KALSIYUM FOLINAT EBEWE 100MG/ 10 ML ENJEKTABL ÇÖZELTI IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” 100 mg/10 mL enjektabl çözelti içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

1 mL enjeksiyonluk çözelti, 10 mg kalsiyum folinata eşdeğer 12,71 mg kalsiyum folinat 5H2O içerir.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk / infüzyonluk çözelti içeren ampul.

Berrak, renksiz, açık sarı renkli çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Yüksek doz (> 100 mg/m2) metotreksat, trimetoprim, primetamin gibi folik asit antagonistlerinin akut toksik etkilerinin nötralizasyonu; kolorektal kanser tedavisinde 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında sitotoksisitenin azaltılması için ve folik asit eksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde folik asitin oral yolla yerine koyulamadığı durumlarda endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Metotreksat tedavisinde kalsiyum folinat uygulaması:

Kalsiyum folinat uygulaması doz rejimi metotreksatın yüksek ya da orta dozda uygulanmasına ve pozolojisine bağlı olduğu için metotreksat protokolü, kalsiyum folinat uygulaması doz rejimini belirleyecektir. Bu nedenle en iyi yöntem KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”nin dozunu ve uygulama metodunu metotreksatın yüksek veya orta dozda uygulanmasına göre ayarlamaktır.

Kalsiyum folinat uygulaması, enteral absorpsiyondan emin olunamadığı diğer gastrointestinal bozuklukları (kusma, diyare, subileus vb) olan veya malabsorpsiyon sendromlu hastalarda parenteral uygulama ile yapılmalıdır. 25–50 mg/m2 üzerindeki dozlar KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”nin doyurulabilir enteral absorpsiyonu nedeniyle parenteral verilmelidir.

Kalsiyum folinat uygulaması 500 mg/m2 (vücut yüzeyine göre) dozunu aşan metotreksat dozlarında gereklidir ve 100–500 mg/m2 (vücut yüzeyine göre) olan metotreksat dozlarında ise düşünülmelidir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”nin kullanımının dozaj ve süresi metotreksatın dozaj ve tipine ve/veya toksisite semptomlarının ortaya çıkmasına ve metotreksatın bireysel atılım kapasitesine bağlıdır.

Kural olarak ilk KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” dozu 15 mg (6–12 mg/m2), metotreksat infüzyonunun başlamasından 12–24 saat sonra (24 saatten geç olmayacak şekilde) verilir. Aynı doz, 72 saat boyunca her 6 saatte bir tekrarlanır. Birkaç parenteral dozdan sonra oral uygulamaya geçilebilir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” uygulamasına ek olarak metotreksatın hızlı atıldığından emin olmak için yapılan ölçümler (yüksek idrar atılımının devamı ve idrarın alkalileştirilmesi) kalsiyum folinat tedavisinin ayrılmaz parçalarıdır. Böbrek fonksiyonları, serum kreatinin düzeyi gün boyunca ölçülerek gözlenmelidir.

Metotreksat infüzyonu başladıktan 48 saat sonra rezidüel metotreksat düzeyi ölçülmelidir. Eğer rezidüel metotreksat düzeyi < 0,5 |imol/L ise ilave doz gerekli değildir.

Eğer rezidüel metotreksat düzeyi > 0,5 Limol/I. ise KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” dozu aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

Folik asit antagonistleri trimetreksat, trimetoprim ve primetamin antidotu olarak: Trimetreksat toksisitesi:

Korunma: Kalsiyum folinat, trimetreksat tedavisi sırasında ve son trimetreksat dozundan 72 saat sonrasına kadar her gün uygulanmalıdır.

Kalsiyum folinat, intravenöz yolla 6 saatte bir 20 mg/m2 dozda 5–10 dakikalık infüzyonlarla günde toplam 80 mg/m2, ya da oral yolla 4 kez 20 mg/m2 dozda eşit aralıklarla uygulanır. Kalsiyum folinatın, günlük dozları trimetreksatın hematolojik toksisitesine bağlı olarak ayarlanmalıdır.

Doz aşımında (muhtemelen 90 mg/m2 üzerindeki trimetreksat dozları ile birlikte kalsiyum folinat uygulanmaması halinde oluşur): Trimetreksat uygulanması kesildikten sonra kalsiyum folinat 3 gün boyunca her 6 saatte bir 40 mg/m2 i.v. verilir.

