CABATAX 60 MG/1,5 ML İNFÜZYONLUK KONSANTRE ÇÖZELTİ VE ÇÖZÜCÜ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CABATAX 60 mg / 1,5 mL infüzyonluk konsantre çözelti ve çözücü

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde(ler):

Her bir 1 mL konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.

Her bir 1,5 mL infüzyonluk konsantre çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.

Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10 mg/mL’dir.

Yardımcı madde(ler):

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573,3 mg %96’lık etanol içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü.

Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.

Çözücü renksiz, berrak bir çözeltidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiye dirençli olan metastatik hastalıkta, progresyonun Prostat Spesifik Antijen (PSA) ve görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği performans durumu Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) puanı 0–1 olan, metastatik prostat kanserli yetişkin hastalarda kortikosteroidle (günde 10 mg oral prednizon ya da prednizolona eşdeğer) kombine olarak endikedir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

CABATAX kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve ekipman hazır bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azaltmak amacıyla her CABATAX uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:

Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.

Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen CABATAX dozu 25 mg/m2 olup, tedavi boyunca günde 10 mg kortikosteroid kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır [Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine (CTCAE 4.0) göre verilmiştir]:

Tablo 1 – Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyona göre doz ayarlaması

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

20 mg/m2 dozda bu reaksiyonlardan herhangi biri hastada görülüyorsa tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

Ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilişkili yönergeler için Bkz. Bölüm 6.6.

PVC infüzyon kabı ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

CABATAX Bölüm 6.6.’da belirtilen ürünler dışında başka bir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar [total bilirubin >1 ile <1,5 x Normalin Üst Sınırı (NÜS) ya da AST >1,5 x NÜS] 20 mg/m2’ye azaltılmış kabazitaksel dozu almalıdır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara kabazitaksel uygulaması dikkatle ve güvenlilik yakından takip edilerek yapılmalıdır.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (total bilirubin >1,5 ile <3 x NÜS) maksimum tolere edilebilir doz (MTD) 15 mg/m2 olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi planlanacaksa kabazitaksel dozu 15 mg/m2’yi aşmamalıdır. Ancak, bu doz için kısıtlı etkililik verisi mevcuttur.

Kabazitaksel şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin >3 x NÜS) verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği [kreatinin klerensi (CLcr): 50–80 mL/dak.] olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CLcr: 30–50 mL/dak.) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği (cLcR <30 mL/dak.) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu beYeaş7o hastElardai Js<aZwanakşyLiç anıekzonrbi.r.-ak o^aymrşanması, an hhtteritotezk.gBk/B ;Bölüm,44n,t4ı 8. adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

ve 5.2.).

4.3. kontrendikasyonlar

Kabazitaksele, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formülasyonunda bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü. Nötrofil sayısının <1500/mm3’ten az olması. Hepatik yetmezlik (bilirubin >1 x NÜS veya AST ve/veya ALT >1,5 x NÜS). Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (Bkz. Bölüm 4.5.).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonları kabazitaksel infüzyonuna başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve bronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemen kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda CABATAX tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Kemik iliği baskılanması

Kemik iliği baskılanması nötropeni, anemi, trombositopeni veya pansitopeni şeklinde ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4. “Nötropeni riski” ve “Anemisi olan hastalar”).

Nötropeni riski

Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir. Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenme düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin komplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir. Bu belge 507Onsayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiG-CSSrotulİrebnımGıüVen­linökropeİmlzan­sidansİıve Dodmatindosına­madığı: gSHsYeRö8miGti3ak1UZ­mxXYnUyS3k0

Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (Bkz. Bölüm 4.8.). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.

Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm3 ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski

Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilebilir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare, önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir. Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken önlemler alınmalıdır. Derece >3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılan antiemetiklerle tedavi edilebilir.

Kabazitakselle tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve kolit bildirilmiştir. Gastrointestinal komplikasyon gelişme riski en yüksek olan hastaların (nötropenisi olanlar, yaşlılar, aynı anda NSAİİ, antiagregan veya antikoagülan kullananlar, önceden pelvik radyoterapi almış olanlar, ülser veya gastrointestinal kanama gibi gastrointestinal bir hastalık hikayesi olanlar) tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği, karın ağrısı ve karında hassasiyet, ateş, devam eden kabızlık ve ishal ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabileceğinden, hemen değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kabazitaksel tedavisinin geciktirilmesi veya kesilmesi gerekebilir.

Periferik nöropati

Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının gelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkında bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her Bu betedaviden Eiinconiihıeki­iKanUarfanıda ftedeğedendmi­amelidirD oTmdnovp^/sem­pıtomtrırasdUr­zelea/KOnadar adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0 ertelenmelidir. Persistan derece >2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m2’den 20 mg/m2’ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek yetmezliği riski

Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve gözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Serum kreatinini başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütleri 4.0 uyarınca >Evre 3 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde kesilmelidir.

Solunum hastalıkları

İnterstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır ve ölümcül sonuçlanma ile ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Eğer yeni pulmoner semptomlar gelişirse veya pulmoner semptomlar kötüleşirse, hastalar yakından takip edilmeli, hızla araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Destekleyici bakım önlemlerinin erken kullanımı durumun iyileşmesine yardımcı olabilir. Teşhis konana kadar kabazitaksel tedavisinin geçici olarak durdurulması tavsiye edilir. Kabazitaksel tedavisini yeniden başlatmanın faydası dikkatlice değerlendiril­melidir.

Kardiyak aritmi riski

En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

CABATAX tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.3.). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarını

Bu be^ra^ı ElektromŞimZİmamuro Uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Karaciğer yetmezliği, CABATAX ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır. CABATAX karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin >NÜS veya AST ve/veya ALT >1,5 x NÜS) verilmemelidir.

Anemisi olan hastalar

Kabazitaksel alan hastalarda anemi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Kabazitaksel tedavisinden önce ve eğer hastalar anemi belirti veya semptomları gösteriyorsa ya da kan kaybı varsa hemoglobin ve hematokrit kontrol edilmelidir. Hemoglobin düzeyi <10 g/dL olan hastalarda dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.

Etkileşimler

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.5.). Bununla birlikte, hastaya güçlü bir CYP3A inhibitörü uygulanması gerekiyorsa, kabazitaksel dozunun %25 oranında azaltılması düşünülmelidir.

Yardımcı maddeler:

Çözücü, 14 mL bira veya 6 mL şaraba eşdeğer olmak üzere 573,3 mg %96’lık (%15 v/v) etanol içerir.

Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.

Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A enzimi ile (%80–90) metabolize olduğunu göstermiştir.

CYP3A inhibitörleri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) birlikte verilmesi durumunda kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılamıyorsa, toksisite açısından yakın takip yapılması ve kabazitaksel dozunun azaltılması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). CYP3A’nın orta derecedeki Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

CYP3A indükleyicileri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A indükleyicilerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.). Buna ek olarak, hastaların St. John’s Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.

OATP1B1

İn vitro çalışmalarda, kabazitakselin Organik Anyon Transport Polipeptidlerinin (OATP1B1) taşıma proteinlerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Özellikle infüzyon sırasında (1 saat) ve infüzyon bittikten sonraki 20 dakika içinde, OATP1B1 substratları (örn. statinler, valsartan, repaglinid) ile etkileşim riski söz konusu olup, bu etkileşim OATP1B1 substratlarına maruziyeti artırabilir. OATP1B1 maddelerinin kullanımı için infüzyon önce 12 saat ve infüzyondan sonra en az 3 saatlik bir ara olması önerilir.

Aşılamalar

Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya zayıflatılmış canlı aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulanan hastaların zayıflatılmış canlı bir aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar uygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez. Erkek hastaların tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca prezervatif kullanması önerilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlardan anlamlı olarak daha düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3.). Diğer sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar verebilir.

Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkililiği, genotoksik potansiyeli ve bu sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz önünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisi dışlanamaz.

Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet nedeniyle kabazitaksel kullanan erkekler tedavi boyunca etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleri önerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedavi edilen erkekler, tedavi süresince başka birinin ejakülatıyla temasından kaçınmalıdır. Kabazitakselle tedavi edilen erkeklerin, tedavi öncesinde sperm saklanmasıyla ilgili danışmanlık alması önerilir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve makine kullanma yeteneğini orta derecede etkileyebilir. Tedavi sırasında bu advers reaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Kortikosteroid ile kombine kullanılan kabazitakselin güvenliliği, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olan 371 hastaya üç haftada bir 25 mg/m2 kabazitaksel tedavisinin uygulandığı randomize, açık etiketli, kontrollü faz III çalışmada değerlendiril­miştir. Hastalar medyan 6 siklus kabazitaksel tedavisi görmüştür.

Bütün derecelerde en yaygın (>%10) ortaya çıkan advers reaksiyonlar anemi (%97,3), lökopeni (%95,6), nötropeni (%93,5), trombositopeni (%47,4) ve diyare (%46,6) olmuştur. Kabazitaksel grubunda derece >3 en yaygın (>%5) advers reaksiyonlar nötropeni (%81,7), lökopeni (%68,2), anemi (%10,5), febril nötropeni (%7,5) ve diyare (%6,2) olmuştur.

Advers reaksiyon nedeniyle tedavinin bırakılması kabazitaksel kullanan 68 hastada (%18,3) gözlenmiştir. Kabazitaksel tedavisinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetliden hafife doğru sıralanmıştır. Advers reaksiyon şiddeti CTCAE 4.0 (derece >3 = G >3) uyarınca derecelendiril­miştir. Tüm derecelerdeki sıklık aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Septik şok, sepsis, selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza, sistit, üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropenia*, anemia, lökopenia, trombositopenia.

Yaygın: Febril nötropeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi.

Yaygın: Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, zihin bulanıklığı.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tat alma bozukluğu.

Yaygın: Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, letarji, hipoestezi, siyatik.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, gözyaşı artışı.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması, vertigo.

Kardiyak hastalıklar*

Yaygın: Atriyal fibrilasyon, taşikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, flushing.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük.

Yaygın: Orofarengeal ağrı, pnömoni.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı.

Yaygın: Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, karında şişlik.

Bilinmiyor: Kolit, enterokolit, gastrit, nöropenik enterokolit, gastrointestinal kanama ve perforasyon, ileus ve intestinal obstrüksiyon.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi.

Yaygın: Deride kuruluk, eritem.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı, eklem ağrısı.

Yaygın: Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Hematüri.

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın: Pelvik ağrı.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme.

Yaygın: Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık. Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı. a laboratuvar değerleri temelinde.

* aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Nötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece >3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81,7’dir. Derece >3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21,3 ve %7,5’tir. İlacı bırakmaya neden olan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur (%2,4).

Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik enfeksiyonlar (%0,5), nötropenik sepsis (%0,8) ve septik şoku (%1,1) içermektedir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece >3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle taşikardi olaylarının hiçbiri Derece >3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel grubunda %1,1’dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olayları daha sık görülmüştür. Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkili bulunmamıştır.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Kabazitaksel grubunda bütün derecelerde böbrek yetmezliği %2,2, derece >3 böbrek yetmezliği %1,6 oranında gözlenmiştir.

Laboratuvar bulguları

Derece >3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10,6, %0,7, %0,9 ve %0,6 olmuştur.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Solunum hastalıkları

Bazen ölümcül olan interstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı vakaları bilinmeyen (eldeki veriler ile tahmin edilemeyen) sıklıkta raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında kabazitaksel ile tedavi edilen 371 hastadan 240’ı 65 yaş üzerinde olup 70’i 75 yaşından büyüktür.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre >%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi, üriner sistem enfeksiyonu ve dehidrasyon.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece >3 advers reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir ( osta: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Kabazitakselin bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden oluşur.

Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, taksanlar.

ATC Kodu: L01CD04

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin tubulin’in mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tubulin’e bağlanır ve mikrotübüllere girerek beraberliğe eşlik eder ve aynı zamanda bu beraberliğin bozulmasını engeller. Bu durum mitotik ve interfaz sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak, kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de aktivite göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kortikosteroid kombinasyonunda kabazitaksel etkililik ve güvenliliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş hormona dirençli metastatik prostat kanseri hastalarında yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmasında değerlendiril­miştir.

Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral kortikosteroid eşliğinde kabazitaksel 25 mg/m2 iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m2 iv tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).

Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni lezyon saptanmış olan ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0–2 arasındaki hastalar katılmıştır. Hastaların nötrofil sayısı >1500/mm3, trombosit sayısı >100000/mm3, hemoglobin >10 gr/dL, kreatinin <1,5 x NÜS, total bilirubin <1 x NÜS, AST ve ALT <1,5 x NÜS olması istenmiştir.

Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Yaş, ırk ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumunu (0–2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. Kabazitaksel grubunda ortalama yaş 68 (46–92)’dir.

Medyan siklus sayısı kabazitaksel grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı kabazitaksel grubunda %29,4 ve karşılaştırma Bu befşfubundıtı Efe^o^kommuşturu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

Toplam sağkalım kabazitaksel grubunda mitoksantron grubuna göre daha anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15,1 aya 12,7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma saptanmıştır.

Tablo 2 – Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastaların tedavisinde kabazitaksel etkililiği

1Cox modeline göre hesaplanan RO; risk oranının 1’den küçük olması kabazitaksel lehinedir.

Risk altındaki hasta sayısı Zaman (ay)

Mitoksantron 377 300 188 67 11 1

+kortikosteroid

Bu beKg.aOazitak­seleklronik İiTrZ7 Kanunu uyarınC2 Elektronik olarak2mZalan­mıştır. Doküı90ı adresi+koktikos teitebitr. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0 Kabazitaksel kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2,8 (2,4–3) aya 1,4 (1,4–1,7), HR (%95 GA) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

Kabazitaksel kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14,4 (%95 GA: 9,6–19,3) -%4,4 (%95 GA: 1,6–7,2) (p=0,0005).

Kabazitaksel kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. Kabazitaksel kolundaki hastalarda 6,4 ay (%95 GA: 5,1–7,3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3,1 ay (%95 GA: 2,2–4,4) olup HR 0,75 ay (%95 GA: 0,63–0,9) bulunmuştur, p=0,001. PSA yanıtı kabazitaksel kolunda %39,2 (%95 GA: 33,9–44,5) ve mitoksantron kolunda %17,8 (%95 GA: 13,7–22) bulunmuştur (p=0,0002).

Ağrı progresyonu ve ağrı yanıtında tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalarını içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10–30 mg/m2 dozda kabazitaksel kullanmıştır.

Emilim :

25 mg/m2 kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalarında (n=67) Cmaks 226 ng/mL [Değişim katsayısı (CV): %107] olup, bu değere l saatlik infüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/mL (CV: %34) olmuştur.

İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10–30 mg/m2 doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım :

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 L/m2; medyan vücut yüzey alanı (VYA) 1,84 m2 bulunmuştur.

İn vitro , kabazitakselin insanda serum proteinlerine bağlanma oranı %89–92 olup 50000 ng/mL konsantrasyona dek satürasyon sağlanmamıştır. Kabazitaksel esas olarak insanda serum albüminine (%82) ve lipoproteinlerine (%87,9 HDL, %69,8 LDL ve %55,8 VLDL) bağlanır. İn vitro koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0,9–0,99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransforma­syon :

Bu beKeabazayıkE­JelMraciğerdeu yaygîneboçnimdek metavb’oş'iz Dokutur '(^/ebs^esar/Bo­VaraimCYPrA4 adresinden kontrol edilebilir. Guvenlrelektronik imza aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu :x1SHY3RG83RG­83ak1UZmxXYnU­yS3k0 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80–90). Kabazitaksel insan plazmasında dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5’inden sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

İn vitro çalışmalar temelinde kabazitakselin klinik konsantrasyon­larında CYP3A enziminin temel substratı olan ilaçları potansiyel baskılama riski mevcuttur. Kabazitaksel diğer CYP enzimlerini (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ve 2D6) inhibe etmez. Kabazitaksel ayrıca in vitro ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C9 ve CYP3A) indüklememiştir.

İnsanlarda yapılan etkileşim çalışmalarında, kabazitakselin (1 saatlik tek bir infüzyon halinde uygulanan 25 mg/m2 dozunda), bir CYP3A prob substratı olan midazolamın plazma düzeylerini etkilemediği gösterilmiştir. Dolayısıyla kabazitaksel in vivo koşullarda bir CYP3A inhibitörü değildir.

Kabazitaksel in vitro koşullarda varfarinin CYP2C9 ile sağlanan ve 7-hidroksivarfarine dönüştüğü majör transformasyon yolağını baskılamamıştır. Bu nedenle in vivo koşullarda kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan kortikosteroid kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (ÇDP), Organik Katyon Taşıyıcısı OKT1, P-glikoprotein (PgP) (digoksin, vinblastin), meme kanseri rezistan proteinler (metotreksat) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidler (OATP1B3) (CCK8) ile etkileşim riski in vivo koşullarda 25 mg/m2 dozda olası değildir. OATP1B1 (Estradiol-17Ş- glukuronit) taşıyıcısı ile etkileşim riski, özellikle infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 20 dakika içinde söz konusudur.

Eliminasyon :

25 mg/m2 dozda 1 saatlik IV [14C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80’i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır (dozun %76’sı); kabazitaksel ve metabolitlerinin renal atılımı dozun %4’ünden azdır (idrarda değişmemiş ürün oranı %2,3).

Kabazitakselin bir saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki plazma konsantrasyonları, a-, Ş-, ve Y- yarılanma ömürlerinin sırasıyla 4 dakika, 2 saat ve 95 saat olduğu üç kompartımanlı bir farmakokinetik modelle tanımlanabilir. Kabazitakselin plazma klerensi yüksek olup 48,5 L/saattir (medyan VYA 1,84 m2 olan hastalarda 26,4 L/saat/m2).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

İlaç Etkileşimleri

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazolün (günde bir kez 400 mg) tekrarlanan uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %20 oranında bir azalmaya neden olmuştur; bu, EAA’da %25’lik bir artışa karşılık gelmektedir. Orta derecede bir CYP3A inhibitörü olan aprepitantın eşzamanlı uygulaması, kabazitaksel klerensi veya maruziyeti üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampinin (günde bir kez 600 mg) tekrarlanan uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %21 oranında bir artışa neden olmuştur; bu, EAA’da %17’lik bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar :

<65 yaş (n=100) ve üzerindeki (n=70) hastalar ile yapılan popülasyon FK (farmakokinetik) analizinde, kabazitakselin FK parametrelerine yaşın etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar :

Kabazitakselin çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği :

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir. Bununla beraber, kabazitaksel primer olarak hepatik metabolizma aracılığıyla atıldığından, maruziyetin artması beklenebilir.

Böbrek yetmezliği :

Kabazitakselin böbrekler yolu ile atılımı çok düşük düzeydedir (dozun %2,3’ü). Böbrek yetmezliği olan hastalarda kabazitaksel ile resmi farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte, 14 orta (kreatinin klerensi 30–50 mL/dak.) ve 59 hafif (kreatinin klerensi 50–80 mL/dak.) böbrek yetmezliği olan hastayı içeren ve 170 hasta ile yürütülen popülasyon farmakokinetik analizinde orta ve hafif böbrek yetmezliğinin kabazitaksel farmakokinetik parametreleri üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etki :

Çok merkezli, açık, tek gruplu bir çalışmada, solid tümörü olan 94 hastaya üç haftada bir 25 mg/m2 dozunda kabazitaksel uygulanmıştır. Birinci kürün ilk gününde 24 saat süreyle yapılan değerlendirmelerde, ortalama QTc aralığında başlangıç değerlerine göre 10 ms üzerinde değişiklik gözlenmemiştir. Bununla birlikte, çalışma tasarımının kısıtlılıkları nedeniyle, QTc aralığında kabazitaksele bağlı hafif uzamalar (<10 ms) dışlanamaz.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat köpeklerde tek doz, 5 gün ve haftalık uygulamalarda klinik maruziyet düzeyi altındaki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar karaciğerde arteriolar/pe­riarterolar nekroz, safra kanalı hiperplazisi ve/veya hepatosellüler nekrozdur (Bkz. Bölüm 4.2.).

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat sıçanlarda çoklu siklus uygulamalarında klinik maruziyet düzeyi üzerindeki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar subkapsüler lens lifi şişmesi/dejene­rasyonu ile karakterize göz bozukluklarıdır. Bu etkiler 8 hafta sonra düzelmemiştir.

Kabazitaksel ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Kabazitaksel bakteriyal ters mutasyon (Ames) testinde mutasyona yol açmamıştır. İn vitro insan lenfosit (yapısal kromozom kırılmasına yol açmamış fakat polipoid hücre sayısını artırmıştır) testinde klastojenik bulunmamıştır ve >0,5 mg/kg dozlarında in vivo sıçan testinde mikronükleus artışına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu genotoksisite bulguları bileşiğin farmakolojik etkinliğine bağlıdır (tübülin depolimerizasyonunu baskılar).

Kabazitaksel tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansını ya da fertiliteyi etkilememiştir. Bununla birlikte, çoklu siklus çalışmalarında sıçanlarda testiste seminal vezikül dejenerasyonu ve seminifer tüp atrofisi, köpeklerde minimal testiküler dejenerasyon (epididimiste minimal epiteliyal tek hücre nekrozu) gözlenmiştir. Hayvanlardaki maruziyet kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardaki maruziyet ile aynı ya da daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği gösterilmiştir. 6–17 gestasyonel günlerde, günde bir kez iv kabazitaksel uygulanan dişi sıçanlarda fetal ölüm ve iskelet kemikleşmesinde gecikmeye bağlı düşük doğum ağırlığı şeklindeki emriyofetal toksisite, kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardakinden daha düşük maruziyette gözlenmiştir. Kabazitaksel sıçanlarda plasentaya geçmiştir.

Sıçanlarda kabazitaksel ve metabolitleri 24 saatte verilen dozun %1,5’i oranında süte geçmiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalarının sonuçları kabazitaksel kullanımının akuatik çevrede (su ortamında) anlamlı bir riske yol açmayacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6. Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunuuyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiKeilkOno­mamiış^Günlie­rintratMmasiS­lı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Konsantre :

Sitrik asit anhidrus

Polisorbat 80

Çözücü :

Etanol %96

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6.’da verilenlerin dışında başka hiçbir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması ve uygulanması için PVC infüzyon kapları veya poliüretan infüzyon setleri kullanmayınız.

6.3. raf ömrü

Açılmamış flakonlar : 24 ay

Açıldıktan sonra :

Konsantre ve çözücü flakonlar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Konsantrenin çözücü ile ilk seyreltilmesi sonrasında :

Kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi oda sıcaklığında (25°C altında) 1 saattir. Mikrobiyolojik açıdan, konsantre-çözücü karışımı hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C-8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

İnfüzyon poşetinde/tor­basında final seyreltme sonrasında :

İnfüzyonluk çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesinin oda sıcaklığında 8 saate kadar devam ettiği (1 saatlik infüzyon süresi dahil) ve buzdolabı koşullarında 48 saat (1 saatlik infüzyon süresi dahil) devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3RG83RG83­ak1UZmxXYnUyS3k0 kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C-8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutu, bir adet konsantre flakon ve bir adet çözücü flakon içerir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CABATAX yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğer antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, CABATAX çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucu araç kullanımı, kişisel koruyucu ekipman (eldiven v.b.) ve hazırlama işlemleri dikkate alınmalıdır. Hazırlama sırasında CABATAX deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlarına teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır. Karıştırma ve seyreltme öncesinde bu bölümün TAMAMINI dikkatlice okuyunuz. Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik, olarak imzalanmıştır. Doküman http:ebs.titcknov­.trBasvuruE.Im­zaKontrol adresindeAkOn­tTJAdXbiiii.yGüul­nınaıaktrönce­fiinsıeie İKıliır.lDeZümsn;^y­ııeğliılamelıod1ıı;­.ısı.ı\şağKiR­G8saiJiuZan\'haz­N.3ki)ina talimatlarına uyunuz. DİKKAT: Hem CABATAX hem de çözücü flakonu, karışımın hazırlanması sırasında oluşan sıvı kaybını telafi etmek amacıyla fazladan eklenmiş bir miktar çözelti içermektedir. Bu fazladan eklenen miktar, çözücü içeriğinin TAMAMI İLE seyreltme sonrasında, 10 mg/mL konsantrasyonunda kabazitaksel içeren bir ön karışımı garantilemek

içindir.

İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında aşağıdaki iki adımlı seyreltme işlemi aseptik

koşullarda yürütülmelidir.

Adım 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işle­mi

Adım 1.1

CABATAX konsantre flakonu ve çözücüsü incelenir. Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.

Konsantre flakon (60 mg – 1,5 mL)

Çözücü flakon

Adım 1.2

Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü, flakon kısmen ters çevrilerek çekilir.

Adım 1.3

Tüm içerik CABATAX konsantre flakonuna enjekte edilir.

Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi önlemek için iğne konsantre flakonunun duvarına doğru tutularak yavaşça enjekte edilir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı

10 mg/mL kabazitaksel içerir.

Adım 1.4

Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça, birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojen bir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır. Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.

Adım 1.5

Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir.

Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.

Konsantre – çözücü karışımı 10 mg/mL

Konsantre – çözücü karışımı 10 mg/mL

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/mL kabazitaksel içermektedir (en az 6 mL çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.

Reçete edilen dozu uygulamak için birden fazla konsantre-çözücü flakon gerekebilir.

Adım 2: İnfüzyonluk (final) çözeltinin hazırlanması

Adım 2.1

Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde ve 10 mg/mL konsantrasyonundaki konsantre-çözücü karışımı dereceli bir enjektör ile aseptik olarak çekilir. Örneğin, 45 mg CABATAX için Adım 1’i takiben hazırlanmış 4,5 mL konsantre-çözücü karışımı gerekmektedir.

Konsantre – çözücü Bu çözelti flakonunun duvarında köpük karışımı 10 mg/mL

olabileceğinden enjektör iğnesinin çekilirken

ortadan yerleştirilmesi tercih edilir.

Adım 2.2

PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya %0,9 (9 mg/mL) sodyum klorür çözeltisi içine alınır. İnfüzyonluk çözeltinin konsantrasyonu 0,1–0,26 mg/mL olmalıdır.

Adım 2.3

Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.

Adım 2.4

Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi, elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonluk çözelti aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve imha edilmelidir.

CABATAX infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki saklama süresi Bölüm 6.3.’te belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir.

CABATAX’ın hazırlanması ve uygulanması için PVC infüzyon kapları ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

Uygulama sırasında 0,22 mikrometrelik (0,2 mikrometre olarak da adlandırılır) dahili filtre kullanılması önerilmektedir.

CABATAX belirtilenler dışında herhangi bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23

Bağcılar / İstanbul

Telefon : 0 212 410 39 50

Faks : 0 212 447 61 65

8. ruhsat numarasi(lari)

2018/362

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 19.07.2018

Ruhsat yenileme tarihi :