KISA ÜRÜN BİLGİSİ - MİDİZOL 180 MG KAPSÜL
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
MİDİZOL 180 mg kapsül
Sitotoksik
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Temozolomid 180 mg
Susuz laktoz (inek sütünden üretilir) 316,3 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASOTİK FORM
Sert kapsül.
Opak kırmızı kapak ve üzeri 180 mg yazılı opak beyaz gövde içinde açık pembe renkte toz dolu sert jelatin kapsül.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
MİDİZOL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.
MİDİZOL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.
MİDİZOL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.
4.2. pozoloji ve uygulama şeklimi̇di̇zol sadece, beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.
MİDİZOL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.
MİDİZOL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.
Yeni te ş his edilen glioblastoma multiformeli eri ş kin hastalar:
Eşzamanlı faz:
MİDİZOL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m2 dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların
tümü sağlanır ise, MİDİZOL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:
– mutlak nötrofil sayısı > 1,5 × 109 /l;
Bu belge 5070 saı adresinden kontro
)nik olarak imzalanmıştır. Doküman aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
– genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).
Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki MİDİZOL dozuna, Tablo 1’de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara verilmeli veya doz kesilmelidir.
Tablo 1. Eşzamanlı MİDİZOL ve Radyoterapi Sırasında MİDİZOL Dozuna Ara Verilmesi veya Dozun Kesilmesi
| Toksisite | TMZ Dozuna Ara Verilir a | TMZ Dozu Kesilir |
| Mutlak Nötrofil Sayısı | >0,5 ve <1,5 × 109/l | <0,5 × 109/l |
| Trombosit Sayısı | >10 ve <100 × 109/l | <10 × 109/l |
| CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite Kriterleri (alopesi, bulantı ve kusma dışında) | CTC Evre 2 | CTC Evre 3 veya 4 |
a: Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1,5 × 109/1; trombosit sayısı >100 × 109/1; CTC hematolojik olmayan toksisite < evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).
TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.
Adjuvan Faz (monoterapi)
MİDİZOL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, MİDİZOL adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için CTC hematolojik-olmayan toksisite evre <2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak nötrofil sayısı (ANC) > 1,5 × 109/l ve trombosit sayısı > 100 × 109/l ise doz 200 mg/m2’ye yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m2 olarak kalır. Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları Tablo 2 ve 3 ’e göre uygulanmalıdır.
Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk MİDİZOL dozundan 21 gün sonra). MİDİZOL dozu Tablo 3 ’e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.
Tablo 2 Adjuvan Tedavi için MİDİZOL Dozu Düzeyleri
| Doz Düzeyi | Doz (mg/m2/gün) | Notlar |
| –1 | 100 | Önceki toksisite için doz azaltılır |
| 0 | 150 | 1. kürdeki doz |
| 1 | 200 | Toksisite yoksa 2.-6. kürlerdeki doz. |
Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında MİDİZOL Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi
| Bu 1 | Toksisite | TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılıra | TMZ Kesilir |
| Mutlak Nötrofil Sayısı | <1× 109/l | b | |
| leTroOmibaysiıtl^Sektyııısk İmza Kanunu uyarınca elekt | onilkolarak^mz/lanmıştır. Doküman. | goV.tr/Basvuru/EImza/Kontrol |
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
| CTC Hematolojik Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) | CTC Evre 3 | CTC Evre 4b |
a: TMZ doz düzeyleri Tablo 2’de sıralanmıştır.
b: Doz 100 mg/m2’ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite
gerçekleşiyorsa, veya dozun azaltılmasında sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.
TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.
Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar: MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m2 olup ikinci kürde eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m2’ye yükseltilir. Sonraki kürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5 × 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması ve trombosit sayısının 100 × 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. MİDİZOL için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre yapılması gerekmektedir.
Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar: Üç yaş ve daha büyük hastalarda MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2’ye yükseltilmelidir.
Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuvar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuvar parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1,5 × 109/L ve trombosit > 100 × 109/L. 22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1,5 × 109/L ve trombosit sayısı 100 × 109/L’nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1 × 109/L veya trombosit sayısı < 50 × 109/L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m2) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları, 100 mg/m2, 150 mg/m2 ve 200 mg/m2’dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2’dir.
Kapsüller oral yolla alınmalıdır. MİDİZOL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.
MİDİZOL aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce). Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır. Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir. Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.
Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda MİDİZOL uygulanmasına ilişkin veriler mevcut değildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak, MİDİZOL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.
3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
19–78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.
4.3. kontrendikasyonlar
MİDİZOL,
– Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı,
– Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,
– Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4). –
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu
MİDİZOL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak temozolomid ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel b , bir riske sahip oldukları gösterilmiştir..Bu nedenle, 42 günlük, (maksimum.49 günlük) rejimde Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza KanUnu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
eş zamanlı temozolomid ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre 1’e gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.
Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğer steroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.
HBV
Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil) tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasında hastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.
Herpetik meningoensefalit
Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) görülmüştür.
Hepatotoksisite
Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimler tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.
Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bulantı ve kusma MİDİZOL tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. MİDİZOL uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.
Yeni te şhis edilen glioblastoma multiformeli eri şkin hastalar için:
Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Rekürran veya progresif malign glioması olan hastalar:
Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan olan hastalarda, antiemetik tedavi gerekebilir.
Temozolomid ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS > 1,5 × 109/1 ve trombosit sayısı > 100 × 109/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 × 109/l’nin üzerine ve trombosit sayısı 100 × 109/l’nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0 × 109/l’nin altına veya trombosit sayısı 50 × 109/l’nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m2, 150 mg/m2 ve 200 mg/m2’dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2’dir.
Üç yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1). 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.
Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Erkek hastalar: MİDİZOL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonraki 6. aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye alması önerilir (bkz. bölüm 4.6).
MİDİZOL 316,3 mg susuz laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.
Temozolomid yemekle birlikte uygulandığında Cmaks’da %33’lük azalma ve EAA’da %9’luk azalma görülmüştür. Cmaks’daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, MİDİZOL yemeklerle birlikte uygulanmamalıdır.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H2 reseptör antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük, fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.
Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. bölüm 5.2).
Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
4.6. gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara MİDİZOL kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.
MİDİZOL’ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m2 temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). MİDİZOL, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
MİDİZOL’ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
MİDİZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan zararından üstün olduğu durumlarda) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
MİDİZOL’ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden MİDİZOL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Erkek fertilitesi
Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle temozolomid ile tedavi edilen erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
MİDİZOL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. bölüm 4.8).
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Klinik çalışma deneyimi
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme için radyoterapi (RT) ile birlikte veya
radyoterapiden sonra monoterapi olarak ya da nüks eden veya ilerleyen gliomalı hastalarda monoterapi şeklinde temozolomid ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen çok yaygın
istenmeyen reaksiyonlar olmuştur: bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı ve
yorgunluk. Monoterapi alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda
konvülsiyonlar çok yaygın olarak bildirilmiştir. Radyoterapi ile eş zamanlı olarak ve monoterapi şeklinde temozolomid alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda ve nüks eden gliomalı hastalarda döküntü çok yaygın olarak bildirilmiştir. Her iki endikasyonda hematolojik istenmeyen reaksiyonların çoğu yaygın veya çok yaygın biçimde rapor edilmiştir (Tablo 4 ve 5); her bir tablodan sonra Evre 3–4 laboratuvar bulgularının sıklığı sunulmaktadır.