Trimetoprim toksisitesi:

Trimetoprim uygulaması kesildikten sonra normal kan değerlerine ulaşana kadar 3–10 mg/gün kalsiyum folinat uygulanır.

Primetamin toksisitesi:

Yüksek doz ya da uzun süreli düşük doz primetamin uygulanmasında periferik kan değerleri baz alınarak eş zamanlı olarak 5–50 mg/gün kalsiyum folinat uygulanmalıdır.

Sitotoksik tedavide 5-florourasil ile kombinasyonda:

İspatlanmış bir optimal doz olmaksızın farklı rejimler ve farklı dozlar kullanılır. Aşağıdaki dozlar erişkinlerde ve yaşlılarda ilerlemiş ya da metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır ve örnek olarak verilir. Bu kombinasyonun çocuklarda kullanımı ile ilgili veriler yoktur.

Ayda iki kez uygulanan rejim: KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, 200 mg/m2 2 saatten daha uzun süren intravenöz infüzyonu takiben, 400 mg/m2 bolus enjeksiyon 5-FU veya 22 saatlik 5-FU (600 mg/m2) infüzyonu şeklinde ardışık iki gün süreyle her iki haftada bir, 1. ve 2. günlerde verilir.

Haftalık rejim: KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, 20 mg/m2 i.v. bolus enjeksiyonla veya 200500 mg/m2 i.v. infüzyonla 2 saatten daha uzun sürede uygulanır. KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, infüzyonun ortasında ve sonunda 500 mg/m2 5-FU i.v. bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Aylık rejim: KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, 20 mg/m2 bolus enjeksiyonla veya 200–500 mg/m2 2 saatlik i.v. infüzyonu takiben 425 ya da 370 mg/m2 5-FU i.v. bolus enjeksiyonla birbirini takip eden 5 gün boyunca verilir.

5-FU ile kombinasyon tedavisinde hastanın sağlık durumuna, klinik cevabına ve 5-FU’nun ürün bilgisinde belirtilmiş olan doz kısıtlayıcı toksisiteye bağlı olarak 5-FU dozunun modifikasyonu ve tedavisiz aralıklar gerekli olabilir. KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” dozunda bir azaltma gerekli değildir.

Tekrarlanan kürlerin sayısı klinisyenin takdirine bağlıdır.

İyatrojenik megaloblastik anemide:

İyatrojenik megaloblastik anemi, folik asitten fakir diyet gerekliliği, sık kan örneği alınması ya da sık hemodiyaliz uygulanması gibi nedenlerle gelişebilir. Günde 1 mg kalsiyum folinat verilir. 1 mg/gün üzerindeki dozların daha etkili olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Ayrıca doz 1 mg/gün üzerine çıktığında, idrardan folat kaybı logaritmik olarak artmaktadır. Malabsorpsiyon sendromu veya sindirim bozuklukları (kusma, diyare) olan hastalarda, oral yol yerine parenteral yol tercih edilir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon).

İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg’dan yüksek dozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon için, kalsiyum folinat kullanılmadan önce %0,9 sodyum klorür veya %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir. (bkz. Bölüm 6.6).

Böbrek yetmezliği, metotreksat atılımının gecikmesine neden olabilir. Bu durumda kalsiyum folinatın daha yüksek dozlarda kullanılması veya uygulamanın uzatılması gerekebilir. Bu ilacın böbrekler yoluyla atılması nedeniyle böbrek bozukluğu olan hastalarda toksik reaksiyon riski daha yüksektir.

Kalsiyum folinat böbrekler aracılığıyla atıldığı için, böbrek hastalığı (bozukluğu) olan hastalarda istenmeyen etkilerin riski artabilir.

Yüksek miktarlarda kalsiyum folinat, bazı antiepileptik ilaçların etkililiğine müdahale edebilir ve yatkınlığı olan hastalarda nöbet sıklığında artış meydana getirebilir (bkz. Bölüm 4.5). Çocuklar ve adölesanlarda uygulamaya ilişkin veriler yetersizdir.

Klinik veriler genç ve yaşlı hastalar arasında kalsiyum folinat tedavisine yanıt açısından anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Şiddetli gastrointestinal toksisite riski, yaşlı ve debilizan hastalığa sahip kişilerde daha büyük risk oluşturur. Yaşlı hastalarda böbrek bozukluğu olasılığının da daha yüksek olduğu göz önüne alınırsa, dozajın daha dikkatli ayarlanması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir.

