ENBREL 25 MG/0,5 ML SC ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI İçIN KULLANıMA HAZıR ENJEKTöR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ENBREL 25 mg/0,5 ml SC enjeksiyonluk çözelti için kullanıma hazır enjektör

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Etanersept...­.............­...........25 mg

Etanersept bir Çin hamster yumurtalıklarındaki memeli ekspresyon sistemindeki rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş bir insan tümör nekröz faktör reseptör p75– Fc füzyon proteinidir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür.......­.............­.............­.........5,8 mg/mL

Sodyum fosfat monobazik dihidrat.....­...2,9 mg/mL

Sodyum fosfat dibazik dihidrat.....­.......1,2 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon için çözelti

Çözelti berrak- hafif opalesan ve renksiz ila sarı veya soluk kahverengi arası renktedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ENBREL yetişkinlerde metotreksat dahil (kontrendike değil ise), hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksat ile birlikte aktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

ENBREL metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.

ENBREL önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid artrit tedavisinde endikedir.

Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanımında X-ışını ile ölçülen eklem hasarının ilerleme hızını yavaşlattığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiğini göstermiştir.

Juvenil idiyopatik artrit (JİA)

ENBREL;

Psöriatik artrit

ENBREL, yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. ENBREL’in psöriatik artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve poliartiküler simetrik alt tipindeki hastalarda periferal eklem hasarının ilerleme hızını azalttığı radyolojik ölçümler ile gösterilmiştir.

Aksiyel spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

ENBREL erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, yüksek C reaktif protein ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile aktif inflamasyon bulguları olduğu belirlenen ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkin hastalarda endikedir.

Plak psöriazis

ENBREL yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya ultraviyole-A ışığı ile beraber kullanılan psoralen (PUVA) gibi diğer sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta şiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisinde kullanılır (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik plak psöriazis

ENBREL diğer sistemik tedaviler veya fototerapi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk ve adölesanlarda ciddi kronik plak psöriazisin tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

ENBREL tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plak psöriazis tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (18 yaş ve üstü)

Romatoid artrit

Önerilen doz haftada iki kere 25 mg’dır. Alternatif olarak haftada bir kere 50 mg uygulamanın güvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve non-radyografik aksiyel spondiloartrit Önerilen doz haftada iki kere 25 mg veya haftada bir kere 50 mg’dır.

Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Plak psöriazis

Önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg’dır. Alternatif olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Bazı erişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun süreli devamlı tedavi verilmesi uygun olabilir (bkz. bölüm 5.1). 12 haftalık tedaviye cevap vermeyen hastalarda tedaviye devam edilmemelidir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerektiği durumda, yukarıda belirtilen tedavi süresi tavsiyesine uyulmalıdır. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg olmalıdır.

Uygulama şekli:

ENBREL, üst bacak, karın (göbek deliği etrafındaki 5cm’lik alan hariç) veya üst kolun dış kısmına subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Hasta kendi başına enjeksiyonunu uygulayacak ise üst kolun dış kısmı önerilmez. Enjeksiyon bölgesi değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta olmalıdır. Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR.

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalarda doz, hastanın vücut ağırlığına bağlıdır. 62,5 kg’dan az ağırlığa sahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz’u mg/kg bazında doğru dozda kullanmalıdırlar. 62,5 kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC 50 mg/ml S.C. enjeksiyonluk çözelti için kullanıma hazır kalem veya ENBREL 25 mg S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör kullanabilirler.

2 yaşından küçük çocuklarda ENBREL’in etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Veri yoktur.

Juvenil idiyopatik artrit :

Önerilen doz haftada iki kez, dozlar arasında 3–4 gün bırakarak, 0,4 mg/kg (her doz için maksimum 25 mg’a kadar) veya haftada bir kez 0,8 mg/kg (her doz için maksimum 50 mg’a kadar) olacak şekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0,8 mg/kg alan yetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

ENBREL’in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif juvenil idiyopatik artrit tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0,8 mg/kg’dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0,8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).

6 yaşından küçük plak psöriazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.

ENBREL’in nasıl kullanılacağının kapsamlı açıklaması kullanma talimatında bulunmaktadır. Kullanmanız gerekenden daha fazla ENBREL kullandıysanız veya herhangi bir dozu atladıysanız ne yapılacağına dair detaylı yönlendirmeler kullanma talimatı bölüm 3’te yer almaktadır.

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18–64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

İlacın etken maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır. Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine başlanmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri_________________________________________________

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski, 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

Enfeksiyonlar

Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat (7 ila 300 saat aralığında) olduğu da dikkate alınarak ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendiril­melidir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz, invazif fungal enfeksiyonlar, listeriyoz ve lejyonellozun da dahil olduğu fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Bu enfeksiyonlar bakteri, mikobakteri, mantar, virüs ve parazite (protozoa dahil) bağlıdır. Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik mikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ENBREL ile tedavi görürken yeni bir enfeksiyon ortaya çıkan hastalar yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse ENBREL uygulaması durdurulmalıdır. Kronik enfeksiyonu olan hastalarda ENBREL’in güvenlilik ve etkililiği değerlendiril­memiştir. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibi hastanın enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda ENBREL kullanımı düşünülüyorsa azami dikkat gösterilmelidir.

Tüberküloz

ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ENBREL ile tedaviye başlamadan önce her hasta aktif ya da inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendiril­melidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen görülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı bir medikal geçmişi içermektedir. Tüm hastalara (lokal öneriler uygulanabilir) tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırda tutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ENBREL tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz (‘latent’) tanısı konmuşsa, latent tüberküloz tedavisi için ENBREL tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine (lokal öneriler doğrultusunda) başlanması gerekmektedir. Bu durumda, ENBREL tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceli ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendiril­melidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL’i de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da içerir. ENBREL ile tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Daha önceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi boyunca ve tedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların TNF antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair yeterli veri bulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ENBREL sonlandırılmalı ve uygun destekleyici tedavi ile birlikte etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C’nin kötüleşmesi

ENBREL alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinranın birlikte uygulanması tek başına ENBREL uygulanması ile karşılaştırıl­dığında ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinde artış ile ilişkilendiril­miştir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

ENBREL ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abataseptin birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Alerjik reaksiyonlar

ENBREL kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddi alerjik veya anafilaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda ENBREL kullanımına derhal son verilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır.

Enjektörünün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ENBREL uygulanması alerjik reaksiyonlara neden olabilir..

TNF’nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, ENBREL dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gören 49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesinin baskılanması veya efektör hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular görülmemiştir.

İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemli derecede maruz kalan hastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresyon altında olan hastalarda ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­memiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç)

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (meme, akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır (bkz. bölüm 4.8).

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıl­dığında, TNF antagonisti alan hasta grubunda daha fazla lenfoma vakası gözlenmiştir. Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlama sonrası dönemde TNF antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemi arka plan riskinin artması risk tahminini zorlaştırmaktadır. Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi, diğer hematopoietik veya solit malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalarda TNF antagonisti ile tedaviye başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ENBREL kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL’in de dahil olduğu TNF antagonistleri ile tedavi (tedaviye başlama<18) edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar) arasında bazıları ölümcül olabilen maligniteler bildirilmiştir. Yaklaşık olarak olguların yarısı lefomalardır. Diğer vakalar çok çeşitli türde maligniteleri temsil etmekte ve tipik olarak immünsupresyon ile ilişkili nadir maligniteleri içermektedir. TNF-antagonisti ile tedavi edilen çocuklarda ve adölesanlarda malignitelerin gelişme riski dışlanamaz.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Cilt kanserleri

ENBREL dahil olmak üzere TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir. Tüm hastalara ama özellikle cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.

Kontrollü klinik çalışmaların sonuçları toplandığında ENBREL alan hastalarda, özellikle psöriazisli hastalarda, kontrol grubundaki hastalara göre daha çok NMSC vakası gözlenmiştir.

Aşılama

Canlı aşılar, ENBREL ile birlikte verilmemelidir. ENBREL kullanan hastalarda canlı aşı ile aşılama sonucu enfeksiyonun ikincil iletimi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Psöriatik artritli erişkin hastalarda çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, 184 hasta, ayrıca 4. haftada multivalent bir pnömokokal polisakkarit aşısı almıştır. Bu çalışmada ENBREL kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarit pnömokokal aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL kullanmayan hastalar ile kıyaslandığında az sayıda hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Otoantikor oluşumları

ENBREL ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

ENBREL kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup ENBREL tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. ENBREL kullanmakta olan tüm hastalar ve aileler/hasta bakıcılar kan diskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise ENBREL kullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik olaylar

ENBREL ile tedavi gören hastalarda nadir olarak SSS’de demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlaveten, nadir olarak periferik demiyelinizan polinöropatiler (Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil) rapor edilmiştir. Mültipl skleroz hastalarında ENBREL tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde artış göstermiştir. Önceden varolan veya yeni ortaya çıkmış demiyelinizan SSS hastalığı bulunan veya bu tür riskleri olan hastalara ENBREL tedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarar değerlendirimi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulanması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçları dışında bir sonuca rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun güvenlilik profilinin, tek başına ENBREL veya metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonun güvenliliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir. Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile ENBREL’in kombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL’in kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer bozukluğu

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere (bkz. bölüm 5.2) dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği (Konjestif kardiyak yetmezlik)

Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ENBREL kullanırken dikkatli olmalıdır. ENBREL kullanmakta olup belirlenebilmiş presipite eden faktörlerin olduğu veya olmadığı hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar bildirilmiştir. Önceden bilinen kardiyovasküler hastalığı olmayan hastaları da içeren az sayıda (<%0,1) yeni konjestif kalp yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Bu hastalardan bazıları 50 yaşın altındadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ENBREL kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri, etkililik eksikliğinden dolayı durdurulmuştur. Kesin olmamasına rağmen bu çalışmalardan birindeki veriler ENBREL grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bir eğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBREL’in etkisiz olduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL, alkole bağlı hepatit tanısı alan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ENBREL kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit vakaları olan hastalarda dikkatli olmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Medyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL’in etkili bir tedavi olduğu gösterilmemiştir. ENBREL kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara oranla daha çok rastlanmıştır. ENBREL’in Wegener granülomatozu tedavisinde kullanılması önerilmemektedir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda ENBREL başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ENBREL kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında advers olaylar, ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmeli ve enfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Aşılama

ENBREL tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşılarının tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılama).

Bu tıbbi ürün her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıl­dığında ciddi enfeksiyonlar açısından daha yüksek bir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, ENBREL ile tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon (%7) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.

ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abataseptin birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz bölüm 4.4).

ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba ENBREL eklenmiş ve tek başına ENBREL veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştırıl­dığında ortalama beyaz kan hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin klinikteki önemi bilinmemektedir. Sulfasalazin ile kombinasyon tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Etkileşime girmediği ilaçlar

Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Aşılama ile ilgili tavsiyeler için bölüm 4.4’e bakınız.

Metotreksat, digoksin veya varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmayı göz önünde bulundurmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. bölüm 5.3)

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersepte bağlı olarak fetuste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. İki gözlemsel kohort çalışmasında, etanerseptin gebelik üzerindeki etkileri araştırılmıştır. İlk trimesterde etanersepte maruz kalan gebeliklerle (n=370) etanersepte veya diğer TNF antagonistlerine maruz kalmayan gebeliklerin (n=164) karşılaştırıldığı bir gözlemsel çalışmada majör doğum kusurları daha yüksek oranda gözlenmiştir [düzeltilmiş olasılık oranı 2,4, %95 güven aralığı (GA): 1–5,5]. Majör doğum kusurlarının çeşitleri genel popülasyonda en sık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paterni tanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığında bir değişiklik gözlenmemiştir. Birden fazla ülkenin dahil olduğu başka bir gözlemsel kayıt kütüğü çalışmasında gebeliğin ilk 90 günü etanersepte maruz kalan kadınlar ile (n=425), biyolojik olmayan ilaçlara maruz kalan kadınların (n=3,497) advers gebelik sonuçlarının riskleri karşılaştırıl­dığında major doğum defekti riski gözlenmemiştir. [ülke, maternal hastalık, doğum sayısı, anne yaşı ve gebeliğin başlarında sigara kullanımı için ayarlama yapıldıktan sonra olasılık oranı (OO)=1,22, %95 (GA): 0,79–1,9; ayarlanmış OO=0,96, %95 GA:0,58–1,6]. Bu çalışma aynı zamanda gebelikte etanersepte maruz kalan kadınların doğan bebeklerinde minör doğum kusurları, erken doğum, ölü doğum veya yaşamın ilk yılında enfeksiyon riskinde artış olmadığını göstermiştir. ENBREL gebelik süresince sadece açıkça ihtiyaç olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Etanersept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında ENBREL ile tedavi edilmiş kadın hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun klinik etkisi bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Etanerseptin subkutan uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda subkutan uygulamayı takiben, etanersept süte geçmiştir ve yavruların serumlarında tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ENBREL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ENBREL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Etanersept’in doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENBREL’in araç ve makine kullanımına etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, şişme, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), baş ağrısı, alerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada 1’den azını etkiler. Raporlar ölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birlikte meme, akciğer, cilt ve lenf bezleri kanseri (lenfoma) dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBREL kullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferik demiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülit bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, yapılan klinik çalışma ve pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100);

seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesi (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Yeni başlangıçlı konjestif kalp yetmezliği (bkz. bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek : İnterstisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömoniiçeren)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan : İnflamatuvar bağırsak hastalığı

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın olmayan : Karaciğer enzimlerinde yükselme

Seyrek : Otoimmün hepatit*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan : Ürtiker, anjioyödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakileri içeren)

Seyrek : Steven- Johnson sendromu, kutanöz vaskulit (aşırı duyarlılık vasküliti

içeren), eritema multiforme, likenoid reaksiyonları

Çok seyrek : Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek : Kutanöz lupus eritematozus, subakut kutanöz lupus eritematozus, lupus

benzeri sendrom

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,

şişkinlik) *

Yaygın : Pireksi

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatla birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur. ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilit hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6 malignite raporlanmıştır. 2,5 yıla kadar süren çift kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen 2,711 psöriazis hastasında 30 malignite ve 43 melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7,416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında ENBREL kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBREL tedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştır ve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlar almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eş zamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı %3,4 iken ENBREL ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13,6 ’dır.

Ciddi enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (ölümcül, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların %6,3’ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otit, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit, streptokokkal fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler (tüberküloz dahil), virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları, romatoid artritlerine ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyon hikayesi gibi) taşıyan hastalarda ENBREL tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). ENBREL tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar, ENBREL ile ilişkilendiril­miştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL alan 15.402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0,09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-uyarlanmış görülme oranı, her 100 hasta-yılı için 0,06 olaydır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde, dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yarısı invazif fungal enfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis , Aspergillus ve Histoplazma ’dır. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fungal enfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocystis pnömonisi, belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalarıdır (bkz. bölüm 4.4).

Otoantikorlar

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yeni pozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11), plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlar gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15’e karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %3’e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipin antikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur. ENBREL’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

İntersitisyel akciğer hastalığı

Etanersept tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda interstisyel akciğer hastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,06 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda, interstisyel akciğer hastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,47 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta). İnterstisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ENBREL’in anakinra ile eş zamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ENBREL’e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2’sinde (3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1,000/mm3). Nötropenik olan bir hastada, hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyotlarında beraberinde metotreksat olmadan tek başına etanersept alan hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54 olmuştur (yaygın olmayan sıklık). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin veren kontrollü klinik çalışmaların çift kör periyotlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4,18 olmuştur (yaygın sıklıkta).

Otoimmün hepatit

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda otoimmün hepatit sıklığı (insidans oranı) %0,02 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda otoimmün hepatit görülme sıklığı (insidans oranı) %0,24 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta).

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklar ve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil idiyopatik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayakta tedavi gören pediyatrik popülasyonda sıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdir.

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella (bkz bölüm 4.4), apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özofajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4–17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43’ünde (%62) ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortaya çıkmış ve 12 ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonların şiddeti benzer bulunmuştur. JİA hastalarındaki advers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL’le yürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Birçok advers olay, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 JİA hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19’unda, 1,7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1 olay / hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0,74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0,74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılan çalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m2 olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunu takip eden, haftada iki kez 16 mg/m2 subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastası yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış ve herhangi bir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.

ENBREL’in bilinen bir antidotu yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan, Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB01

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. TNF düzeylerindeki yükselme, psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında, ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine sebep olur.

Etanersept, TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır. Çözünen TNFR’lerin TNF biyolojik aktivitesini düzenlediği düşünülmektedir.

TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR’lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF’ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF’nin kendi hücresel reseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanersept’in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Etki mekanizması

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve plak psöriazisinde deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanersept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip , TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmek­tedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki iki çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, jüvenil idiyopatik artrit ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazisi olan pediyatrik hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD’lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendiril­miştir. 6 ardışık ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo %23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15’i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5’ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavi başlangıcından 1–2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere kıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL’in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBREL tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL’in etkililiği metotreksat ile karşılaştırıl­mıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda ENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44’ü normal bir HAQ skoruna ulaşmıştır (0,5’ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)’nda değişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendiril­miştir. 10 mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN’deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Radyografik progresyon: <3 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL ile metotreksatın

p c 0.05

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD’a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkin hastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırıl­mıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her bir monoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

Radyografik progresyon: 6 ay ila 20 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL, metotreksat ve metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL’in karşılaştırılması (12 aylık bulgular)

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05, f = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve

O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için anlamlı avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksat monoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg’ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­miştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA’nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur.

16. hafta verisi her iki tedavi rejimi arasında benzerlik (non-inferiorite) göstermemiştir.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir. Hastalar 18–70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik artritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ (%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler.

6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendiril­miştir. Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendiril­miştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). ENBREL’in radyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında yavaşlama gözlenmiştir.

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL’in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendiril­miştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203’ü ENBREL ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18–70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendiril­miştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL (romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3’ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70’te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırıl­mıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Çalışma 1

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL’in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir. Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT – intent to treat) aktif nr-AxSpA (18–49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50 mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde %40’lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıl­dığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6’da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların yüzdesi

* Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

* ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu

** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi

a: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL ile tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirme­lerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıl­dığında başlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray’de bilateral kademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Çalışma 2

Bu çalışma; çok merkezli, açık etiketli, faz 4, 3 periyotlu bir çalışma olup amacı 24 haftalık ENBREL tedavisi sonrası yeterli cevap elde eden aktif nr-AxSpa hastalarında, ENBREL’in kesilmesi ve yeniden tedaviye başlanmasının değerlendiril­mesidir (İnaktif hastalık Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru (ASDAS) C-reaktif proteini (CRP) 1.3’ten az olarak tanımlanır).

Aksiyel spondiloartrit için ASAS (uluslararası spondiloartrit komite değerlendirmesi) sınıflandırma kriterlerini karşılayan (ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan), pozitif MRI bulgularına sahip (SpA ile ilişkili sakroiliiti yüksek oranda düşündüren MRI'da aktif inflamasyon) ve / veya pozitif hsCRP (yüksek hassasiyetli C-reaktif protein [hsCRP]> 3 mg / l olarak tanımlanır) ve tarama ziyaretinde ASDAS CRP 2,1'e eşit veya büyük olması ile tanımlanan aktif semptomları olan Aktif nr-AxSpa'lı (18 ila 49 yaş arası) 209 yetişkin hasta, açık etiketli periyot 1’de 24 hafta için haftalık 50 mg ENBREL ile arka planda anti-inflamatuvar etki için optimal tolere edilen dozda stabil NSAİİ almıştır. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıt vermiş veya intolerans göstermiş olması gerekmektedir.

24. haftada 119 (%57) hasta inaktif hastalığa ulaşmış ve ENBREL’i bıraktığı ancak NSAİİ'a devam ettiği 40 haftalık bırakma dönemi olan periyot 2’ye girmiştir. Etkililiğin primer ölçütü, ENBREL'in kesilmesinden sonraki 40 hafta içinde alevlenmenin (ASDAS eritrosit sedimantasyon hızı (ESR)’nın 2,1'den yüksek veya buna eşit olması olarak tanımlanır) meydana gelmesidir. Hastalığı alevlenen hastalar, 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilmektedir (periyot 3).

2. periyotta, bir veya daha fazla alevlenme yaşayan hastaların oranı, 4. haftada %22'den (25/112) 40. haftada %67'ye (77/115) yükselmiştir. Ortalama olarak, hastaların %75'i (86/115) ENBREL'in kesilmesinden sonraki 40 hafta içinde herhangi bir zamanda alevlenme yaşamışlardır.

Çalışma 2'nin temel ikincil amacı, ENBREL'in kesilmesinden sonra alevlenme süresini tahmin etmek ve ayrıca çalışma 1'deki hastalar ile çalışma 2’deki ilacı bırakma aşamasına giriş gereksinimlerini karşılayan ve ENBREL tedavisine devam eden hastalarla alevlenme süresini karşılaştırmaktır.

ENBREL'in kesilmesini takiben alevlenmeye kadar geçen ortalama süre 16 haftadır (%95 GA: 1324 hafta). Çalışma 1'deki tedavisi kesilmeyen hastaların %25'inden daha azı, çalışma 2'nin periyot 2’deki 40 haftaya eşdeğerde bir alevlenme yaşamıştır. ENBREL tedavisinin kesildiği deneklerle (çalışma 2) sürekli etanersept tedavisi alan denekler (çalışma 1, p <0,0001) karşılaştırıl­dığında ilk alevlenme süresi istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa olmaktadır.

Periyot 3'e giren ve 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilen 87 hastadan %62'si (54/87), deneklerin %50'si 5 hafta içinde (%95 GA: 4–8 hafta) olacak şekilde inaktif hastalığa ulaşmıştır.

Plak psöriazisli yetişkin hastalar

ENBREL bölüm 4.1’de tanımlandığı üzere hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar için önerilmektedir.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL’in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendiril­memiştir. Bunun yerine, ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendiril­miştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

1. çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak psöriazisi olan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

2. çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimum PASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hasta değerlendiril­miştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.

3. çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mg ENBREL almıştır.

4. çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBRELalmıştır.

1. çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBRELtedavisi uygulanan grupta (%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0,0001). 24. haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56’sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebo uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.

ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra da gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150’si) ve nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olarak tanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönem sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin yararını destekleyen kanıtlar vardır.

3. çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg’ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozu haftada iki kez 25 mg’ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75 yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38), plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışma boyunca haftada bir kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71’i PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

ENBREL’in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuç olarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ENBREL’e karşı antikorlar

Etanersept’e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.

Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6’sı, psöriatik artritli olguların %7,5’i, ankilozan spondilitli olguların %2’si, psöriazisli olguların %7’si, pediyatrik psöriazisli olguların %9,7’si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4,8’i şeklinde bulunmuştur.

Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasında saptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının ve psöriazis olgularının %7’sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

JİA’lı pediyatrik hastalar

ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki bölümlü bir çalışmada değerlendiril­miştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş; hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkutan olarak 0,4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almıştır. İkinci bölümde 90. günde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL’de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendiril­miştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı, hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyonel değerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en az üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlanan ACR Pedi 30 (DOI) kullanılarak değerlendiril­miştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temel kriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51’i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL’e devam eden 25 hastadan 6’sı (%24) hastalık alevlenmesi geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20’dir (%77) (p=0,007). İkinci bölümün başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün ve plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönem kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

39’u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veya metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendiril­miştir. Genel olarak, tek başına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştir (%2’ye karşı %3,8) ve etanersept kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 hafta boyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olan hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veya azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

ENBREL’in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir. Uygun hastalar fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomize edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çift kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Randomize tedavi kesilme döneminde, hastalık relaps (PASI 75 yanıtının kaybedilmesi) plasebodan ENBREL’e randomize edilen kolda ENBREL’den ENBREL’e randomize edilen koldakine göre daha fazla görülmüştür. İlaç tedavisine devam edildiğinde yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur.

Haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg’nin (50 mg’ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrik hastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendiril­miştir. ENBREL ile uzun dönem deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu ortaya koymamıştır.

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Etanersept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.

Emilim:

Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76’dır. Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg’lık tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum

konsantrasyonları 1,65±0,66 Lig/ml. ve eğri altındaki alan da 235±96,6 ııg.sa­at/mL olarak saptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrit hastalarında sırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297 mg-saat/L ve 316 mg-saat/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanersept enjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/mL enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 ug.saat/mL and 474 ug.saat/mL olmuştur.

Dağılım:

Etanerseptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerseptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L’dir.

Biyotransforma­syon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve plak psöriazis hastalarında ENBREL’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendiril­memiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanersept serum konsantrasyon­larının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept’in klerens ve hacim tahminleri 65–87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

JİA’lı pediyatrik hastalar

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4–17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır (ağırlığa göre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10–17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4–17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzer bulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL, in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2.00 0 mg/kg tek subkutan veya 1.000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir­.Cynomolgus maymunlarına, haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg’dan 27 kattan daha fazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL uygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sodyum klorür

L-arjinin hidroklorür

Sodyum fosfat monobazik dihidrat

Sodyum fosfat dibazik dihidrat

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3. raf ömrü

ENBREL’in raf ömrü, 2–8 0C saklama koşullarında 30 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

ENBREL 2–80 C ’de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

ENBREL 250C’nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4 hafta içerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın Niteliği ve İçeriği

Paslanmaz çelik iğne, doğal kauçuk iğne muhafazası ve plastik pompa ile birlikte şeffaf Tip I cam enjektör. ENBREL 4, 8 veya 24 kullanıma hazır enjektörlük ambalajlarda ve 4, 8 veya 24 adet alkollü ped ile birlikte sunulur. İğne muhafazası doğal kauçuk (lateks) içerir (bkz. bölüm 4.4).

6.6. Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ENBREL kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına ulaşması için (yaklaşık 15–30 dakika) beklenir. Bu sırada iğne muhafazası çıkarılmamalıdır. Çözelti berrak ile hafif opalesan, renksiz ila sarı veya soluk kahverengi arası renkte olmalıdır ve küçük şeffaf veya beyaz renkte protein partikülleri içerebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106

Şişli / İstanbul

8. ruhsat numarasi

2015/71

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

Ruhsat tarihi: 04.02.2015

Ruhsat yenileme tarihi: 04.04.2017