Tablolarda istenmeyen etkiler Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:
Tablo 4’te yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar verilmektedir.
| Tablo 4: Yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme’li hastalarda eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan olaylar | ||
| Sistem organ sınıfı | TMZ + eş zamanlı radyoterapi n= 288* | TMZ monoterapisi n=244 |
| Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||
| Yaygın: Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Ka | Enfeksiyon, kandidiyazis oral, herpes simplex, farenjit, yara enfeksiyonu ıunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır/Doküman ; | Kandidiyazis oral, enfeksiyon .titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol |
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
| Yaygın olmayan: | Herpes simplex, herpes zoster, influenza-benzeri semptomlar | |
| Kan ve lenfatik sistem hastalıkları | ||
| Yaygın: | Lökopeni, lenfopeni, nötropeni, trombositopeni | Anemi, febril nötropeni, lökopeni, trombositopeni |
| Yaygın olmayan: | Anemi, febril nötropeni | Lenfopeni, peteşi |
| Endokrin hastalıklar | ||
| Yaygın olmayan: | Cushingoid | Cushingoid |
| Metabolizma ve beslenme hastalıkları | ||
| Çok yaygın: | Anoreksi | Anoreksi |
| Yaygın: | Hiperglisemi, kilo kaybı | Kilo kaybı |
| Yaygın olmayan: | Hipokalemi, alkali fosfataz artışı, kilo artışı | Hiperglisemi, kilo artışı |
| Psikiyatrik hastalıklar | ||
| Yaygın: | Anksiyete, emosyonel labilite, uykusuzluk | Anksiyete, depresyon, emosyonel labilite, uykusuzluk |
| Yaygın olmayan: | Ajitasyon, apati, davranış bozukluğu, depresyon, halüsinasyon | Halüsinasyon, amnezi |
| Sinir sistemi hastalıkları | ||
| Çok yaygın: | Başağrısı | Başağrısı, konvülsiyonlar |
| Yaygın: | Afazi, denge bozukluğu, konsantrasyon bozukluğu, konfüzyon, bilinç halinde azalma, konvülsiyonlar, hafıza bozukluğu, nöropati, parestezi, uyku hali, konuşma bozukluğu, tremor, baş dönmesi | Afazi, denge bozukluğu, konsantrasyon bozukluğu, konfüzyon, disfazi, hemiparezi, hafıza bozukluğu, nörolojik bozukluk (NOS) nöropati, periferik nöropati, parestezi, uyku hali, konuşma bozukluğu, tremor, baş dönmesi |
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
| Yaygın olmayan: | Ataksi, bilişsel bozukluk, disfazi, ekstrapiramidal bozukluk, yürüyüş anormalliği, hemiparez, hiperestezi, hipoestezi, nörolojik bozukluk (NOS), periferik nöropati, status epilepticus | Ataksi, koordinasyon anormalliği, yürüyüş anormalliği, hemipleji, hiperestezi, duysal bozukluk |
| Göz hastalıkları | ||
| Yaygın: | Bulanık görme | Bulanık görme, diplopi, görme alanı defekti |
| Yaygın olmayan: | Göz ağrısı, hemianopi, görme bozukluğu, görme keskinliğinde azalma, görme alanı defekti | Göz ağrısı, göz kuruluğu, görme keskinliğinde azalma |
| Kulak ve iç kulak hastalıkları | ||
| Yaygın: | İşitme azalması | İşitme azalması, tinnitus |
| Yaygın olmayan: | Kulak ağrısı, hiperakuzi, tinnitus, otitis media | Sağırlık, kulak ağrısı, vertigo |
| Kardiyak hastalıklar | ||
| Yaygın olmayan: | Palpitasyon | |
| Vasküler hastalıklar | ||
| Yaygın: | Ödem, bacak ödemi, hemoraji | Bacak ödemi, hemoraji, derin ven trombozu |
| Yaygın olmayan: | Hipertansiyon, serebral hemoraji | Ödem, periferik ödem, pulmoner embolizm |
| Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||
| Yaygın: Yaygın olmayan: | Öksürük, dispne Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, nazal konjesyon | Öksürük, dispne Pnömoni, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit |
| Gastrointestinal hastalıklar | ||
| Çok yaygın: | Konstipasyon, bulantı, kusma | Konstipasyon, bulantı, kusma |
| Yaygın: Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Ka adresinden kontrol edilebilir. Güvenli ele | Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, disfaji, stomatit nunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http:eb ktronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxX | Diyare, dispepsi, disfaji, ağız kuruluğu, stomatit .titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol :Q3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U---------- |
| Yaygın olmayan: | Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk (NOS), gastroenterit, hemoroid | |
| Deri ve subkutan doku hastalıkları | ||
| Çok yaygın: | Alopesi, döküntü | Alopesi, döküntü |
| Yaygın: | Dermatit, deri kuruluğu, eritem, pirürit | Deri kuruluğu, pirürit |
| Yaygın olmayan: | Fotosensitivite reaksiyonu, anormal pigmentasyon, deri soyulması | Eritem, anormal pigmentasyon, terlemede artış |
| Kas iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları | ||
| Yaygın: | Artralji, kas güçsüzlüğü | Artralji, kas iskelet ağrısı, miyalji, kas güçsüzlüğü |
| Yaygın olmayan: | Sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı, miyalji, miyopati | Sırt ağrısı, miyopati |
| Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | ||
| Yaygın: | Sık idrara gitme, üriner inkontinans | Üriner inkontinans |
| Yaygın olmayan: | Dizüri | |
| Üreme sistemi ve meme hastalıkları | ||
| Yaygın olmayan: | İmpotans | Amenore, meme ağrısı, menoraji, vajinal hemoraji, vajinit |
| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||
| Çok yaygın: | Halsizlik (yorgunluk) | Halsizlik (yorgunluk) |
| Yaygın: | Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon hasarı, yüz ödemi, tat duyusu bozukluğu | Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon hasarı, tat duyusu bozukluğu |
| Yaygın olmayan: Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Ka -----adresinden kontrol edilebilir. Güvenli ele | Yüz kızarması, sıcak basması, asteni, durumda ağırlaşma, rigor, dilde renk değişimi, parosmi, susama nunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http:eb ktronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxX | Asteni, mevcut durumda ağırlaşma, ağrı, rigor, diş bozukluğu, yüz ödemi,.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol :Q3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U---------- |
| Araştırma | ||
| Yaygın: | ALT artışı | ALT artışı |
| Yaygın olmayan: | Gamma GT artışı, hepatik enzimlerde artış, AST artışı | |
* Yalnızca radyoterapi koluna randomize edilmiş olan bir hasta, temozolomid ve radyoterapi tedavisi almıştır.
Laboratuvar sonuçları:
MİDİZOL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8’inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri MİDİZOL alan hastaların % 14’ünde gözenmiştir.
Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:
Klinik çalışmalarda en sık görülen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler gastrointestinal bozukluklar olup özel olarak bulantı (% 43) ve kusmadır (% 36). Bu etkiler genellikle evre 1 veya 2 düzeyindeolup (24 saatte 0–5 kusma episodu) ya kendini sınırlayan ya da standart antiemetik tedavi ile kolayca kontrol altına alınabilen etkilerdi. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı %4’tür.
Tablo 5’te Rekürran ya da progresif malign gliomanın incelendiği klinik çalışmalarda ve temozolomidin pazara sunulmasından sonra rapor edilen advers reaksiyonlar sunulmaktadır.
Tablo 5. Rekürran ya da progresif malign glioması olan hastalarda advers reaksiyonlar
| Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | |
| Seyrek: | PCP de dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar |
| Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |
| Çok yaygın: | Nötropeni ya da lenfopeni (Evre 3–4) Trombositopeni (Evre 3–4) |
| Yaygın olmayan: | Pansitopeni, anemi (Evre 3–4), lökopeni |
| Metabolizma ve beslenme hastalıkları | |
| Çok yaygın: | Anoreksi |
| Yaygın: | Kilo kaybı |
| Sinir sistemi hastalıkları | |
| Çok yaygın: | Baş ağrısı |
| Yaygın: | Uyku hali, baş dönmesi, parestezi |
| Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar | |
| Yaygın: | Dispne |
| elge 5070 sayılı.Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman sindenstrtrofttmsbnJralüVefTls eakıknarmza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U | |
| Çok yaygın: | Kusma, mide bulantısı, konstipasyon |
| Yaygın: | Diyare, abdominal ağrı, dispepsi |
| Deri ve deri altı doku hastalıkları | |
| Yaygın: | Deri döküntüsü, prurit, alopesi |
| Çok seyrek: | Eritema multiforme, eritroderm, ürtiker, eksantem |
| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |
| Çok yaygın: | Yorgunluk |
| Yaygın: | Ateş, asteni, kas katılığı, kırıklık, ağrı, tat duyusunda anormallik |
| Çok seyrek: | Anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar, anjiyoödem |
Laboratuvar sonuçları:
Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla % 19 ve % 17’sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla % 8 ve % 4’ünde temozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1–2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.