4.3. kontrendikasyonlar

Kalsiyum folinat, metotreksat ya da 5-florourasil ile birlikte kullanıldığında gebelik ve laktasyon sırasında kullanımı için metotreksat ve 5-florourasil içeren tıbbi ürünlerin bölüm 4.6 gebelik ve laktasyon bölümüne ve kısa ürün bilgilerine bakınız.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum folinat, sadece intramüsküler ya da intravenöz enjeksiyonla verilmeli intratekal uygulanmamalıdır. Aşırı doz intratekal metotreksat uygulamasını takiben intratekal kalsiyum folinat uygulanması sonucu ölüm vakası bildirilmiştir.

Kalsiyum folinat, metotreksat veya 5-florourasil ile birlikte, sadece kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ajanların uygulanması konusunda tecrübeli bir hekim gözetiminde kullanılmalıdır.

Kalsiyum folinat tedavisi, pernisiyöz anemi ve B12 vitamin eksikliğine bağlı olarak gelişen diğer anemileri maskeleyebilir.

Dolaylı ya da dolaysız olarak DNA sentezini inhibe eden birçok sitotoksik ilaç makrositozise neden olur (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopürin, tiyoguanin). Bu tür makrositozlar kalsiyum folinat ile tedavi edilmemelidir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” ile tedavi sırasında hasta hamile kalmamalıdır. Hastalar kontraseptif yöntem kullanmaları konusunda bilgilendiril­melidir. Eğer, bunlara rağman hamilelik gerçekleşirse, mutlaka katı bir risk-yarar analizi yapılmalıdır.

Fenobarbital, fenitoin, pirimidon ve süksinimidlerle tedavi edilen epileptik hastalarda antiepileptik ilacın plazma konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak krizlerin sıklığında artma riski vardır. Klinik izlemede, plazma konsantrasyon­larının takibi sırasında KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” uygulaması sırasında ve tedavi kesildikten sonra gerekli durumlarda antiepileptik ilaç dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” / 5-florourasil kombinasyonu:

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”; özellikle yaşlılarda ya da fiziksel performansı düşük hastalarda 5-florourasilin toksisite riskini artırabilir. En yaygın belirtiler doz kısıtlayıcı olabilen lökopeni, mukozit, stomatit ve/veya diyaredir. Kalsiyum folinat ve 5-florourasil kombine olarak kullanıldığında, toksisite görülmesi durumunda 5-florourasil dozu tek başına kullanım dozuna göre daha fazla azaltılmalıdır.

Gastrointestinal toksisite semptomları olan hastalarda şiddetine bakılmaksızın, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil / KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” kombine tedavisine başlanmamalı ve devam edilmemelidir, bu belirtiler ortadan kalkana kadar tedavi kesilmelidir.

Diyare gastrointestinal toksisitenin bir işareti olabileceği için diyaresi olan hastalar, bütün semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar dikkatle izlenmelidir. Çünkü ölüme yol açan hızlı klinik bozulma meydana gelebilir. Eğer diyare ve/veya stomatit meydana gelirse semptomlar tam olarak ortadan kalkana kadar 5-florourasil dozunun azaltılması doğru olur. Özellikle yaşlı ve fiziksel performansı düşük hastalar hastalıkları nedeniyle bu tür toksisitelere eğilimlidir. Bu nedenle bu tür hastalar tedavi edildiğinde özel bakım gösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve başlangıç radyoterapisi gören hastalarda düşük doz 5-florourasil ile başlanması önerilir.

Kalsiyum folinat, aynı intravenöz enjeksiyon veya infüzyonda 5-florourasil ile karıştırılmamalıdır.

5-florourasil / kalsiyum folinat kombinasyonu alan hastalarda kalsiyum düzeyleri gözlenmeli ve eğer kalsiyum düzeyleri düşükse ilave kalsiyum verilmelidir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” / metotreksat kombinasyonu:

Metotreksat toksisitesinin azaltılması için spesifik ayrıntılara metotreksatın kısa ürün bilgilerinden bakınız.

Kalsiyum folinatın metotreksat ve/veya metabolitlerinin böbrekte çökmesine bağlı nefrotoksisite gibi hematolojik olmayan toksisiteleri üzerine etkisi yoktur. Metotreksat eliminasyonu erken dönemde gecikmiş olan hastalar, geri dönüşlü böbrek yetmezliği ve metotreksat ile ilişkili olan tüm toksisitelerin (bkz. Metotreksat Kısa Ürün Bilgisi) gelişmesine eğilimi yüksek olan hastalardır. Daha önceden var olan veya metotreksatın indüklediği renal yetmezlik, metotreksatın atılımının gecikmesine yol açabilir ve daha yüksek dozda veya daha uzun süre kalsiyum folinat verilmesini gerektirebilir.

Özellikle, merkezi sinir sistemi tümörlerinde tekrarlayan metotreksat uygulamalarından sonra kalsiyum folinat aşırı birikmesi olabileceğinden kalsiyum folinatın aşırı yüksek dozlarından kaçınılmalıdır. Çünkü bu metotreksatın antitümör aktivitesini zayıflatabilir.

Her iki tıbbi ürün de aynı transport sistemini kullandığı için membran transportunun azalması sonucu metotreksata direnç oluşturduğu gibi kalsiyum folinata da direnç gelişir.

Metotreksat gibi bir folik asit antagonistinin kaza ile yüksek dozda alınması acil olarak tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ve kalsiyum folinat uygulaması arasındaki zaman aralığı arttıkça kalsiyum folinatın toksisiteyi azaltmaktaki etkinliği azalır.

Laboratuvar bulgu anormallikleri ya da klinik olarak toksisite gözlendiği zaman hastanın aldığı diğer ilaçların metotreksat ile etkileşme (örn; metotreksat atılımını ya da serum albuminine bağlanmasını etkileyen ilaçlar) olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kalsiyum folinat bir folik asit antagonisti (ko-trimoksazol, primetamin gibi) ile birlikte verildiğinde folik asit antagonistinin etkisi azalabilir veya tamamen ortadan kalkabilir.

Kalsiyum folinat, fenobarbital, fenitoin, primidon ve süksinimidler gibi antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarını ve antiepileptik etkilerini azaltarak konvülsif krizlerin sıklığını artırabilir (folatlar, hepatik metabolizmanın kofaktörlerinden biri olarak antiepileptik ilaçların hepatik metabolizmalarını artırmaları nedeniyle bu ilaçların plazma düzeylerinde bir azalma gözlemlenebilir) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

5-florourasil ile birlikte verilen kalsiyum folinat, 5-florourasil, tegafur ve kapesitabinin etkililiğini ve toksisitesini artırır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Fenobarbital, fenitoin, primidon gibi ilaçların antiepileptik etkilerini azaltarak, duyarlı çocuklarda nöbet sıklığının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

4.6. gebelik ve laktasyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”nin doğum kontrol yöntemleri üzerine bir etkisi olduğuna dair veri bulunmamaktadır. Hastalar KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” tedavisi sırasında uygun bir kontraseptif yöntem kullanmaları gerektiği konusunda bilgilendiril­melidir.

Hamilelik döneminde metotreksat sadece kesin endikasyonda, annede oluşturacağı faydalar fetusta oluşabilecek olası zararlı etkilerden daha ağır bastığı hallerde reçete edilmelidir. Metotreksat ile ya da diğer folik asit antagonistleri ile tedavinin gebelik veya laktasyona rağmen yapıldığı durumlarda, kalsiyum folinatın toksisiteyi azaltmak ya da etkileri önlemek için kullanılmasında bir kısıtlama yoktur.

5-florourasil genellikle gebelik sırasında ve süt verme döneminde kontrendikedir; bu durum 5-florourasilin kalsiyum folinat ile kombine kullanımında da geçerlidir.

Kalsiyum folinatın insanda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” terapötik endikasyonlara göre gerekli olduğu düşünüldüğünde emzirme sırasında uygulanabilir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kalsiyum folinatın araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar ve ürtiker dahil olmak üzere alerjik reaksiyon

Kalsiyum folinatın yüksek dozlarından sonra epilepsisi olmayan kişilerde bile nöbetler raporlanmıştır.

Seyrek: Yüksek dozlardan sonra gastrointestinal bozukluklar

Yaygın olmayan: Ateş

Kalsiyum folinat ile bu komplikasyonlarla ilişkili diğer ilaçları kombinasyon halinde kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi bazıları ölümcül olan yan etkilerin gözlendiği vakalar olmuştur. Kalsiyum folinatın sonuca etki eden bir rol almış olması mümkündür.

