COFİBCOL 4.500.000 IU IM/IV ENJEKSİYONLUK VE İNHALASYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN LİYOFİLİZE TOZ VE ÇÖZÜCÜ – kısa ürün bilgisi (KÜB)

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COFİBCOL 4.500.000 IU IM/IV enjeksiyonluk ve inhalasyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir flakon;

Etkin madde:

Kolistimetat sodyum 384,62 mg (150 mg (4.500.000 I.U.) kolistin baza eşdeğer)

2 ml enjeksiyonluk su ile rekonstitüe edildiğinde 1 ml çözelti 2.250.000 I.U. kolistin baz içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

4.500.000 IU IM/IV enjeksiyonluk ve inhalasyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

Beyaz-açık sarı renkli, yabancı partikül içermeyen liyofilize kek kütle (liyofilize toz)

Sulandırıldıktan sonra; çözünmemiş görünür kalıntı ve gözle görünür yabancı partikül içermeyen, renksiz veya sarımsı berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COFİBCOL, duyarlı gram negatif basillerden kaynaklanan akut ya da kronik enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Özellikle Pseudomonas aeruginosa’nın duyarlı türlerinin neden olduğu enfeksiyonlarda endikedir. Bu antibiyotik Proteus veya Neisseria enfeksiyonlarında kullanılmaz. COFİBCOL, aşağıdaki gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisinde klinik olarak etkinliği kanıtlanmıştır: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii.

COFİBCOL, gram negatif organizmalara bağlı oluştuğu tahmin edilen ve gram negatif patojenik basillerden kaynaklanan ciddi enfeksiyonların başlangıç tedavisinde kullanılabilir.

İlaca dirençli bakteri gelişimini azaltmak ve COFİBCOL’un ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini sağlamak için COFİBCOL, "sadece çoklu dirence sahip bakterilerin" neden olabileceğinden şüphelenilen veya kanıtlanan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılmalıdır.

Ayrıca COFİBCOL, kistik fibrozisli hastalarda - çocuk hastalarda dahil - Pseudomonas aeruginosa’nın sebep olduğu akciğer enfeksiyonlarının tedavisinde inhalasyon yoluyla kullanılır ve aşağıdaki koşullarda endikedir:

• Hastanın semptomu olsun olmasın solunum yolu izolatlarında ilk defa Pseudomonas aeruginosa üremesi olması durumunda sistemik antibiyotik tedavisi ile birlikte uzun süreli inhale olarak
• Pseudomonas aeruginosa kolonizasyonu olan 6 yaşın altındaki hastalarda semptomlar geliştiği takdirde uzun süreli inhale olarak
• Üreyen Pseudomonas aeruginosa suşunun tobramisine dirençli olduğu durumlarda uzun süreli inhale olarak.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Sistemik yol ile uygulama

Yükleme dozu: Kreatinin klirensinden bağımsız olarak, TÜM HASTALAR İÇİN; 150.000 I.U./kg bir defada uygulanır ve 12 saat sonra idame dozu başlanır.

İdame Dozu: Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için (kreatinin klirensi ≥70 mL/dk) günlük toplam doz 150.000 I.U./kg/gün olacak şekilde hesaplanır. Toplam doz 2 veya 3’e bölünerek verilir. Önerilen maksimum günlük doz 14.250.000 I.U.'dir. Obez hastalarda doz ayarlaması ideal kiloya göre yapılacaktır.

Kistik fibröz IV doz: 90.000-240.000 I.U./kg/gündür (ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır, 3 eşit dozda 8 saatte bir uygulanır).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günde 2 ila 3 defada uygulanır. Genellikle en az 5 günlük tedavi süresi önerilir.

Kistik fibrozisli hastalardaki tedavi süresi, hastanın tedaviye verdiği yanıta göre 6 aya kadar uzayabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz ya da intramüsküler kullanım

COFİBCOL (4,5 M.I.U./flakon), 2 ml enjeksiyonluk su ile çözülür. Sulandırılarak hazırlanan çözelti, 2.250.000 I.U./ml kolistin baz aktivitesine eşdeğer konsantrasyonda kolistimetat sodyum içerir.

Köpük oluşumunu önlemek için rekonstitüsyon süresince yavaşça döndürülür.

Hazırlanan çözelti kullanılmadan önce partikül oluşumu ve renk değişimi için gözle kontrol edilmelidir. Berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

İntratekal/ İntraventriküler Uygulama:

Menenjit, intratekal veya intravenöz uygulama dozu: 300.000 I.U./gündür (intratekal doz genellikle IV polimiksin ile birlikte verilir).

İnhalasyon yolu ile uygulama:

Alt solunum yolu enfeksiyonlarının lokal tedavisinde 1.500.000-2.250.000 I.U. nebülizör ile günde 2-3 defa, 3-4 mL serum fizyolojik içinde uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda kolistimetat sodyum uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gereklidir. Böbrek fonksiyon yetmezliği bulunan hastalar için mevcut farmakokinetik veriler çok kısıtlıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozaj değişiklikleri aşağıdaki tabloda bulunmaktadır:

*Toplam günlük doz = Hedeflenen kan konsantrasyonu (mg/L) x [(1,5 x CrC_ln) + 30] (hedeflenen kan konsantrasyonları minimum dozlarda 75.000 I.U./L ve maksimum dozlarda 105.000 I.U./L olarak alınmıştır). Dozlar 1,73 m² vücut yüzey alanına (VYA) sahip (ortalama 70 kg) bir bireye göre hesaplanmıştır. Tam bir hesaplama için VYA’ya göre düzeltilmiş kreatinin klirensi kullanılmalıdır (CrCl_n = CrCl x VYA/1,73m²).

Hemodiyaliz uygulanan hastalarda kullanılması gereken COFİBCOL 4.500.000 IU IM/IV enjeksiyonluk ve inhalasyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü dozu ve doz aralığı aşağıdaki tabloda yer almaktadır:

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, kolistimetat sodyum pediyatrik popülasyon için kullanılmıştır. Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyonda toksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu yüzden, pediyatrik hastalar için yakın klinik izleme tavsiye edilir.

Anormal dağılım gösteren kistik fibrozisi olan hastalarda terapötik serum düzeylerini korumak için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Kolistimetat sodyum ile, 65 yaş ve üzeri yaşlılarda yetişkinlerden farklı cevap alınıp alınmadığını tayin etmek için yapılan klinik çalışmalarda hasta sayısı yeterli değildir. Diğer bildirilen klinik çalışmalarda, yaşlılar ve yetişkinler arasında farklılıklar görülmemiştir. Genel olarak, en küçük doz aralığında başlanarak, düşük böbrek, karaciğer ve kalp fonksiyonlarının ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin sıklık önemini belirterek geriyatrik popülasyon için doz seçiminde dikkatli olunması gerekir. COFİBCOL’un önemli bir bölümü böbrekler ile atılır. Toksik reaksiyonların COFİBCOL’a riski, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük olabilir. Çünkü geriyatrik hastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. Doz seçiminde önlem alınması gerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Kolistimetat sodyum, kolistin veya formülasyonda bulunan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. Polimiksin B’ye karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi altındaki patojenlerin kalan duyarlılıkları göz önünde bulundurularak mümkün olduğunda intravenöz kolistimetat sodyum başka bir antibakteriyel ajan ile beraber dikkatli uygulanmalıdır. İntravenöz kolistine karşı direnç gelişimi özellikle monoterapi olarak kullanıldığında ortaya çıktığından direnç oluşumunu önlemek için diğer antibakteriyellerle birlikte uygulanması ayrıca dikkate alınmalıdır.

İntravenöz kolistimetat sodyumun etkililiği ve güvenliliği hakkında sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Tüm alt popülasyonlarda önerilen dozlar sınırlı verilere (klinik ve farmakokinetik/farmakodinamik veriler) dayanmaktadır. Özellikle, yüksek doz (> 6MIU/gün) kullanımı ve yükleme dozun kullanımı ve özel popülasyonlar (böbrek yetmezliği olan hastalar ve pediyatrik popülasyon) için sınırlı güvenlik verileri bulunmaktadır. Kolistimetat sodyum, sadece daha yaygın olarak kullanılan başka antibiyotiklerin etkili veya uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi, tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli olarak tüm hastalarda yapılmalıdır. Kolistimetat sodyum dozu, kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Hipovolemik olan veya potansiyel olarak nefrotoksik başka ilaç alan hastalarda kolistinden dolayı nefrotoksisite riski artar (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Bazı çalışmalarda nefrotoksisitenin kümülatif doz ve tedavi süresi ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Uzun süreli tedavi süresinin faydası, potansiyel olarak artmış renal toksisite riski ile dengelenmelidir.

1 yaşından küçük bebeklerde böbrek fonksiyonları tam olarak olgunlaşmadığı için bu yaş grubunda kolistimetat sodyum uygulandığında dikkat edilmesi önerilir. Ayrıca, kolistimetat sodyumun kolistine dönüşümü üzerine immatür böbrek ve metabolik fonksiyonun etkisi bilinmemektedir.

Alerjik reaksiyon durumunda, kolistimetat sodyum ile tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Doz aşımı veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun doğru azaltılmaması ile bağlantılı olabilen kolistimetat sodyumun yüksek serum konsantrasyonunlarının yüzdeki parestezi, kas güçsüzlüğü, vertigo, geveleyerek konuşma, vazomotor dengesizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, psikoz ve apne gibi nörotoksik etkilere yol açtığı rapor edilmiştir. Doz aşımının belirtileri olan ekstremitelerde görülen perioral parestezi ve parestezi gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.9).

Kolistimetat sodyumun, nöro-musküler kavşakta asetil-kolinin presinaptik salınımını azalttığı bilinmektedir ve miyastenia gravis'li hastalarda, ancak çok açık bir şekilde gerek duyulması halinde ve azami dikkat ile kullanılmalıdır.

Kolistimetat sodyumun intramüsküler uygulamasından sonra solunum durması rapor edilmiştir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonu, kolistimetat sodyumun uygulanmasından sonra apne ve nöromüsküler blokaj olasılığını arttırır.

Porfirili hastalarda kolistimetat sodyum çok dikkatli kullanılmalıdır.

Antibiyotik ile ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit neredeyse tüm anti-bakteriyel ajanlarla birlikte rapor edilmiştir ve kolistimetat sodyum ile oluşabilir. Ciddiyeti, hafif ile hayatı tehdit eden bir aralıkta olabilir. Kolistimetat sodyum kullanımı sırasında veya sonrasında diyare gelişen hastalarda bu tanıyı dikkate almak önemlidir (bkz. Bölüm 4.8). Terapinin durdurulması ve Clostridium difficile için spesifik tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

İntravenöz kolistimetat sodyum kan beyin bariyerini klinik açıdan önemli derecede geçmez. Menenjit tedavisinde intratekal ya da intraventriküler kolistimetat sodyum kullanımı, klinik araştırmalarda sistematik olarak araştırılmamış ve yalnızca olgu sunumlarıyla desteklenmiştir.

Pozolojiyi destekleyen veriler çok sınırlıdır. Kolistimetat sodyum uygulamasının en sık gözlenen yan etkisi aseptik menenjittir (bkz. Bölüm 4.8).

İnhalasyon olarak kullanılan antibiyotiklerde bronkospazm oluşabilir. Bu durum uygun beta2- agonisti kullanarak önlenebilir veya tedavi edilebilir. Eğer çok rahatsız ediciyse tedavi sonlandırılır.

COFİBCOL, her flakonunda 1,1 mmol (ya da 25,28 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz kolistimetat sodyumun potansiyel olarak nefrotoksik veya nörotoksik olan başka ilaçlarla eş zamanlı kullanımında çok dikkatli olunmalıdır.

Az deneyim olduğundan ve genel toksisite olasılığından dolayı diğer kolistimetat sodyum formülasyonları ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

İn vivo etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Kolistimetat sodyumun aktif maddesine, kolistine dönüşme mekanizması karakterize edilmemiştir. Böbrek nakilleri de dahil olmak üzere kolistin klirensinin mekanizması eşit derecede bilinmemektedir. Kolestimetat sodyum veya kolistin, insan hepatositlerinde in vitro çalışmalarda test edilen herhangi bir P450 (CYP) enzim aktivitesini (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 3A4/5) indüklememiştir.

COFİBCOL, renal taşıyıcı mekanizmalar için substratlar olarak bilinen ilaçlar ya da ilaç metabolize edici enzimleri indüklediği ya da inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte uygulandığında, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri dikkate alınmalıdır.

Kolistinin asetilkolin salınımı üzerindeki etkileri nedeniyle depolarizan olmayan kas gevşeticiler, etkileri uzatabileceğinden kolistimetat sodyum alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kolistimetat sodyum ile azitromisin ve klaritromisin gibi makrolidlerin veya norfloksasin ve siprofloksasin gibi florokinolonların birlikte uygulanması miyastenia gravisli hastalarda dikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Potansiyel olarak nörotoksik ve/veya nefrotoksik başka ilaçlarla ile kolistimetat sodyumun aynı zamanda kullanımından kaçınılmalıdır. Bunlara gentamisin, amikasin, netilmisin ve tobramisin gibi aminoglikozid antibiyotikler dahildir. Sefalosporin antibiyotikleri ile birlikte verilirse nefrotoksisite riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

COFİBCOL, çocuk doğurma potansiyel bulunan kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yeterli veri olmadığı için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar bu ilacı kullandıkları dönemde etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kolistimetat sodyum kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. İnsan gebeliklerinde yapılan tek doz çalışmaları, kolistimetat sodyumun plasenta bariyerini geçtiğini ve gebe hastalara tekrarlanan dozlar verilmesi halinde fetal toksisite riskinin olabileceğini göstermektedir. Hayvan çalışmaları, kolistimetat sodyumun üreme ve gelişim üzerindeki etkisi bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3.). Gebelikte kolistimetat sodyum ancak anneye sağlanan fayda fetusun potansiyel riskinden daha ağır basarsa kullanılmalıdır.

COFİBCOL gebe bir kadına tıbbi zorunluluk durumunda risk yarar durumu göz önüne alınarak doktor kararı ile verilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya/doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

COFİBCOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kolistimetat sodyum anne sütüne geçmektedir. Emziren kadınlara sadece ihtiyaç duyulduğunda Kolistimetat sodyum uygulanmalıdır.

Kolistimetat sodyum’un süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da COFİBCOL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve COFİBCOL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kolistimetat sodyum ile uzun dönem hayvan karsinojenite çalışmaları ve genetik toksisite çalışmaları yapılmamıştır. 279.000 IU/kg/gün dozu verilen farelerdeki fertilite ve üreme yeteneği üzerinde yan etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COFİBCOL ile tedavi sırasında baş dönmesi, konfüzyon ya da görme bozuklukları olasılığı ile birlikte nörotoksisite ortaya çıkabilir.

COFİBCOL kullanımı süresince araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistemik tedavi

Yan etki olasılığı yaş, böbrek fonksiyonu ve hastanın durumu ile ilişkili olabilir.

Kistik fibrozisli hastalarda hastaların %27’sinde nörolojik olaylar bildirilmiştir. Bunlar genellikle hafiftir ve tedavi sırasında veya tedaviden kısa bir süre sonra düzelir.

Nörotoksisite, aşırı doz, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun düşürülememesi ve nöromüsküler bloke edici ilaçların veya benzer nörolojik etkilere sahip diğer ilaçların birlikte kullanılması ile ilişkili olabilir. Dozu azaltmak semptomları hafifletebilir. Etkiler, apne, geçici duyu bozuklukları (yüzdeki paraestezi ve vertigo gibi) ve seyrek olarak vazomotor dengesizlik, geveleyerek konuşma, görme bozuklukları, konfüzyon veya psikozu içerebilir.

Normal renal fonksiyonu olan hastalarda tavsiye edilen dozların üstünde veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun düşürülmede başarısız olması veya diğer nefrotoksik ilaçların eş zamanlı kullanımı sonrasında renal fonksiyon üzerine istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Etkiler genellikle tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilir.

Önerilen doz limitleri içinde tedavi edilen kistik fibrozisli hastalarda nefrotoksisite seyrek olarak görülmektedir (%1’den az). Hastaneye yatmış kistik fibrozisi olmayan ciddi derecede hastalarda, hastaların yaklaşık %20’sinde nefrotoksisite bulguları bildirilmiştir.

Ciltte kızarıklık ve ilaç ateşi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer bunlar ortaya çıkarsa, tedavi durdurulmalıdır.

Enjeksiyon bölgesinde lokal tahriş oluşabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü ve anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yüz, ağız ve peri-oral paraestezi, baş ağrısı ve kas güçsüzlüğü gibi nörotoksisite

Bilinmiyor: Baş dönmesi, ataksi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Artan kan kreatinin ve/veya üre ve/veya azalmış kreatinin renal klirensi ile ortaya çıkan böbrek yetmezliği

Seyrek: Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu

İnhalasyon tedavisi

Ağız veya boğaz ağrısı bildirilmiştir ve Candida albicans enfeksiyonuna veya aşırı duyarlılığa bağlı olabilir. Deri döküntüsü de aşırı duyarlılığı gösterebilir, eğer bu gerçekleşirse tedavi kesilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, göğüste sıkışma, bronkokonstriksiyon veya bronkospazm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Boğaz ağrısı ve ağız ağrısı.

Kolistimetat sodyum ile tedavide deri döküntüsü gibi hipersensitivite reaksiyonları ortaya çıkarsa ilaç geri çekilmelidir.

İnhalasyon uygulaması

İnhalasyon ile öksürme ve bronkospazm oluşabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı, böbrek yetersizliği, kas güçsüzlüğü, apne, baş dönmesi, geveleyerek konuşma, vazomotor dengesizlik, görme bozukluğu, konfüzyon ve psikoz ile olası solunum durmasına yol açabilen nöromüsküler blokajla sonuçlanabilir. Doz aşımı aynı zamanda azalan idrar çıkışı ve artmış serum BUN ve kreatinin konsantrasyonları ile karakterize akut böbrek yetmezliğine de neden olabilir.

Özel bir antidot yoktur, destekleyici tedavi ile tedavi edilir. Kolistinin eliminasyon oranını arttırmak için önlemler, örn. mannitol diürez, uzamış hemodiyaliz veya periton diyalizi denenebilir, ancak etkinliği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Polimiksinler

ATC kodu: J01XB01

Etki mekanizması

Kolistin, polimiksin grubuna ait bir siklik polipeptid antibakteriyel ajandır. Polimiksin antibiyotikleri, hücre membranına zarar vererek çalışırlar ve oluşan fizyolojik etkiler bakteri için öldürücüdür. Polimiksinler, hidrofobik dış membranı olan Aerobik Gram-negatif bakteriler için seçicidir.

Direnç

Dirençli bakteri, etanolamin veya aminoarabinos ile bağlanarak lipopolisakkaritlerin fosfat gruplarının değişimi ile karakterize olurlar. Proteus mirabilis ve Burkholderia cepacia gibi dirençli Gram negatif bakteriler, etanolamin veya aminoarabinos ile fosfolipidlere tam bağlanma gösterir.

Kolistin (polimiksin E) ve polimiksin B arasında çapraz direnç beklenebilir. Polimiksinlerin etki mekanizması diğer antibiyotiklerden farklı olduğundan, tek başına yukarıdaki mekanizma ile kolistin ve polimiksine oluşan direncin diğer ilaç sınıflarına karşı oluşması beklenmeyebilir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik bağlantısı

Polimiksinlerin duyarlı bakteriler üzerinde konsantrasyona bağlı bakterisid etkisi olduğu bildirilmiştir. fAUC/MIC’in klinik etkinlik ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

^a2-3 MIU x 3 dozuna bir Kesme Noktası uygulanır. Bir yükleme dozu (9 MIU) gerekebilir.

Duyarlılık

Kazanılmış direnç prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve dirençle ilgili yerel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken istenir. Direncin yerel yaygınlığı en azından bazı enfeksiyon türlerinde ajanların yararlanılması şüpheli olduğu zaman, gerekli ise uzman tavsiyesi aranmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kolistimetat sodyum beyaz veya hemen hemen beyaz, kokusuz ve nem çekici tozdur. Suda çok çözünür, alkolde az çözünür ve pratik olarak aseton ve eterde çözünmez.

Emilim

Kolistimetat sodyum ve kolistinin farmakokinetiği ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Kritik hastalardaki farmakokinetiğin, daha az ciddi fizyolojik bozukluğu olanlardan ve sağlıklı gönüllülerde olanlardan farklı olduğuna dair göstergeler vardır. Aşağıdaki veriler kolistimetat sodyum/kolistin plazma konsantrasyonlarını belirlemek için YBSK kullanılan çalışmalara dayanmaktadır.

Kolistimetat sodyum infüzyonundan sonrasında, aktif olmayan ön ilaç aktif kolistine dönüşür. Kolistinin plazma konsantrasyonları pikinin, kritik hastalardaki kolistimetat sodyum uygulamasından 7 saat sonra oluştuğu gösterilmiştir.

Gastrointestinal sistemden emilim, normal bireyde kayda değer ölçüde görülmez.

Nebülizasyon ile verildiğinde, aerosol partikül büyüklüğüne, nebülizatör sistemine ve akciğer durumuna bağlı olarak değişken emilim rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde ve çeşitli enfeksiyonları olan hastalarda yapılan çalışmalarda, sıfırdan serum potansiyeli 4 mg/L veya daha fazla olan potansiyel terapötik konsantrasyonlara ulaşıldığı rapor edilmiştir. Bu nedenle, inhalasyon yoluyla hastaları tedavi ederken sistemik absorpsiyon olasılığı akılda bulundurulmalıdır.

Dağılım

Sağlıklı deneklerde kolistinin dağılım hacmi düşüktür ve yaklaşık olarak hücre dışı sıvıya (ESS) karşılık gelir. Kritik hastalıklardaki dağılım hacmi uygun şekilde genişletilmiştir. Protein bağlanması orta derecelidir ve daha yüksek konsantrasyonlarda azalır. Meningeal inflamasyonun yokluğunda, beyin omurilik sıvısına (BOS) penetrasyon minimaldir, ancak meningeal inflamasyon varlığında artar.

Hem kolistimetat sodyum hem de kolistin, klinik olarak doz aralığı ile ilişkili lineer farmakokinetik gösterir.

Eliminasyon

Sağlıklı deneklerde kolistimetat sodyumun yaklaşık %30’unun kolistine dönüştüğü, klirensinin kreatinin klirense bağlı olduğu ve böbrek fonksiyonu azaldığı için, kolistimetat sodyumun daha büyük bir kısmının kolistine dönüştüğü tahmin edilmektedir. Böbrek fonksiyonu çok zayıf olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak), dönüşümün boyutu %60 ila %70 gibi yüksek olabilir.

Kolistimetat sodyum, ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon yoluyla böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı deneklerde, kolistimetat sodyumun %60 ila %70’i 24 saat içinde idrarda değişmeden atılır.

Aktif kolistinin eliminasyonu eksik olarak karakterize edilir. Kolistin, geniş renal tübüler reabsorbsiyona uğrar ve renal birikim potansiyeli ile ya renal olmayan yolla temizlenir ya da renal metabolizmaya uğrayabilir. Kolisitn klirensi, muhtemelen artan kolistimetat sodyum dönüşümüne bağlı olarak böbrek yetmezliğinde azalır.

Sağlıklı deneklerde ve kistik fibrozisli olanlarda kolistinin yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 4 saat civarındadır ve toplamda yaklaşık 3 L/saat toplam klirens ile bildirilmiştir. Kritik hastalarda, 9-18 saat civarında uzayan yarılanma ömrü bildirilmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Kolistimetat sodyumun doğrusal olup olmadığı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

COFİBCOL’un önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalı ve gerekli önemler alınarak kontrol altında kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyonda toksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu nedenle, pediyatrik hastalar için yakın klinik izleme tavsiye edilir.

Geriyatrik popülasyon

COFİBCOL’un önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından toksik reaksiyonların COFİBCOL’a riski, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük olabilir. Ayrıca geriyatrik hastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. Bu yüzden doz seçiminde önlem alınması gerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kolistimetat sodyum için potansiyel genotoksisite verileri sınırlıdır ve karsinojenite verileri bulunmaz. Kolistimetat sodyum, insan lenfositlerinde-in vitro kromozomal bozukluğa neden olmuştur. Bu etki önceden incelenen mitotik içerikteki azalma ile ilgili olabilir.

Farelerde ve sıçanlarda reprodüksiyon toksisite çalışmaları, teratojenik özellik içermez. Fakat; organogenez süresince intramüsküler olarak tavşanlara verilen 4,15 ve 9,3 mg/kg kolistimetat sodyum sonrasında, tavşanlarda sırasıyla fetüsün %2,6 ve %2,9'unda talipes varus oluşmuştur. Bu dozlar 0,5 ve 1,2 kez maksimum günlük insan dozudur. Buna ek olarak, artan emilim 9,3 mg/kg'dakinde oluşmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çözücü ampul: Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

COFİBCOL çözeltisi başka ilaçlarla karıştırılmamalıdır. COFİBCOL çözeltisine eritromisin, tetrasiklin ya da sefalotin sodyum gibi diğer antibiyotiklerin ilavesi çökeltiye neden olabilir.

6.3. Raf ömrü

İlk açılmadan önce raf ömrü: 24 ay

Rekonstitüsyon sonrası raf ömrü: 7 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Ürünümüz rekonstitüye edildikten sonra buzdolabında (2°C -8°C) saklanmak koşuluyla 7 gün içerisinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf, 10 mL silme hacme sahip Tip I cam flakon ve liyofilizasyon tıpası kullanılmıştır. Flakonların kapatılması için ise alüminyum emniyet çemberi ve mavi renkli flip-off kapak kullanılmıştır. Ürünümüz, bir karton kutu içerisinde karton seperatörle ayrılmış, ürünü içeren bir adet flakon ve 2 mL enjeksiyonluk su içeren bir adet seyreltici ampul ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

İNTRAVENÖZ KULLANIM

Aralıklı Direkt Kullanım: Toplam günlük dozun yarısı 3-5 dakika süresince her 12 saatte bir yavaşça IV olarak enjekte edilir.

Aralıksız İnfüzyon: Toplam dozun kalan yarısı 3-5 dakika süresince yavaşça IV olarak enjekte edilir. COFİBCOL’un toplam günlük dozun kalan aşağıdaki çözeltilerden birisine eklenir:

• %0,9 NaCl
• %0,9 NaCl'de %5 dekstroz
• Suda %5 dekstroz
• %0,45 NaCl'de %5 dekstroz
• %0,225 NaCl'de %5 dekstroz
• Laktat ringer çözeltisi
• %10'luk invert şeker çözeltisi

COFİBCOL ile birlikte diğer ilaçların kullanımı veya yukarıda adı geçen infüzyon çözeltiler ile birlikte kullanımı için önerilen önemli bir bilgi yoktur.

Günlük toplam dozun diğer yarısı başlangıç dozundan 1-2 saat sonra, yavaş intravenöz infüzyon olarak 22-23 saat süresince uygulanır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu durumunda, böbrek yetmezliği derecesine bağlı olarak infüzyon sıklığı azaltılır.

İntravenöz çözeltinin seçimi ve kullanılan hacmi, sıvı ve elektrolit yönetiminin gereklilikleri ile belirlenir.

Kolistimetat sodyum içeren infüzyon çözeltisi yeni hazırlanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Nebulizasyon için kullanımda, enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Nebülizör ile serum fizyolojik içinde uygulanır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: deva@devaholding.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/248

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.05.2022

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