Cinsiyet:
Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 500 hücre/ mikrolitre), tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde %5, trombositopeni ( < 20,000
hücre/mikrolitre) ise kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların %8, erkeklerin %4’ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların %8, erkeklerin ise %3’ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni, kadınların %3’ünde görülürken erkeklerde bu oran %0’dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların %1’inde görülürken erkeklerde bu oran %0’dır.
Pediyatrik popülasyon
Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3–18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
„ p Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki,ilave ciddi istenmeyen reaksiyonlar tespit „z , , Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyannca’elektromk olarak imzalanmıştır. Doküman nttp:ebs.titckgov.trBasvurıtEImzaKontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
edilmiştir:
Tablo 6. Pazarlama sonrası kullanımda temozolomid ile bildirilen olayların özeti*
| Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar * | |
| Yaygın olmayan: | Sitomegolovirüs enfeksiyonu, sitomegolovirüs gibi enfeksiyon reaktivasyonu, hepatit B virüsüf, herpetik meningoensefalit f |
| (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar | |
| Çok seyrek: | Miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloid lösemi dahil sekonder maligniteler |
| Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |
| Çok seyrek: | Uzun süren pansitopeni, aplastik anemif |
| Endokrin hastalıkları | |
| Yaygın olmayan: | Diabetes insipidus |
| Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | |
| Çok seyrek: | İnterstisyel pnömonit/pnömonit, akciğer fibrozu, solunum yetmezliğif |
| TT … . … * Hepato-bilier hastalıklar | |
| Yaygın: | Karaciğer enzimlerinde yükselmeler, |
| Yaygın olmayan: | Hiperbilirübinemi, kolestaz, hepatit, karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliğif |
| Deri ve deri altı doku hastalıkları | |
| Çok seyrek: | Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu |
fÖlümle sonuçlanan vakalar dahil.
*Klinik çalışmalara dayanan tahmini sıklıklar
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
bu beOgianfeağfftroSia ğlzkK^ensulelLmaenkuplarınanimzerahmıngi DoismüpheJÂ^^
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m2’lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg’lık (5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler; pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar – Diğer alkilleyici ajanlar
ATC Kodu: L01AX03
Etki mekanizması
Temozolomid fizyolojik pH’da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK’nin sitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O6 pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N7 pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksik lezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme
Toplam 573 hasta temozolomid + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. Temozolomid + RT kolundaki hastalar RT’nin ilk gününden itibaren RT’nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlı temozolomid (75 mg/m2) almıştır. Bunu RT’nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6 küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1–5. günlerinde verilen temozolomid monoterapisi (150200 mg/m2) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombine temozolomid tedavisi süresince Pnemocytis jirovecii pnömonisine (PCP) yönelik profilaksi gerekmiştir.
Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161’i (% 57) ve temozolomid + RT kolundaki 277 hastadan 62’sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak temozolomid uygulanmıştır.
Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59’dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 –1,91) ve log-rank p değeri temozolomid kolunun lehine < 0,0001’dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26’ya karşı % 10) RT + temozolomid kolunda daha adUbeyün07oOk'yrdEY>ırnGGte:his\ednyalişagKobfastrS1-amc;m?fOulmek'nusZa1aWNt„1a.-i(juYde StTayeeş zamanlı temozolomid eklenmesi ve ardından temozolomid monoterapisi tek başına RT’ye kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).
ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım
Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)
Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her iki kolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığı anlaşılmaktadır.
Nüks eden veya ilerleyen malign glioma
Cerrahiden ve RT’den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] > 70) klinik etkinlik verileri oral temozolomid ile yürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29’u daha önce kemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (% 67’si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, temozolomidin prokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada, birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlanan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19, progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MR görüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8’dir.
Randomize, aktif-kontrollü çalışmada temozolomid ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21’e karşı % 8 – ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ay ve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). Temozolomid ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi
Bu b^5as>y’a>ı7:-34roly vZa5>anUj1ua;yarıjrca:eiektronikaipak::imzaİann)iştADokaydahttp^
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlı olarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS > 80 olan hastalarda gösterilmiştir.
Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre temozolomid lehinedir (KPS’nin < 70’e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona kadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla temozolomid ile 0,7 – 2,1 ay daha uzundur (log sıra p = < 0,01 – 0,03).
Nüks eden anaplastik astrositoma
Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral temozolomidin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS % 46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözden geçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlı popülasyonda (ITT) (n=162) % 35’dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabil hastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyan olaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir. Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektif yanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veya iyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.
Pediyatrik hastalar:
Oral temozolomid, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda (3–18 yaş arası) incelenmiştir. Temozolomide tolerans erişkinlerdekine benzerdir.
5.2. farmakokinetik özelliklermi̇di̇zol fizyolojik ph’de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamide (mti̇k) kendiliğinden hidrolize olur. mti̇k, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (ai̇k) ve aktif alkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. mti̇k sitotoksisitesinin, esas olarak guaninin o6 ve n7 pozisyonlarında olmak üzere dna alkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir.temozolomid eaa’sına kıyasla mti̇k ve aik’ye maruz kalım sırasıyla ~%2,4 ve %23’tür. i̇n vivoda mti̇k’in t1/2’si temozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.
Emilim:
Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile 1,5 saat). 14C ile işaretlenmiş MİDİZOL oral yolla uygulandıktan sonra 14C’nin dozdan sonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi Bu belge.5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden Kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Dağılım:
Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.
Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir. Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30’u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.
Biyotransformasyon ve Eliminasyon:
Plazma yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 1,8 saattir. 14C’nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10’u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veya tanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonları doza-bağımlı bir tarzda artmaktadır.
Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur. Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunan hastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetik profilleri olduğu gözlenmiştir.
Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m2 dir.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür.
Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve köpeklerin % 60–100’ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer bir etki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.
Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimum ölümcül doza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, adUbeı>eks:siteı>iE''d.oySrfiaKlnttnu=öSie^Sidir.dADtı:ktui:mktrS,çaaü\n,htş::1asQnJR;miB:>se'rk£rsiallaolılo,l-.
deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanların temozolomidin onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörler dozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan için bile çok kısadır.
Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Susuz laktoz (inek sütünden üretilir)
Sodyum nişasta glikolat
Kolloidal silikondioksit
Tartarik asit
Stearik asit
Jelatin kapsül bileşimi:
Titanyum dioksit
Jelatin (sığır kemiği jelatini)
Kırmızı demir oksit
Baskı mürekkebi bileşimi:
Glaze şellak
Siyah demir oksit
Propilen glikol
Amonyum hidroksit (%28)
6.2. geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. raf ömrü
24 ay.
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
Her bir kapsül bir yüzü OPA/Alüminyum/PVC folyo ve diğer yüzü alüminyum folyodan oluşan blister içerisindedir. Bir kutu içinde, 5 sert jelatin kapsül blister ambalajlarda sunulmaktadır.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1ZmxXQ3NRak1UYnUyYnUyS3k0ak1U
Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunla hemen yıkanmalıdır.
Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. Tercihen kilitli bir dolapta saklanmalıdır; kazara ve fazla yutulmaları, ölümcül durumlara sebebiyet verebilir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel : 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 00 24
8. ruhsat numarasi(lari)
2015/684
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 02.09.2015
Ruhsat yenileme tarihi: