KISA ÜRÜN BİLGİSİ - ADVADOPAN 10 MG TABLET
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ADVADOPAN 10 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her bir tablet etkin madde olarak 10 mg domperidona eşdeğer 12,72 mg domperidon maleat içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 51,53 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Beyaz ya da hemen hemen beyaz yuvarlak bikonveks tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ADVADOPAN bulantı, kusma, gastroparezi semptomlarında endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinler ve adolesanlar (12 yaş ve üstü, 35 kg veya üzeri)
Günlük maksimum doz 30 mg olacak şekilde, günde üç defaya kadar 10 mg tabletlerden 1 adet.
Bulantı ve kusma endikasyonunda maksimum tedavi süresi 1 haftayı aşmamalıdır.
Gastroparezi endikasyonunda hekimin uygun görmesi halinde 7 günden uzun süreli kullanılabilir.
Domperidon erişkinlerde ve çocuklarda mümkün olduğunca etkili olan en düşük dozda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).
Uygulama şekli:
ADVADOPAN bulantı ve kusmayı kontrol altına almak amacıyla gerekli olan en kısa süre için en düşük etkili dozda kullanılmalıdır, Oral ADVADOPAN’ın yemeklerden önce alınması önerilmektedir. Yemeklerden sonra alındığında, ilacın emilimi bir miktar gecikmektedir. Hastalar her bir dozu planlanan zamanda almalıdır. Eğer planlanan zaman geçmişse, unutulan doz atlanmalıdır ve her zamanki planlanan doza kaldığı yerden devam edilmelidir. Unutulan dozu dengelemek için çift doz alınmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek ve karaciğer yetmezliği:
ADVADOPAN orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.). Ancak hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2.). Domperidon eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu için şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında tekrarlayan uygulamalarda ADVADOPAN doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde bir ya da iki kez olacak şekilde düşürülmelidir.
Pediyatrik popülasyon:
Doğru doz ihtiyacı nedeniyle, 35 kg’ın altında olan çocuklar için tabletler uygun değildir. Bu hastalarda oral süspansiyonun kullanılması tavsiye edilir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Bazı epidemiyolojik çalışmalar domperidonun, ciddi ventriküler aritmi ya da ani kardiyak ölüm riskinde artışla ilişkilendirilebildiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bu risk, 60 yaş üzeri hastalarda ya da günde 30 mg’dan fazla doz alanlarda daha yüksek olabilir.
4.3. Kontrendikasyonlar
ADVADOPAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Domperidon veya yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı bilinen aşırı duyarlılık.
- Prolaktin salgılayan hipofiz tümörü (prolaktinoma).
- Gastrointestinal kanama, mekanik obstrüksiyon veya perforasyon gibi gastrik motilite artışının tehlikeli olabileceği durumlarda.
- Orta ya da ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 5.2.).
- Özellikle QTc gibi kalbin iletim aralıklarında uzama olduğu bilinen hastalarda, konjestif kalp yetmezliği gibi altta yatan kalp hastalıkları ya da önemli elektrolit bozuklukları olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4.).
- QT-aralığını uzatan ilaçlarla birlikte kullanımı durumunda (bkz. Bölüm 4.5.).
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı durumunda (QT aralığını uzatıcı etkilerini dikkate almadan) (bkz. Bölüm 4.5.).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı:
Domperidon eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu için şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında tekrarlayan uygulamalarda ADVADOPAN doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde bir ya da iki kez olacak şekilde düşürülmelidir.
Kardiyak etkiler
Domperidon, elektrokardiyogram üzerinde QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası denetim çalışmaları sırasında, domperidon alan hastalarda çok seyrek QT uzaması durumu ve torsades de pointes tespit edilmiştir. Bu bildirimler elektrolit anormallikleri ve eşlik eden tedaviler gibi karıştırıcı risk faktörlerinin de bulunduğu hastaları kapsadığı için olaya katkıda bulunmuş olabileceği değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.).
Epidemiyolojik çalışmalar, domperidonun ani kardiyak ölüm veya ciddi ventriküler aritmi riskinde artmayla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). 60 yaşından büyük hastalarda, günde 30 mg’dan fazla doz alan ve QT’yi uzatan ilaçlarla ya da CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanan hastalarda yüksek bir risk gözlenmiştir.
ADVADOPAN yetişkin ve çocuklarda en düşük etkili dozda kullanılmalıdır.
Domperidon, özellikle QTc gibi kalbin iletim aralıklarında uzama olduğu bilinen hastalarda, önemli elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hiperkalemi, hipomagnezemi) ya da bradikardisi olan hastalarda veya ventriküler aritmi riskinde artışa neden olan konjestif kalp yetmezliği gibi altta yatan kalp hastalıkları olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.). Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hiperkalemi, hipomagnezemi) ya da bradikardi, proaritmik riski artıran durumlar olarak bilinir.
Eğer kardiyak aritmi ile ilişkilendirilebilen belirtiler meydana gelirse domperidon ile tedavi durdurulmalıdır ve hastalar doktoruna danışmalıdır.
Hastalara herhangi bir kardiyak belirtiyi raporlamaları tavsiye edilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
Nörolojik yan etkiler seyrek olmasına rağmen (bkz. Bölüm 4.8.), yaşamın ilk aylarında metabolik fonksiyonlar ve kan-beyin bariyeri tam olarak gelişmediğinden nörolojik yan etki riski küçük çocuklarda yüksektir. Bu nedenle, dozun doğru bir şekilde kararlaştırılması ve yeni
doğanlarda, bebeklerde ve çocuklarda sıkı bir şekilde izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2.).
Doz aşımı çocuklarda ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir, fakat diğer durumlar da dikkate alınmalıdır.
Uyarılar
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Antasit ve antisekretuvar ilaçlar ADVADOPAN ile birlikte kullanıldığında, yemeklerden önce değil sonra alınmalıdırlar; bu ilaçlar domperidon içeren oral formülasyonları ile aynı anda alınmamalıdır.
Levadopa ile birlikte kullanım
Her ne kadar levadopa dozunda bir ayarlama yapılması gerekli görülmese de domperidon levadopa ile birlikte kullanıldığında, plazma konsantrasyonunda bir artış (maksimum %30- %40) görülmüştür.
Domperidonun ana metabolik yolu CYP3A4’tür. İn vitro ve insan çalışmalarından elde edilen veriler bu enzimi önemli ölçüde inhibe eden ilaçların eşzamanlı kullanımının domperidon plazma düzeylerinin artmasına neden olabileceğini göstermiştir.
Farmakodinamik ve/veya farmakokinetik etkileşimler nedeniyle, QT aralığı uzaması oluşum riski artmaktadır.
Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir;
QTc’yi uzatan ilaçlar (torsades de pointes riski)
- Sınıf IA antiaritmikler (disopramid, hidrokinidin, kinidin),
- Sınıf III antiaritmikler (amiodaron, dofetilid, dronedaron, ibutilid, sotalol),
- Bazı antipsikotikler (haloperidol, pimozid, sertindol),
- Bazı antidepresanlar (sitalopram, essitalopram),
- Bazı antibiyotikler (eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin, spiramisin),
- Bazı antifungal ajanlar (flukonazol, pentamidin),
- Bazı antimalaryal ajanlar (özellikle halofantrin, lumefantrin),
- Bazı gastrointestinal ilaçlar (sisaprid, dolasetron, prucalopride),
- Bazı antihistaminikler (mekuitazin, mizolastin),
- Kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (toremifen, vandetanib, vincamin),
- Diğer bazı ilaçlar (bepridil, difemanil, metadon),
(bkz. Bölüm 4.3.).
Güçlü CYP3A4 inhbitörleri (QT’yi uzatıcı etkilerini dikkate almadan);
- Proteaz inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, telaprevir),
- Sistemik azol antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol),
- Bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin, eritromisin),
(bkz. Bölüm 4.3.).
Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılması tavsiye edilmez;
- Orta etkili CYP3A4 inhibitörleri (diltiazem, verapamil ve bazı makrolidler).
Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımı dikkat gerektirir;
Azitromisin ve roksitromisin (klaritromisin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için kontrendikedir) gibi QT aralığında uzama yapan makrolidlerle olduğu gibi bradikardi ve hpokalemiyi tetikleyen ilaçlarla birlikte.
Yukarıdaki maddeler listesi temsilidir ve tam değildir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
ADVADOPAN’ın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda pazarlama sonrası domperidon kullanımına ilişkin sınırlı sayıda veri mevcuttur. Hayvanlardaki çalışmalar maternal toksik dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlar açısından potansiyel riski bilinmemektedir. Bu nedenle ADVADOPAN gebelik sırasında ancak beklenen terapötik yararın doğrulanabileceği durumlarda kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Domperidon insan sütüne geçmektedir ve anne sütü ile beslenen bebekler anne ağırlığına uygun dozun %0.1’inden azını alır. Anne sütüne maruz kaldıktan sonra advers etkilerin, özellikle de kardiyak etkilerin oluşumu engellenemez. Kadınlar için tedavinin yararı ve çocuklar için de
emzirmenin yararı dikkate alınarak domperidon tedavisine devam edip etmemek ya da emzirmeye devam edip etmemek için bir karar alınmalıdır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde QTc uzaması risk faktörleri bulunduğu takdirde dikkatli olunmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Sıçanlarla yapılan bir çalışma, anne tarafından alınan yüksek toksik dozda reprodüktif toksisite olduğunu göstermiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Domperidon kullanımını takiben baş dönmesi ve somnolans gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, hastalar ADVADOPAN’ın onları nasıl etkilediği belirlenene kadar araç ve makine kullanmama veya zihin açıklığı ve koordinasyon gerektiren diğer aktivitelerde bulunmamaları konusunda uyarılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Domperidon’un güvenliliği, 31 adet çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada dispepsi, gastroözofajiyal reflü hastalığı (GÖRH), İritabl Bağırsak Sendromu (İBS), bulantı ve kusma ya da diğer ilişkili durumları olan 1275 hastada değerlendirilmiştir. Bütün hastalar en az 15 yaşında ve en az bir doz domperidon almışlardır. Ortalama toplam günlük doz 30 miligram (10–80 mg aralığında) ve ortalama maruz kalma süresi 28 gün olarak belirlenmiştir (1–28 gün aralığında). Diyabetik gastroparez, kemoterapiye bağlı ikincil semptomlar veya parkinsonizm çalışmaları dahil edilmemiştir.
Advers ilaç reaksiyonu sıklıkları aşağıdaki kriterlere göre derecelendirilmektedir:
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon (anaflaktik şok dahil).
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Libido kaybı, anksiyete, ajitasyon, sinirlilik hali
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, baş ağrısı, ekstrapramidal bozukluk
Bilinmiyor: Konvülsiyon, huzursuz bacak sendromu*
* Parkinson hastalığı olan hastalarda huzursuz bacak sendromu şiddetlenmiştir.
Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Okülojirik kriz.
Kalp hastalıkları
Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, ani kardiyak ölüm, QTc uzaması, Torsades de Pointes (bkz. Bölüm 4.4.).
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Ağız kuruluğu.
Yaygın olmayan: Diyare.
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı, ürtiker
Bilinmiyor: Anjioödem
Böbrek ve idrar yolu hastalıklar
Bilinmiyor: İdrar retansiyonu.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Meme ağrısı, galaktore, meme hassasiyeti.
Bilinmiyor: Jinekomasti, amenore
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Asteni.
Araştırmalar
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon testinde anormallik, kan prolaktin seviyesinde artış.
Diyabetik gastroparez dahil ek endikasyonlar ve uzun süre için domperidon yüksek dozlarının kullanıldığı 45 çalışmada, advers olayların (ağız kuruluğu dışında) sıklığı oldukça yüksekti. Bu durum prolaktin artışıyla ilişkili farmakolojik olarak tahmin edilebilen olaylar için bilhassa aşikardı. Yukarıda listelenen reaksiyonlara ek olarak, akatizi, memelerden akıntı, memelerde büyüme, memelerde şişme, depresyon, hipersensitivite, laktasyon bozukluğu ve düzensiz menstruasyon da bildirildi.
Ekstrapiramidal bozukluk başlıca yenidoğanlar ve bebeklerde meydana gelir.
Diğer merkezi sinir sistemi ile ilişkili konvülsiyon ve ajitasyon etkileri de başlıca yeni doğmuş bebeklerde ve çocuklarda rapor edilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Doz aşımı başlıca yeni doğmuş bebeklerde ve çocuklarda bildirilmiştir. Doz aşımı semptomları olarak ajitasyon, değişen bilinç, konvülsiyon, dezoryantasyon, somnolans ve ekstrapiramidal reaksiyonlar görülebilir.
Tedavi
Domperidonun spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda, hemen standart semptomatik tedavi verilmelidir. QTc aralığının uzama ihtimali nedeniyle, EKG izlemi başlatılmalıdır. Gastrik lavaj uygulaması kadar aktif kömür uygulaması da yararlı olabilir. Hastanın yakın tıbbi gözetim altında tutulması ve destekleyici tedavi önerilmektedir. Antikolinerjikler veya anti-parkinson ilaçlar ekstrapiramidal bozuklukların kontrol edilmesinde yardımcı olabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup : Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar
ATC kodu : A03FA03
Domperidon, anti-emetik özelliklere sahip bir dopamin antagonistidir. Kan beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle erişkinlerde, ekstrapiramidal bozukluklar çok nadir görülür, fakat domperidon hipofiz bezinden prolaktin salımını artırır. Anti-emetik etkisi, periferdeki (gastrokinetik) etkilerine ve kan-beyin engelinin dışında, area postremada yer alan kemoreseptör triger zondaki dopamin reseptörlerini antagonize etmesine bağlıdır. Hayvan çalışmaları, beyin dokusunda elde edilen düşük konsantrasyonlar ile birlikte, domperidonun özellikle periferideki dopamin reseptörleri üzerine periferik etkili olduğunu göstermektedir. Erkeklerde yapılan çalışmalar, oral domperidonun düşük özofajiyal basıncı arttırdığını, antroduodenal hareketliliği geliştirdiğini ve gastrik boşalmayı hızlandırdığını göstermiştir. Gastrik sekresyon üzerinde herhangi bir etki yoktur.
ICH-E14 klavuzu doğrultusunda, ayrıntılı bir QT çalışması yapılmıştır. Bu çalışma aktif bir
karşılaştırıcı, pozitif bir kontrol ve bir plasebo çalışmasını içeriyordu ve sağlıklı bireylerde domperidon günlük 80 mg’a kadar (günde dört kez 10 ya da 20 mg uygulama) çıkarılmıştı. Bu çalışma ile günde 4 kez 20 mg dozda domperidon kullanıldığında 4. günde domperidon ve plasebo arasındaki QTc maksimal farkı başlangıca göre LS-ortalaması 3.4 milisaniye olan değişiklik bulunmuştur. 2 taraflı %90 güven aralığı (GA) (1.0–5.9 milisaniye) 10 milisaniyeyi geçmedi. Bu çalışmada, domperidon 80 mg/gün’e kadar uygulandığında (tavsiye edilen maksimum dozdan iki kat fazla) QTc ile ilgili klinik olarak hiçbir etki gözlenmemiştir.
Ancak, domperidon monoterapi olarak verildiğinde (bir günde 4 defa 10 mg uygulama), daha önceki 2 adet ilaç-ilaç etkileşim çalışması QTc uzamasına ait bazı kanıtlar göstermiştir. Domperidon ile plasebo arasındaki QTcF farklılığının en geniş karşılaştırmalı ortalaması sırasıyla 5.4 milisaniye (%95 GA: -1.7-12.4) ve 7.5 milisaniyeydi (%95 GA: 0.6–14.4).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Domperidon oral uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuyla hızlıca absorbe olur. Domperidonun Cmaks ve EAA değerleri 10 mg ile 20 mg doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Dört gün için domperidonun günde 4 kez tekrarlayan dozları (her 5saat) ile EAA’da 2 ile 3 kat bir birikimi gözlenmiştir.
Normal bireylerde yemeklerden sonra alındığında domperidonun biyoyararlanımı artmakla birlikte, gastro-intestinal yakınmaları olanlar, domperidonu yemeklerden 15–30 dakika önce almalıdır. Mide asidinin azalması domperidonun emilimini bozar. Önceden alınan simetidin ya da sodyum bikarbonat oral biyoyararlanımı azaltır.
Dağılım:
Domperidon %91–93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Radyoaktif işaretli ilaç ile hayvanlarla yapılan çalışmalarda, dokulara büyük oranda dağıldığı, ancak beyin dokusunda düşük konsantrasyonlarda bulunduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda, plasentaya az miktarda geçer.
Biyotransformasvon:
Domperidon karaciğerde hidroksilasyon ve N-dealkilasyon ile hızla ve büyük oranda metabolize olur. Diyagnostik inhibitörlerle yapılan in vitro metabolizma testleri CYP3A4’ün domperidonun N-dealkilasyonunda yer alan en önemli P-450 sitokrom formu olduğunu, ayrıca CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1’in de domperidonun aromatik hidroksilasyonunda yer aldığını
göstermiştir.
Eliminasyon:
Oral yolla alındığında idrar ile %3l, feçes ile %66 oranında atılır. Değişmeden atılan ilaç oranı küçüktür (feçes ile atılanın %10’u, idrar ile atılanın yaklaşık %1’i). Sağlıklı bireylerde oral yolla tek doz alındığında, plazma yarılanma Ömrü 7–9 saattir, ancak ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda bu süre uzar.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak/1.73 m2) domperidon eliminasyon yarı ömrü 7.4 saatten 20.8 saate yükselmiştir, fakat plazma ilaç seviyeleri sağlıklı gönüllülerde daha düşük olmuştur. Çok küçük miktarda (yaklaşık olarak %l) değişmemiş ilaç böbrekle atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalarda tek bir dozun ayarlanması ihtiyacı olası değildir. Ancak, tekrarlayan uygulamalarda doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde 1 ya da 2 keze düşürülmelidir ve doz azaltılmasına ihtiyaç duyulabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Pugh skor 7–9, Child-Pugh Sınıf B), domperidonun EAA ve Cmaks’ı sağlıklı hastalardan sırasıyla 2.9 ve 1.5 kat daha yüksektir. Serbest fraksiyonu %25 arttırılır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 15 saatten 23 saate uzar. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar, protein bağlanmasında ya da terminal yarı ömürde bir değişiklik olmadan Cmaks ve EAA’ya dayanarak sağlıklı hastalardan bir miktar daha düşük sistemik maruziyete sahiptirler. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ADVADOPAN, orta ya da ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).
Pediatrik hastalar:
Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veri mevcut değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
In vitro ve in vivo elektrofizyolojik çalışmalar domperidonun insanlarda genel olarak orta düzeyde bir riskte QT aralığını uzattığını göstermiştir.
HERG ile transfekte izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerindeki in vitro deneylerde, günde 3 kez 10 mg maksimum günlük doz uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma
konsantrasyonu ile karşılaştırıldığında, iyon kanalları aracılığıyla mevcut inhibisyon IC50 değerlerine dayanarak, maruz kalma oranları 26 ile 47 kat arasındaydı. İzole kardiyak dokulardaki in vitro deneylerde, aksiyon potansiyel süresinin uzaması için güvenlilik işaretleri, insanlardaki maksimum günlük dozda (günde 3 kez uygulanan 10 mg) serbest plazma konsantrasyonlarını 45 kat aştı. In vitro proaritmik modellerde güvenlilik sınırları (izole Langendorff perfüze kalp) maksimum günlük dozda (10 mg doz günde 3 kez uygulandı) insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarını 9 ila 45 kat aşmıştır. In vivo modellerde, torsades de pointese duyarlı bir tavşan modelinde aritmi indüksiyonu ve köpeklerde QTc uzaması için etkisizlik seviyesi, insanlardaki maksimum günlük dozda (günde 3 kez uygulanan 10 mg) serbest plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 22 kat ve 435 kattan daha fazla aşmamıştır. Yavaş intravenöz infüzyonu izleyen anestezik hint domuzu modelinde, insanlardaki maksimum günlük dozdaki (günde 3 kez uygulanan 10 mg) toplam plazma seviyelerinden 3 kat daha fazla olan 45.4 ng/ml’ik toplam plazma konsantrasyonlarında QTc üzerinde hiçbir etki yoktur. Oral yoldan domperidona maruz kaldıktan sonra, insanlar için sonraki çalışmanın geçerliliği belirsizdir.
Domperidonun, CYP3A4 ile metabolizmasının inhibisyonu varlığında, serbest plazma konsantrasyonları 3 kata kadar çıkabilir.
Anne tarafından alınan yüksek toksik dozda (insanlar için önerilen dozun 40 katından fazla), sıçanlarda teratojenik etkiler görülmüştür. Farelerde ve tavşanlarda hiçbir teratojenite gözlenmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Mısır nişastası
Prejelatinize nişasta
Povidon K90
Sodyum lauril sülfat
Mikrokristalin selüloz (Avicel pH102)
Hydrogenated vegetable oil
Magnezyum stearat
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği yoktur.
6.3. Raf ömrü
60 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Şeffaf PVC / Alüminyum folyo blisterler içerisinde 21 tablet.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Advance İlaç Anonim Şirketi
Ataşehir / İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2023/205
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi : 29.05.2023
Son yenileme tarihi :
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