavi # 2

6.2 geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 raf ömrü

24 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, MYCEPT kapsüller açılmamalı ve ezilmemelidir. MYCEPT kapsül içindeki toz solunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‚Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği‘ ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

BİEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Turgut Reis Cad. No:21 06570

Tandoğan-ANKARA

Tel: 0 312 230 29 29

Faks: 0 312 230 68 00

8. ruhsat numarasi

132/84

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2012