Bunlara ek olarak, lökositopeni ve trombositopeni gibi hematolojik istenmeyen etkiler de meydana gelebilir. Bu gibi istenmeyen etkiler doza bağlı olup sitotoksik ilaç dozunun azaltılmasıyla görülme sıklıkları genellikle azalabilir. Bu istenmeyen etkiler, hematolojik değerlerin (lökosit, trombosit, Na+, K+, Ca++ gibi serum elektrolitleri ve kreatinin değerleri) yakından takip edilmesiyle kontrol altında tutulabilir.

5-florourasil ile kombinasyon tedavisi

Genel olarak, güvenlilik profili, 5-florourasilin indüklediği toksisitelerin artışı nedeniyle uygulanan 5-florourasil dozaj rejimine bağlıdır. 5-florourasil ile kombinasyon tedavisinde istenmeyen ek etkiler şu şekildedir:

Bilinmiyor: Hiperamonyemi

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, ölümcül sonucu olan vakalar dahil.

Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak sendromu)

Çok yaygın: Mukozit (stomatit ve şelit, farenjit, özofajit, proktit dahil); mukozit nedeniyle bazı ölümler meydana gelmiştir.

Aylık tedavi:

Çok yaygın: Kusma ve bulantı

5-florourasilin indüklediği diğer toksisitelerde (nörotoksisite gibi) artış gözlenmemiştir.

Haftalık tedavi:

Çok yaygın: Toksisite derecesi yüksek olan diyare ve dehidratasyon halleri, hastaneye yatarak tedaviyi gerektirebilir ve ölümle sonlanabilir.

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden daha yüksek dozda KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” alan hastalarda herhangi bir sekel bildirilmemiştir. Bununla birlikte aşırı miktarda kalsiyum folinat, folik asit antagonistlerinin kemoterapötik etkisini yok edebilir.

5-florourasil ve kalsiyum folinat kombinasyonu ile doz aşımı gerçekleştiğinde 5-florourasilin doz aşımı ile ilgili talimatlara uyulmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifiyanlar

ATC kodu: V03AF03

Kalsiyum folinat, 5-formil-tetrahidrofolik asidin (5-CH3-THF) kalsiyum tuzudur. Folinik asidin aktif metabolitidir ve sitotoksik tedavide nükleik asit sentezi için esansiyel koenzimdir.

Kalsiyum folinat sıklıkla metotreksat gibi folat antagonistlerinin etkisini tersine çevirmek ve toksisiteyi azaltmak amacıyla kullanılır.

Kalsiyum folinat ve folat antagonistleri ile aynı membran transport taşıyıcısını paylaşır ve hücre içine taşınma için onlarla yarışarak folat antagonistlerinin hücre dışına çıkarılmasını stimüle eder. Ayrıca folat havuzundaki azalmayı yerine koyarak hücreleri folat antagonistlerinin etkisinden korurlar.

Kalsiyum folinat, H4 folatın önceden indirgenmiş kaynağı olarak işlev görür. Bu nedenle, folat antagonistleri ile blokajı engelleyebilir ve folik asitin çeşitli koenzim formları için bir kaynak olabilir.

Kalsiyum folinat, ayrıca 5-FU’nun biyokimyasal modülasyonunda onun sitotoksik aktivitesini artırmak için sık olarak kullanılır. 5-FU, pirimidin biyosentezine katılan anahtar enzim olan timidilat sentazı (TS) inhibe ederek etkisini gösterir. Kalsiyum folinat ise, intrasellüler folat havuzunu artırarak, 5-FU-TS kompleksini stabilize etmek ve aktivitesini güçlendirmek yoluyla 5-FU’nun TS inhibisyonu etkisini artırır.

Sonuç olarak, intravenöz kalsiyum folinat, oral yoldan folik asit uygulaması ile düzelme veya korunma sağlanamıyorsa, folat eksikliğinin tedavisi ve profilaksisinde uygulanır. Ağır emilim bozukluklarında ve total parenteral beslenme sırasında bu kullanılabilir. Ayrıca folik asit eksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda kullanılır.

5.2. farmakokinetik özellikler

Sulu çözeltinin intramüsküler uygulamayı takip eden sistemik yararlanım, intravenöz uygulama ile kıyaslanabilir olmakla birlikte, daha düşük doruk plazma düzeyleri (Cmaksmaks) elde edilmiştir.

25 mg’lık bir dozun ardından L-5-formil-THF ve 5-metil-THF için eğri altındaki alan (EAA) sırasıyla 28,4±3,5 mg.dakika/l ve 129±112 mg.dakika/l’dir. İnaktif D-izomeri, L-5-formil-tetrahidrofolata göre daha yüksek konsantrasyonlarda mevcuttur.

Kalsiyum folinat rasemik bir karışım olup L-formu (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktif enantiomerdir.

Folinik asidin majör metabolik ürünü, esas olarak karaciğer ve intestinal mukozada oluşan 5-metil-tetrahidrofolik asittir (5-metil-THF).

Aktif L-formunun eliminasyon yarılanma ömrü 32–35 dakika ve inaktif D-formunun 352–485 dakikadır.

Aktif metabolitlerin toplam terminal yarılanma ömrü yaklaşık 6 saat kadardır (intramüsküler ve intravenöz uygulamada).

Eliminasyon, idrarla %80–90 (5– ve 10-formil-tetrahidrofolat, inaktif metabolitler) ve dışkı ile %5–8’dir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde yer alan bilgiler haricinde klinik güvenlilik açısından anlamlı kabul edilebilecek klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Kalsiyum folinatın enjektabl formu ile droperidolün, fluorourasilin, foskarnetin ve metotreksatın enjektabl formları arasında geçimsizlik bildirilmiştir.

Droperidol:

Droperidol 1.25 mg/0,5 mL ile 5 mg/0,5 mL kalsiyum folinatın şırınga içinde direkt olarak karıştırıldığında 25°C’de 5 dakikada çökelti oluşur ve bunu takiben 8 dakikalık santrifüj ile tam çökme sağlanır.

Y kolu hava ile temizlenmeden arka arkaya droperidol 2.5 mg/0,5 mL ile 10 mg/0,5 mL kalsiyum folinat uygulanmasıyla Y kolunda ani çökelti oluşumu gözlenir.

5-Florourasil:

Bir çökelek oluşabileceği için kalsiyum folinat ile 5-florourasil aynı infüzyonda karıştırılmamalıdır. 50 mg/mL florourasil ile 20 mg/mL kalsiyum folinatın, %5 dekstroz içeren veya içermeyen su içerisinde, farklı miktarlarda karıştırılıp 4°C’de, 23°C veya 32°C’de polivinil klorür kaplarda saklandığı zaman geçimsiz olduğu gösterilmiştir.

1000 mg KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” (100 mL 10 mg/mL’lik kalsiyum folinat çözeltisi), 5000 mg 5-florourasil (100 mg ila 50 mg/mL) ve 40 ml salin karışımının, ortam koşulları altında infüzyon pompalarında (örn. “Easy Pump” infüzyon pompası) 48 saat stabil olduğu bulunmuştur. Diğer karışımlar ile ilgili bir sonuç yoktur buna rağmen enjeksiyon / infüzyon için KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, oksaliplatin veya irinotekan gibi diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

Foskarnet:

Foskarnet 24 mg/mL, kalsiyum folinat 20 mg/mL ile bulanık sarı bir çözelti oluşturduğu bildirilmiştir.

Bu ürün, Bölüm 6.6’da bildirilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 aydır.

Tek bir kullanım içindir.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Işıktan korunarak, orijinal kutusu içinde, 2–8°C arasında buzdolabında saklanır.

%5 glukoz ve % 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE” ışıkta ve oda sıcaklığında 24 saat stabildir. Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa saklama zamanı ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve 2–8°C’de 24 saatten uzun saklanmamalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Hidrolitik tip I camdan yapılmış bal rengi, kauçuk tıpa ve aluminyum kapakla kapatılmış flakon, karton kutularda.

100 mg kalsiyum folinat içeren 10 mL’lik 1 flakon.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir. Enjeksiyon veya infüzyon çözeltileri berrak sarımsı bir renkte olmalıdır.

Eğer bulanık bir görünüm varsa veya parçacıklar gözlemleniyorsa, çözelti atılmalıdır. Enjeksiyon veya infüzyon için hazırlanan kalsiyum folinat çözeltisi yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan ve arta kalan çözeltiler atılmalıdır.

KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, intramüsküler veya intravenöz yolla uygulanır (bolus veya infüzyon). İntravenöz uygularken çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg’dan fazla dozlarda verilmemesi gerekir.

İntravenöz infüzyon olarak uygulanabilmesi için KALSİYUM FOLİNAT “EBEWE”, %5 glukoz veya % 0,9 sodyum klorür ile sulandırılabilir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad.

No:15A 34750 Ataşehir/İstan­bul

8. ruhsat numarasi

129/59

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2009

Ruhsat yenileme tarihi: