DUPIXENT 150 MG/ML ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI İçEREN KULLANıMA HAZıR ENJEKTöR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık meslek mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DUPIXENT 150 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Her bir tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör 2 ml çözeltide 300 mg (150 mg/ml) dupilumab içerir.

Dupilumab, interlökin (IL)-4 reseptör alfaya karşı tamamen bir insan monoklonal antikorudur. Rekombinant DNA teknolojisi ile Çin Hamster Overi (CHO) hücrelerinde üretilir ve IL-4/IL-13 sinyalini inhibe eder.

Her mL’de

Sodyum asetat trihidrat 1,3 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti

Yaklaşık 5,9 pH değerine sahip, görünür parçacıklardan arındırılmış, berrak veya hafif bulanık, renksiz veya soluk sarı renkli steril çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

DUPIXENT, sistemik tedaviye aday olan orta ila şiddetli atopik dermatitli yetişkin ve 12 yaş ve üzeri adolesan hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli:

Tedavi atopik dermatitin tanı ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkin Hastalar

Yetişkin hastalar için önerilen dupilumab dozu, 600 mg’lık bir başlangıç dozu (300 mg'lık iki enjeksiyon), bunu takiben iki haftada bir subkütan enjeksiyon olarak verilen 300 mg'dır.

Adolesan Hastalar (12–17 yaş)

12 ila 17 yaş aralığındaki adolesan hastalar için önerilen dupilumab dozu Tablo 1’de belirtilmektedir.

Dupilumab topikal kortikosteroidler ve topikal kalsinörin inhibitörleri ile birlikte veya bunlar olmadan kullanılabilir.

16 haftalık atopik dermatit tedavisinden sonra yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Kısmi cevap veren bazı hastalarda 16. haftadan sonra tedaviye devam edilmesi durumunda klinik iyileşme daha belirgin olabilir. Dupilumab tedavisine ara verilmesi durumunda tekrar başlandığında tedavi başarılı olabilir.

Kaçırılan doz

Bir doz atlanırsa, mümkün olan en kısa sürede doz uygulanmalıdır. Daha sonra, düzenli olarak planlanan zamanda dozlamaya devam edilmelidir.

Subkutan yolla uygulanır.

Dupilumab, göbek deliği çevresindeki 5 cm’lik alan hariç olmak üzere karın veya uyluk bölgesine subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. Enjeksiyonu başka biri uygularsa, üst kol da kullanılabilir.

Başlangıç 600 mg'lık doz için, farklı enjeksiyon bölgesine ardışık olarak iki 300 mg enjeksiyon uygulanmalıdır.

Her bir enjeksiyon ile birlikte enjeksiyon bölgesinin yerinin dönüşümlü olarak değiştirilmesi önerilmektedir. Dupilumab, hassas, hasarlı veya ezikler ya da yara izleri bulunan cilde enjekte edilmemelidir.

Sağlık uzmanı uygun olduğuna karar verirse bir hasta kendine dupilumab enjekte edebilir veya hastanın bakıcısı dupilumabı uygulayabilir. İlaç kullanılmadan önce Kullanma Talimatı‘na göre DUPIXENT'in hazırlanması ve uygulanması konusunda hastalara ve/veya hasta bakıcılarına uygun eğitim verilmelidir.

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili kısıtlı veri bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Dupilumabın 12 yaşın altındaki atopik dermatitli çocuklarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.2). Veri bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş) için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Vücut ağırlığı

Atopik dermatitli yetişkin hastalar için vücut ağırlığına göre doz ayarlaması önerilmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Atopik dermatitli 12 ila 17 yaş arasındaki hastalar için, önerilen doz; iki haftada bir 300 mg (> 60 kg)’dır.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dupilumab tedavisi başlatıldıktan sonra sistemik, topikal veya inhale kortikosteroidler aniden durdurulmamalıdır. Uygun olan durumlarda kortikosteroid dozunda yapılacak azaltmalar kademeli olarak ve doğrudan hekim gözetimi altında yapılmalıdır. Kortikosteroid dozunun azaltılması sistemik geri çekilme semptomlarıyla ilişkilendiri­lebilir ve/veya sistemik kortikosteroid tedavisinin daha önce baskıladığı hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Tip 2 inflamasyon biyomarkerleri sistemik kortikosteroid kullanımı tarafından baskılanabilir. Oral kortikosteroid kullanan hastalarda tip 2 durumu belirlenirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Aşırı duyarlılık

Sistemik bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (hemen veya gecikmeli) meydana gelirse, dupilumab uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır.

Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem ve serum hastalığı / serum hastalığı benzeri reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Dupilumab enjeksiyonundan sonra anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyoödem dakikalar ile yedi gün arasında meydana gelmiştir (bölüm 4.8).

Helmint enfeksiyonu

Bilinen helmint enfeksiyonları olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Dupilumab, IL-4 / IL-13 sinyalini inhibe ederek helmint enfeksiyonlarına karşı immün yanıtı etkileyebilir. Önceden var olan helmint enfeksiyonlarına sahip hastalar dupilumab başlatılmadan önce tedavi edilmelidir. Hastalar, dupilumab tedavisi alırken enfekte olurlarsa ve anti-helmint tedavisine cevap vermezlerse, enfeksiyon ortadan kalkıncaya kadar, dupilumab tedavisi kesilmelidir.

Konjunktivit ve keratit ile ilgili olaylar

Dupilumab ile konjunktivit ve keratite bağlı olaylar, ağırlıklı olarak atopik dermatit hastalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda, konjunktivit veya keratit ile ilişkili görme bozuklukları (örn. Bulanık görme) raporlanmıştır (bölüm 4.8).

Hastalara yeni başlayan veya kötüleşen göz semptomlarını sağlık uzmanlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Standart tedaviyi takiben düzelmeyen konjunktivit veya keratiti düşündüren belirti ve semptomlar geliştiren dupilumab ile tedavi edilen hastalar, uygun şekilde oftalmolojik muayeneye tabi tutulmalıdır (bölüm 4.8).

Eş zamanlı astımı olan atopik dermatitli hastalar

Eş zamanlı olarak astımı olan, orta ila şiddetli derecede atopik dermatitli dupilumab tedavisindeki hastalar, hekimlerine danışmadan astım tedavilerini ayarlamamalı veya durdurmamalıdır. Eş zamanlı olarak astımı olan hastalar, dupilumabın kesilmesini takiben dikkatle izlenmelidir.

Aşılar

Klinik güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmadığı için, canlı ve canlı atenüe aşılar dupilumabla eş zamanlı verilmemelidir. TdaP aşısı ve meningokokkal polisakkarit aşısına verilen immün yanıtları incelenmiştir (bkz. bölüm 4.5). Hastaların dupilumab tedavisinden önce mevcut immünizasyon kılavuzlarına göre canlı ve canlı atenüe immünizasyon açısından güncellenmesi önerilmektedir.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 300 mg dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atopik dermatitli hastaların 16 hafta boyunca haftada bir kez 300 mg dupilumab ile tedavi edildiği bir çalışmada aşılamaya karşı immün yanıtlar değerlendiril­miştir. 12 haftalık dupilumab uygulamasından sonra, hastalar bir Tdap aşısı (T hücresi bağımlı) ve bir meningokok polisakkarit aşısı (T hücresinden bağımsız) ile aşılanmış ve immun yanıtları 4 hafta sonra değerlendiril­miştir. Hem tetanoz aşısı hem de meningokok polisakkarit aşısına karşı antikor yanıtları, dupilumab ile tedavi edilen ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdir. Çalışmada canlı olmayan aşılar ve dupilumab arasında herhangi bir olumsuz etkileşim not edilmemiştir.

Bu nedenle, dupilumab alan hastalar eş zamanlı inaktif veya canlı olmayan aşılar alabilirler. Canlı aşılara ilişkin bilgilendirme için, bkz. bölüm 4.4.

AD hastalarının klinik bir çalışmasında, dupilumabın CYP substratlarının farmakokinetiği (FK) üzerindeki etkileri değerlendiril­miştir. Bu çalışmadan elde edilen veriler, duplikumabın CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP2C9 aktivitesi üzerinde klinik olarak ilişkili etkilerini göstermemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Dupilumab ile çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda bir çalışma yürütülmemiştir.

Gebe kadınlarda dupilumabın kullanımından elde edilen sınırlı miktarda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi ile ilgili doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir. (bkz. bölüm 5.3).

Dupilumab, gebelik sırasında potansiyel yararın sadece fetüse karşı potansiyel riski almaya değer olduğunda kullanılmalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Dupilumabın insan sütüne geçip geçmediği veya yutulduğunda sistemik olarak absorbe edilip edilmediği bilinmemektedir. Çocuk için emzirmenin yararının ve kadın için tedavinin yararının göz önünde bulundurulması suretiyle emzirmeyi veya dupilumab tedavisini bırakıp bırakmama kararı verilmelidir.

Hayvan çalışmaları, fertilite bozukluğu göstermemiştir (bkz bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dupilumabın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Atopik dermatitli yetişkin hastalar

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyonlar enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, konjunktivit, blefarit ve oral herpestir. Atopik dermatit gelişim programında, serum hastalığı/serum hastalığı benzeri reaksiyonları olan çok seyrek vakalar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Monoterapi çalışmalarında, advers olaylara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı plasebo grubunun % 1,9'u, dupilumab 300 mg Q2W grubunun % 1,9'u, dupilumab 300 mg QW grubunun % 1,5'idir. Eş zamanlı topikal kortikosteroidler (TCS) çalışmasında, advers olaylara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı, plasebo + TCS grubunun % 7,6'sı, dupilumab 300 mg Q2W + TCS grubunun % 1,8'i ve dupilumab 300 mg QW + TCS grubunun % 2,9'udur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Dupilumabın güvenliliği, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan hastalarda plasebo kontrollü, çift kör dört randomize çalışmada ve bir doz aralığı çalışmasında değerlendiril­miştir. Bu 5 çalışmada 1.689 hasta, TCS ile birlikte veya birlikte olmaksızın, subkutan dupilumab enjeksiyonları ile tedavi edilmiştir. Toplam 305 hasta en az 1 yıl boyunca dupilumab ile tedavi edilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerde atopik dermatitli hastalarda gözlemlenen, şu kategoriler: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre sunulan advers reaksiyonlar Tablo 2’de listelenmektedir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık gruplandırmasında azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

*Pazarlama sonrası verilerden

Atopik dermatitli adolesan hastalar (12–17 yaş)

Dupilumabın güvenliliği, 12 ila 17 yaşında olan ve orta dereceli ila şiddetli atopik dermatit hastası 250 hastada gerçekleştirilen bir çalışmada incelenmiştir (AD-1526). Dupilumabın 16. haftaya kadar bu hastalarda izlenen güvenlilik profili atopik dermatit hastası erişkinlerde yapılan çalışmalarda görülen güvenlilik profiline benzerdir.

Dupilumabın uzun süreli güvenliliği, 12 ila 17 yaşında olan orta dereceli ila şiddetli atopik dermatit hastalarında gerçekleştirilen açık etiketli bir ek çalışmada incelenmiştir (AD-1434). Dupilumabın 52. haftaya kadar bu hastalarda izlenen güvenlilik profili AD-1526 çalışmasında 16. Haftaya kadar görülen güvenlilik profiline benzerdir. Dupilumabın ergenlerde gözlemlenen uzun süreli güvenlilik profili, erişkin atopik dermatit hastalarında gözlemlenenle tutarlıdır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Aşırı duyarlılık

Dupilumab uygulamasının ardından serum hastalığı/serum hastalığı benzeri reaksiyonlar ve anaflaktik reaksiyon çok seyrek vakada bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Konjunktivit ve keratit ilişkili olaylar

Konjunktivit ve keratit, dupilumab alan atopik dermatit hastalarında plasebo koluna oranla daha sık gerçekleşmiştir. Konjunktivitli ya da keratitli hastaların çoğu iyileşmiş veya tedavi süresi boyunca iyileşiyordu (bkz. Bölüm 4.4). 3 yıllık OLE atopik dermatit çalışmasında (AD-1225), ilgili konjunktivit ve keratit oranları, plasebo kontrollü atopik dermatit çalışmalarında dupilumab kolundaki oranlara benzer kalmıştır.

Egzema herpetikum

Egzema herpetikum, 16 haftalık atopik dermatit monoterapi çalışmalarında dupilumab gruplarının <% 1'inde ve plasebo grubunun <% 1'inde bildirilmiştir. 52 haftalık atopik dermatit dupilumab + TCS çalışmasında, egzema herpetikum, dupilumab + TCS grubunun % 0,2'sinde ve plasebo + TCS grubunun % 1,9'unda bildirilmiştir. Bu oranlar, uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) 3 yıl sabit kalmıştır.

Eozinofili

Dupilumabla tedavi edilen hastalarda, eozinofil sayımındaki bazala göre ortalama ilk artış plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında daha yüksektir. Eozinofil sayımları çalışma tedavisi sırasında bazala yakın düzeylere düşmüştür. Ortalama kan eozinofil seviyeleri, 20. haftaya kadar bazal çizgisinin altına düşmüş ve uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) 3 yıla kadar korunmuştur.

Tedavi gerektiren eozinofili (> 5.000 hücre/mcL), dupilumab ile tedavi edilen hastaların < % 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların < % 0,5'inde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

16 haftalık atopik dermatit monoterapi klinik çalışmalarında, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 1,0’ında ve dupilumab ile tedavi edilen hastaların % 0,5'inde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. 52 haftalık atopik dermatit CHRONOS çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0,6'sında ve dupilumab ile tedavi edilen hastaların % 0,2'sinde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) ciddi enfeksiyon oranları 3 yıl sabit kalmıştır.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, dupilumab ile immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır.

Anti-İlaç Antikorları (ADA) yanıtları genellikle, dupilumab maruziyeti, güvenliliği veya etkililiğine dair etki ile ilişkili olmamıştır.

52 hafta boyunca 300 mg Q2W dupilumab alan atopik dermatitli hastaların yaklaşık %5'inde dupilumaba ADA gelişmiştir; yaklaşık %2'sinde kalıcı ADA yanıtları vardı ve yaklaşık %2'sinde nötralize edici antikorlar vardı.

Orta ve şiddetli atopik dermatitli 12–17 yaşları arasındaki 250 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 250 hasta 16 hafta boyunca takip edildi. 200 mg ya da 300 mg tedavi alan adölesanların yaklaşık %16’ sında antikor gelişti. Yaklaşık %3'ü kalıcı ADA yanıtları sergiledi ve yaklaşık %5'i nötralize edici antikorlara sahipti.

Yaş veya popülasyona bakılmaksızın, 52 haftalık çalışmalarda, 300 mg ve 200 mg Q2W dozaj rejimleri boyunca, plasebo gruplarındaki atopik dermatitli hastaların yaklaşık % 2 ila 4’ü de dupilumab antikorları için pozitifti; yaklaşık %2'si kalıcı ADA yanıtı göstermişti ve yaklaşık %1'i nötralize edici antikorlara sahipti.

% 1'inden daha az onaylanmış dozaj rejimlerinde dupilumab alan hasta, maruziyet ve etkililik azalmasıyla ilişkili yüksek titreli ADA yanıtları sergilemiştir. Ek olarak, yüksek ADA titreleri ile ilişkili serum hastalığı olan bir hasta ve serum hastalığı benzeri reaksiyonu olan bir hasta (<% 0,1) bulunmaktadır (bkz bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Atopik dermatit klinik çalışmalarında 12 ila 17 yaşındaki adolesanlarda gözlemlenen güvenlilik profili yetişkinlerde görülen ile benzerdi.

Uzun dönem güvenlilik

Atopik dermatit

Yetişkin atopik dermatit hastalarında 52 hafta boyunca dupilumab + TCS'nin (CHRONOS) güvenlilik profili, 16. haftada gözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıydı. Dupilumabın uzun vadeli güvenliliği, 6 ila 17 yaş arası orta-şiddetli atopik dermatitli hastalarda açık etiketli bir uzatma çalışmasında değerlendirildi (AD-1434). 52 hafta boyunca takip edilen hastalarda dupilumabın güvenlilik profili, AD-1526 ve AD-1652 çalışmalarında 16. haftada gözlemlenen güvenlilik profiline benzerdi. Çocuklarda ve adölesanlarda gözlenen dupilumabın uzun vadeli güvenlilik profili, atopik dermatitli yetişkinlerde izlenenle tutarlıydı.

Bir faz 3, çok merkezli, açık etiketli uzatma (OLE) çalışmasında (AD-1225), orta ile şiddetli atopik dermatitli 2.677 yetişkinde, tekrarlanan dupilumab dozlarının uzun vadeli güvenliliği haftalık 300 mg dozlamaya (%99.7) maruz kalan ve çalışmanın en az 148 haftasını tamamlayan 347 kişide değerlendirildi. Bu çalışmada 3 yıla kadar gözlemlenen uzun vadeli güvenlilik profili, genellikle kontrollü çalışmalarda gözlemlenen dupilumabın güvenlik profili ile tutarlıydı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önem taşımaktadır. Tıbbi ürünün yarar/risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; eposta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Dupilumab doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta herhangi bir advers reaksiyonların belirti veya semptomları için izlenmeli ve hemen uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik preparatlar, dermatit ajanları, kortikosteroi­dler hariç

ATC kodu: D11AH05

Etki mekanizması

Dupilumab, interlökin-4 ve interlökin-13 sinyallerini inhibe eden rekombinant bir insan IgG4 monoklonal antikordur. Dupilumab, Tip I reseptörü (IL-4Ra/Yc) yoluyla IL-4 sinyalini ve Tip II reseptörü (IL-4Ra/IL-13Ra) yoluyla IL-4 ve IL-13 sinyalini inhibe eder. IL-4 ve IL-13 insan tip 2 inflamatuvar hastalığı olan atopik dermatit için temel itici güçlerdir. Hastalarda IL-4 / IL-13 yolunun dupilumab ile bloke edilmesi, tip 2 inflamasyonun aracılarının çoğunu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

Atopik dermatit klinik çalışmalarında, dupilumab ile tedavi, serumdaki timüs ve aktivasyonla düzenlenen kemokin (TARC/CCL17), total serum IgE ve alerjene özgü IgE gibi tip 2 immünite biyobelirteçleri konsantrasyon­larında başlangıç değerden azalmalar ile ilişkilendiril­miştir. Dupilumab tedavisi ile, AD hastalığının aktivitesi ve şiddeti ile ilişkili bir biyobelirteç olan laktat dehidrojenaz (LDH) seviyesinde düşüş gözlemlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Atopik dermatitli yetişkin hastalar

Dupilumabın monoterapi olarak ve eş zamanlı topikal kortikosteroidler ile birlikte etkililiği ve güvenliliği, Araştırmacının Küresel Değerlendirme (IGA) skoru >3, bir Egzema Bölgesi ve Şiddet İndeksi (EASI) skoru >16 ve minimum vücut yüzey alanı (BSA) tutulumu >%10 olarak tanımlanan orta ila şiddetli derecede atopik dermatit (AD) olan 18 yaş ve üstü 2.119 hastada üç pivotal randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (SOLO 1, SOLO 2 ve CHRONOS) değerlendiril­miştir. Üç çalışmaya dahil edilen uygun hastalar daha önce topikal ilaca yetersiz yanıt vermiştir.

Her üç çalışmada da, hastalar 1) birinci günde 600 mg'lık bir dupilumab (300 mg'lık iki enjeksiyon) başlangıç dozu, ardından her iki haftada bir 300 mg (Q2W); 2) birinci günde 600 mg'lık bir dupilumab başlangıç dozu, ardından haftada bir kez 300 mg (QW); veya 3) eşleşen dozlarda plasebo almışlardır. Dupilumab, tüm çalışmalarda subkutan (SC) enjeksiyon ile uygulanmıştır. Atopik dermatitin tolere edilemeyen semptomlarını kontrol etmek için gerekirse, hastalara araştırmacının takdirine bağlı olarak kurtarma tedavisi (daha yüksek güçlü topikal steroidler veya sistemik immünosüpresanlar içeren tedavi) verilmesine izin verilmiştir. Kurtarma tedavisi alan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

SOLO 1, 16 haftalık tedavi süresince 671 hastayı (plasebo için 224, dupilumab 300 mg Q2W için 224 ve dupilumab 300 mg QW için 223) kaydetmiştir.

SOLO 2, 16 haftalık tedavi süresince 708 hastayı (plasebo için 236, dupilumab 300 mg Q2W için 233 ve dupilumab 300 mg QW için 239) kaydetmiştir.

CHRONOS, 52 haftalık tedavi süresince 740 hastayı (plasebo + topikal kortikosteroid (TCS) için 315, dupilumab 300 mg Q2W + TCS için 106 ve dupilumab 300 mg QW + TCS için 319) kaydetmiştir. Hastalar, standart bir rejim kullanarak başlangıçta başlayan eş zamanlı TCS ile birlikte dupilumab veya plasebo almıştır. Hastaların topikal kalsinörin inhibitörleri (TCI) kullanmalarına da izin verilmiştir.

Sonlanım noktaları

Her üç pivotal araştırmada da, ortak birincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 16. haftaya kadar 0–4 IGA ölçeğinde > 2 puanlık bir azalma ile birlikte IGA 0 veya 1 (“açık” veya “neredeyse açık”) olan hastaların oranı ve EASI (EASI-75)'da en az % 75'lik iyileşmesi olan hastaların oranıydı. Değerlendirilen diğer sonuçlar, başlangıçtan 16. haftaya kadar EASI (EASI-50 ve EASI-90)'da sırasıyla en az % 50 ve % 90'lık iyileşmesi olan hastaların oranını, pik pruritus Nümerik Değerlendirme Ölçeği (NRS) ile ölçüldüğü gibi kaşıntıda azalma ve Atopik Dermatit Puanlama (SCORAD) ölçeğinde yüzde değişimi içermiştir. Ek ikincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 16. haftaya kadar Hasta Odaklı Egzema Ölçeği (POEM), Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ve Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS) skorlarında ortalama değişimi içermiştir. CHRONOS'ta etkililik, 52. haftada da değerlendiril­miştir.

Başlangıç Özellikleri

Monoterapi çalışmalarında (SOLO 1 ve SOLO 2), tüm tedavi grupları boyunca ortalama yaş 38,3, ortalama ağırlık 76,9 kg, % 42,1 kadın, % 68,1 beyaz, % 21,8 Asyalı ve % 6,8 siyahi olmuştur. Bu çalışmalarda hastaların % 51,6'sı başlangıç IGA 3 (orta AD) skoruna, hastaların % 48,3'ü başlangıç IGA 4 (şiddetli AD) skoruna sahipti, hastaların % 32,4'ü daha önce sistemik immünsüpresan almıştır. Başlangıç ortalama EASI skoru, başlangıç haftalık ortalama pruritus NRS 7,4; başlangıçta ortalama SCORAD skoru 67,8; başlangıç ortalama POEM skoru 20,5; başlangıç ortalama DLQI 15, başlangıç ortalama HADS toplam skoru 13,3 olmuştur. Eş

zamanlı TCS çalışmasında (CHRONOS), tüm tedavi grupları boyunca, yaş ortalaması 37,1, ortalama ağırlık 74,5 kg, % 39,7'si kadın, % 66,2'si beyaz, % 27,2'si Asyalı ve % 4,6'sı siyahi olmuştur. Bu çalışmada hastaların % 53,1'nin başlangıçta IGA skoru 3 ve % 46,9'nun başlangıçta IGA skoru 4 olmuştur ve hastaların % 33,6'sı önceden sistemik immünosüpresanlar almıştır. Başlangıç ortalama EASI skoru 32,5, başlangıç haftalık pruritus NRS değeri 7,3, başlangıç ortalama SCORAD skoru 66,4, başlangıç ortalama POEM skoru 20,1, başlangıç ortalama DLQI 14,5 ve başlangıç ortalama HADS toplam skor 12,7 olmuştur.

Klinik Yanıt

16 Haftalık Monoterapi Çalışmaları (SOLO 1 ve SOLO 2)

SOLO 1 ve SOLO 2'de, dupilumaba randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, plaseboya kıyasla başlangıçtan 16 haftaya kadar IGA 0 veya 1 yanıtını, EASI-75’i ve/veya pruritus NRS'de > 4 puanlık bir iyileşmeyi elde etmiştir (bkz. Tablo 3).

Dupilumaba, randomize edilen hastaların anlamlı derecede daha büyük bir oranı, pruritus NRS'de plaseboya kıyasla hızlı bir iyileşme sağlamıştır (2. Haftaya kadar >4 puanlık erken iyileşme; p <0,01) ve pruritus NRS'de yanıt veren hastaların oranı tedavi süresince artmaya devam etmiştir. Pruritus NRS'deki iyileşme atopik dermatitin objektif bulgularının iyileşmesi ile birlikte ortaya çıkmıştır.

Şekil 1 ve Şekil 2, 16. haftaya kadar sırasıyla EASI'da başlangıç değerden ortalama yüzde değişimi ve NRS'de başlangıç değerden ortalama yüzde değişimi göstermektedir.

Tablo 3: _________ Dupilumab monoterapisinin 16. Haftadaki etkililik sonuçları (FAS)

LS = en küçük kareler; SE = standart hata

a Tam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir

b Yanıt verenler, 0–4 IGA ölçeğinde > 2 puanlık bir azalma ile birlikte IGA 0 veya 1 (“açık” veya “neredeyse açık”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

c

Kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

d Dupilumab tedavisinde hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, 2.haftada plaseboya kıyasla pruritus NRS’de > 4 puanlık iyileşme göstermiştir (p <0,01).

e p değeri <0,0001

Şekil 1: SOLO 1a ve SOLO 2a (FAS) b 'de EASI'da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

LS = en küçük kareler

a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

bTam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

Şekil 2: SOLO 1a ve SOLO 2a (FAS) b 'de NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

SOLO 2

LS = en küçük kareler

a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

bTam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

SOLO 1 ve SOLO 2'de, alt gruplarda (immünsüpresanlar dahil olmak üzere ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve tedavi geçmişi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlı olmuştur.

52 Haftalık Eş zamanlı Topikal Kortikosteroid (TCS) Çalışması (CHRONOS)

CHRONOS'ta, dupilumab 300 mg Q2W + TCS'ye randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, plasebo + TCS'ye kıyasla başlangıçtan 16. hafta ve 52. haftaya kadar IGA 0 veya 1 yanıtı, EASI-75’i ve/veya pruritis NRS'de >4 puanlık bir iyileşme elde etmiştir (bkz. Tablo 4).

Randomize edilen hastaların anlamlı daha büyük bir oranı Dupilumab + TCS ile, plasebo + TCS'ye kıyasla pruritus NRS'de (daha 2. haftada >4 puanlık iyileşme olarak tanımlanmıştır; p <0,05) hızlı bir iyileşme elde etmiştir ve pruritus NRS’de yanıt veren hastaların oranı tedavi süresince artmaya devam etmiştir. Pruritus NRS'de iyileşme atopik dermatitin objektif bulgularının iyileşmesi ile birlikte ortaya çıkmıştır.

Şekil 3 ve Şekil 4 sırasıyla, CHRONOS'ta 52. Haftaya kadar EASI'da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişimi ve NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişimi göstermektedir.

Tablo 4: CHRONOS'ta 16. Hafta ve 52. Haftada dupilumabın eş zamanlı TCSa ile

etkililik sonuçları

LS = en küçük kareler; SE = standart hata

a Tüm hastalar geçmiş topikal kortikosteroid tedavisindeydiler ve hastaların topikal kalsinörin inhibitörlerini kullanmalarına izin verilmiştir.

b Tam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir. FAS 52. Hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

c Yanıt verenler, 0–4 IGA ölçeğinde >2 puanlık bir azalma ile IGA 0 veya 1 (“açık” veya “neredeyse açık”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

d Kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir. e

Dupilumab tedavisinde hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, 2.haftada plaseboya kıyasla pruritus NRS’de > 4 puanlık iyileşme göstermiştir (p <0,01). f. .

p değeri <0,0001

g p-değeri =0,0015

h p-değeri = 0,0003

i p-değeri = 0,0005

Şekil 3: CHRONOSa’daki EASI’da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

(FAS 52. Hafta)b

CHRONOS

Dupıxent.>00 nıg Q2\v + TCS. birincil analız (N=89)

Plasebo + TCS. birincil analiz (N=264)

LS = en küçük kareler

a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

FAS 52. hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları

içermektedir.

Şekil 4: CHRONOSa’daki NRS’de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

(FAS 52. Hafta) ”

LS = en küçük kareler

a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar Cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

b FAS 52. hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

CHRONOS'ta alt gruplarda (immünosüpresanlar dahil olmak üzere ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve tedavi geçmişi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlıydı.

Siklosporin Tedavisi ile Yeterli Olarak Kontrol Altına Alınamayan, Tolere Edemeyen veya Tavsiye Edilmeyen Hastalarda Klinik Yanıt (CAFE çalışması)

CAFE çalışması, oral siklosporin ile yeterince kontrol edilemeyen veya bunlara tolerans göstermeyen veya bu tedavi mevcut durumda kontrendike olan ya da tıbbi olarak tavsiye edilmeyen erişkin hastalarda 16 haftalık bir tedavi periyodu sırasında eş zamanlı TCS ile birlikte uygulanan dupilumabın etkililiğini plaseboya kıyasla değerlendirmiştir.

Daha önce siklosporine maruz kalan 210 hasta ve siklosporin tedavisi tıbbi olarak önerilemediği için siklosporine hiç maruz kalmayan 115 hasta olmak üzere toplam 325 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Ortalama yaş 38,4 yıl, % 38,8'i kadındı, başlangıç EASI skoru 33,1, ortalama BSA 55,7, başlangıç haftalık ortalama pruritis NRS 6,4, başlangıç ortalama SCORAD skoru 67,2 ve başlangıç ortalama DLQI 13,8 idi.

Birincil sonlanım noktası, 16. haftada EASI-75 olan hastaların oranıydı. Tablo 5'te 16 haftalık CAFE çalışması için birincil ve ikincil sonlanım noktaları özetlenmektedir.

Tablo 5: CAFE çalışmasında birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları

(tüm p değerleri<0,0001)

52 haftalık CHRONOS çalışması içinde CAFE çalışma popülasyonunu andıran hasta alt grubunda EASI-75'e, 16. haftada dupilumab 300 mg Q2W ile tedavi edilen % 69,6'ya karşı plasebo ile tedavi edilen % 18 ve 52. haftada dupilumab 300 mg Q2W ile tedavi edilen % 52,4'e karşı plasebo ile tedavi edilen % 18,6 hasta ulaşmıştır. Bu alt kümede dupilumab 300 mg Q2W ve plasebo grupları için pruritus NRS'nin başlangıç değerden yüzde değişimi sırasıyla, 16. haftada % –51,4’e karşı % –30,8 ve 52. haftada % –54,8’e karşı % –30,9 idi.

Yanıtın Sürekliliği ve Dayanıklılığı (SOLO CONTINUE çalışması)

Yanıtın sürekliliğini ve dayanıklılığını değerlendirmek için SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarında 16 hafta boyunca dupilumab ile tedavi edilen ve IGA 0 veya 1 veya EASI-75'e ulaşan hastalar, kümülatif 52 haftalık bir çalışma tedavisi için, SOLO CONTINUE çalışmasında 36 haftalık ilave dupilumab veya plasebo tedavisine yeniden randomize edilmişlerdir. Sonlanım noktaları, 51 veya 52. haftalarda değerlendiril­miştir.

Birincil ortak sonlanım noktaları, SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarının başlangıç değerlerinden EASI’daki yüzde değişimde başlangıç (0. hafta) ve 36. hafta arasındaki fark ve başlangıçta EASI-75’e sahip hastalar arasında 36. haftada EASI-75’e sahip hastaların yüzdesi idi.

SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarında (300 mg Q2W veya 300 mg QW) alınan aynı doz rejimine devam eden hastalar, klinik yanıtı sürdürmede en uygun etkiyi gösterirken, diğer doz rejimlerinin etkililiği doza bağımlı bir şekilde azalmıştır.

52 haftalık SOLO CONTINUE çalışmasına yönelik birincil ve ikincil sonlanım noktaları, Tablo 6'da özetlenmektedir.

Tablo 6: SOLO CONTINUE çalışmasında birincil ve ikincil sonlanım noktalarının

sonuçları

1P<0,05; *P<0,01; **P<0,001; ***P<0,0001

SOLO CONTINUE'da, dozlama aralıklarının artışı ile birlikte tedaviyle ortaya çıkan ADA pozitifliğinin artmasına yönelik bir eğilim gözlemlenmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan ADA: QW:% 1,2; Q2W:% 4,3; Q4W:% 6; Q8W:% 11,7. Oniki haftadan daha uzun süren ADA yanıtları: QW: % 0; Q2W:% 1,4; Q4W:% 0; Q8W:% 2,6.

AtopikDermatitli Hastalarda Yaşam Kalitesi/Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar

Her iki monoterapi çalışmalarında da (SOLO 1 ve SOLO 2) hem dupilumab 300 mg Q2W hem de 300 mg QW grupları plaseboya kıyasla 16 haftada, hasta tarafından bildirilen semptomları ve AD'nin POEM ve DLQI toplam skorları ile ölçüldüğü gibi sırasıyla uyku ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerine etkisini anlamlı olarak iyileştirmiştir. Dupilumab uygulanan hasta gruplarının anlamlı olarak daha büyük bir oranı, POEM ve DLQI toplam skorunda (her biri >4 puan iyileşme olarak tanımlanmıştır) plasebo grubuna kıyasla başlangıçtan 16. haftaya kadar klinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ek olarak, HADS toplam skoru ile ölçüldüğü gibi anksiyete ve depresyon semptomları, dupilumab gruplarında 16 haftada plaseboya kıyasla anlamlı olarak azaltılmıştır. Başlangıçta HADS-anksiyete veya HADS-depresyon alt ölçek skorları >8 (anksiyete veya depresyon için cut-off değeri) olan hastaların bir alt kümesinde, dupilumab gruplarında hastaların daha büyük bir oranı plaseboya kıyasla 16. haftada HADS-anksiyete ve HADS-depresyon skorları <8’e ulaşmıştır (bkz. Tablo 7).

LS = en küçük kareler; SE = standart hata

a p değeri <0,0001

b p değeri <0,001

Eş zamanlı TCS çalışmasında (CHRONOS), dupilumab 300 mg Q2W + TCS ve dupilumab 300 mg QW + TCS, plasebo + TCS'ye kıyasla 52 haftada hasta tarafından bildirilen semptomlarını ve AD'nin POEM ve DLQI toplam skorları ile ölçüldüğü gibi sırasıyla uyku ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerindeki etkisini iyileştirmiştir. Dupilumab 300 mg Q2W + TCS ve 300 mg QW + TCS uygulanan hastaların daha büyük bir oranı, POEM ve DLQI toplam skorunda (her biri >4 puan iyileşme olarak tanımlanmıştır) plasebo + TCS'ye kıyasla başlangıçtan 52. haftaya kadar klinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ek olarak, dupilumab 300 mg Q2W + TCS ve 300 mg QW + TCS, plasebo + TCS kıyasla 52 haftada HADS toplam skoru ile ölçüldüğü gibi anksiyete ve depresyonu azaltmıştır. Başlangıçta HADS-anksiyete veya HADS-depresyon alt ölçeği skorları >8 (anksiyete veya depresyon için cut-off değeri) olan hastaların bir alt kümesinin post-hoc analizde, dupilumab 300 mg Q2W + TCS ve 300 mg QW + TCS grublarında daha büyük oranda hasta, plasebo + TCS'ye kıyasla 52. haftada HADS-anksiyete ve HAD-depresyon skorları <8’e ulaşmıştır (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: CHRONOS'ta 16. Hafta ve 52. Haftada dupilumabın eş zamanlı TCS ile

diğer ikincil sonlanım noktası sonuçları

LS = en küçük kareler; SE = standart hata a p değeri <0,0001 b p değeri <0,001 c p değeri <0,05

Atopik dermatitli adolesanlar

Dupilumab monoterapisinin adolesan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği, 12 ila 17 yaşında olan ve AD lezyonlarının genel değerlendirme­sindeki Araştırmacı Global Değerlendirme (IGA) skoru 0–4 şiddet ölçeğinde >3, Egzama Alan ve Şiddet İndeksi (EASI) skoru 0–72 ölçeğinde >16 olan ve minimum vücut yüzeyi alana (BSA) tutulumu >%10 ile tanımlanan 251 orta ila şiddetli atopik dermatit (AD) hastasında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çit kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (AD-1526) incelenmiştir. Bu çalışmaya kaydedilen uygun hastalar daha önce topikal uygulamaya yetersiz yanıt vermiştir.

1) Bazal ağırlığı <60 kg olan hastalara 1. günde başlangıç dozu olarak 400 mg dupilumab (iki 200 mg enjeksiyon), ardından iki haftada bir (Q2W) 200 mg dupilumab, bazal ağırlığı >60 kg olan hastalara 1. günde başlangıç dozu olarak 600 mg dupilumab (iki 300 mg enjeksiyon) ve ardından Q2W 300 mg dupilumab; 2) bazal vücut ağırlığından bağımsız olarak 1. günde başlangıç dozu olarak 600 mg dupilumab (iki 300 mg enjeksiyon), ardından 4 haftada bir (Q4W) 300 mg, veya 3) karşılık gelen plasebo verilmiştir. Dupilumab subkütan (SC) enjeksiyon yoluyla uygulanmıştır. Tolere edilemeyen semptomların kontrolü gerekiyorsa, hastalara araştırmacının isteğine göre kurtarma tedavisi izni verilmiştir. Kurtarma tedavisi gören hastalar yanıt vermeyen hasta olarak değerlendiril­miştir.

Bu çalışmada, ortalama yaş 14,5; medyan ağırlık 59,4 kg'dır ve hastaların %41'i kadın, %62,5'i Beyaz, %15,1'i Asyalı ve %12'si Siyahidir. Bazalda hastaların %46,2'sinin bazal IGA skoru 3'tür (orta dereceli AD), %5,8'sinin bazal IGA skoru 4'tür (şiddetli AD), ortalama BSA tutulumu %56,5'tir ve hastaların %42,4'ü önceden sistemik immünosupresan almıştır. Ayrıca bazalda ortalama Egzama Alan ve Şiddet İndeksi (EASI) skoru 35,5, bazal haftalık ortalama prürit Nümerik Derecelendirme Ölçeği (NRS) 7,6; bazala ortalama SCORing Atopik Dermatit (SCORAD) skoru 70,3, bazal ortalama Hasta Odaklı Egzama Ölçeği (POEM) skoru 21, ve bazala ortalama Çocuk Dermatolojik Yaşam Kalitesi İndeksi (CDLQI) 13,6'dır. Toplamda, hastaların %92'sinde en az bir komorbid alerjik hastalık vardır; %65,6'inde alerjik rinit, %53,6'sında astım, ve %60,8'sinde gıda alerjisi vardır. Eş-primer bitiş noktası, IGA 0 veya 1 („temiz“ veya „neredeyse temiz“) en az 2 puan iyileşme olan hastaların oranı ve bazaldan 16. Haftaya kadar EASI-75 (EASI'de en az %75 iyileşme) olan hastaların oranıdır. İncelenen diğer sonuçlar arasında, EASI-50 veya EASI-90 (bazala göre sırasıyla en az %50 veya %90 iyileşme) olan deneklerin oranı, pik prürit NRS'ye göre ölçülen kaşıntı azalması ve bazaldan 16. haftaya kadar SCORAD ölçeğindeki değişim yüzdesi bulunmaktadır. Ek sekonder bitiş noktaları arasında, POEM ve CDLQI skorlarında bazaldan 16. haftaya kadar ortalama değişim bulunmaktadır.

Klinik Yanıt

Adolesanlarda yapılan atopik dermatit çalışmasında 16. haftadaki etkililik sonuçları Tablo 9'da gösterilmektedir.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Tek bir subkutan (SC) 75–600 mg dupilumab dozundan sonra, serumda maksimum konsantrasyona kadar ortalama geçen zaman (tmaks) 3–7 gündür. Bir SC dozunu takiben dupilumabın mutlak biyoyararlanımının, bir popülasyon farmakokinetiği (FK) analizi ile belirlendiği üzere, %61 ve % 64 aralığında olduğu tahmin edilmektedir.

Kararlı durum konsantrasyon­larına, 600 mg başlangıç dozunun ve iki haftada bir 300 mg doz veya yükleme dozu olmaksızın iki haftada bir 300 mg doz uygulanması ile 16. haftaya kadar ulaşılmıştır. Klinik çalışmalar boyunca, ortalama ± SD kararlı durum çukur konsantrasyonları, iki haftada bir 300 mg doz için 69,2±36,9 mcg/mL ila 80,2±35,3 mcg/mL arasında, 200 mg doz için 29,2±18,7 ila 36,5±22,2 mcg/mL arasında değişmiştir.

Dağılım:

Dupilumab için yaklaşık 4,6 L'lik bir dağılım hacmi, popülasyon FK analizi ile tahmin edilmiştir, bu da dupilumabın esas olarak vasküler sistemde dağıtıldığına işaret etmektedir.

Biyotransforma­syon:

Dupilumab bir protein olduğu için spesifik metabolizma çalışmaları yapılmamıştır. Dupilumabın küçük peptidlere ve tek tek amino asitlere indirgenmesi beklenir.

Eliminasyon:

Dupilumabın eliminasyonuna, paralel doğrusal ve doğrusal olmayan yolaklar aracılık eder. Daha yüksek konsantrasyonlarda dupilumab eliminasyonu esas olarak doyurulmamış proteolitik bir yolaktan yapılırken, daha düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan doyurulabilir IL-4R a hedef aracılı eliminasyon baskındır. Son sabit durum dozundan sonra, dupilumab konsantrasyon­larının, popülasyon FK analizi ile tahmin edilen alt tespit limitinin altına düşmesi için medyan süre, 200 mg Q2W rejimi için 9 hafta ve 300 mg Q2W rejimi için 10–11 hafta ve 300 mg QW rejimi için 13 hafta idi.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Doğrusal olmayan klirens nedeniyle, konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan ile ölçüldüğü gibi dupilumab maruziyeti, 75–600 mg arasında tek SC dozları takiben orantılı tutumdan daha büyük doz ile artar.

Özel popülasyonlar

Cinsiyet:

Cinsiyetin, dupilumabın sistemik maruziyetinde popülasyon FK analizi tarafından belirlendiği üzere klinik olarak anlamlı herhangi bir etki ile ilişkili olduğu bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Bir faz 2 doz bulma çalışmasında veya faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda dupilumaba maruz kalan atopik dermatitli 1.472 hastadan, toplam 67'si 65 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı ve genç atopik dermatitli hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından bir farklılık gözlenmemesine rağmen, 65 yaş ve üstü hasta sayısı, genç hastalardan farklı olarak yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli değildir.

Yaşın, dupilumabın sistemik maruziyetinde popülasyon FK analizi tarafından belirlendiği üzere klinik olarak anlamlı herhangi bir etki ile ilişkili olduğu bulunmamıştır. Ancak, bu analize 65 yaş üstü dahil edilmiş sadece 61 hasta vardı.

Irk:

Irkın, dupilumabın sistemik maruziyetinde popülasyon FK analizine göre klinik olarak anlamlı herhangi bir etki ile ilişkili olduğu bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Dupilumabın, bir monoklonal antikor olarak, önemli derecede hepatik eliminasyona uğraması beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliğinin dupilumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Dupilumabın, bir monoklonal antikor olarak, önemli derecede renal eliminasyona uğraması beklenmemektedir. Böbrek yetmezliğinin dupilumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon FK analizi, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliğinin, dupilumabın sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olduğunu belirlememiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlı veriler mevcuttur.

Vücut ağırlığı:

Dupilumab çukur konsantrasyonları, etkililik üzerinde anlamlı bir etkisi olmaksızın, daha fazla vücut ağırlığı olan kişilerde daha düşüktür.

Pediyatrik popülasyon:

Atopik dermatitli pediyatrik hastalarda (< 6 yaş) veya vücut ağırlığı < 15 kg'da dupilumabın farmakokinetiği çalışılmamışt­ır.12 ila 17 yaşında olan, atopik dermatit hastası ve iki haftada bir (Q2W) 200 mg (<60 kg) veya 300 mg/kg (>60 kg) dozu alan adolesanlar için, dupilumabın kararlı durumdaki ortalama±SS dip konsantrasyonu 54,5±27 ııg/mf'dir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlanan doz toksisitesi (güvenlilik farmakolojisi sonlanım noktaları dahil olmak üzere) ve üreme ve gelişim toksisitesinin konvansiyonel çalışmalara bağlı olarak insanlara yönelik hiçbir özel risk olmadığını ortaya koymaktadır.

Dupilumabın mutajenik potansiyeli değerlendiril­memiştir; ancak monoklonal antikorların DNA’yı veya kromozomları değiştirmesi beklenmemektedir.

Dupilumab ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. IL-4Ra inhibisyonuna ilişkin mevcut kanıtların ve vekil antikorlar ile yapılan hayvan toksikolojisi verilerinin bir değerlendirmesi, dupilumaba yönelik karsinojenik potansiyelin arttığını göstermemektedir.

Maymunlarda yapılan bir üreme toksikolojisi çalışması sırasında, maymun IL-4Ra'ya özgü bir vekil antikor kullanılarak, IL-4Ra'yı doyurucu dozajlarda hiçbir fetal anormallik görülmemiştir.

Doğum öncesi ve doğum sonrasını kapsayan bir gelişim çalışması, doğum sonrası/doğumdan sonraki 6 aya kadar maternal hayvanlarda veya yavrularında herhangi bir advers etki göstermemiştir.

IL-4Ra'ye karşı bir vekil antikor kullanılarak erkek ve dişi farelerde yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin bozulmadığını göstermiştir (bölüm 4.6’ya bakınız).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

L-Arjinin monohidroklorür

L-Histidin

L-Histidin monohidroklorür monohidrat

Polisorbat 80 (E433)

Sodyum asetat trihidrat

Glasiyal asetik asit (E260)

Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

36 ay.

Gerekirse, kullanıma hazır enjektörler en fazla 14 gün boyunca 25 °C'ye kadar oda sıcaklığında muhafaza edilebilir.

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Karton ambalajın buzdolabından kalıcı olarak çıkarılması gerekiyorsa, çıkarılması tarihi ambalaj üzerine kaydedilebilir. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra DUPIXENT’in, 14 gün içinde kullanılması veya atılması gerekir.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2 °C-8 °C’de) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal karton ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Sabit bir 27 ayar 12,7 mm (^ inç), ince duvarlı paslanmaz çelik iğne ile donatılan gri renkli sert iğne koruması (RNS, elastomerik yumuşak iğne korumasından ve sert polipropilen kapaktan oluşmaktadır.) veya şeffaf renkli yumuşak iğne koruması (SNS, farklı tasarımda bulunabilen elastomerik yumuşak iğne korumasından oluşmaktadır.) ile korunan veya iğne koruması olmayan, silikonlu tip-1 şeffaf cam kullanıma hazır enjektörde 2 ml'lik bir çözelti.

Ambalaj boyutu:

Tüm ambalaj büyüklükleri pazarlanmayabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektörde DUPIXENT'in hazırlanması ve uygulanması için talimatlar kullanma talimatında yer almaktadır.

Çözelti, berrak ila hafif bulanık, renksiz ila açık sarı renkli olmalıdır. Çözelti, bulanık, rengi değişmiş veya görünür partikül maddesi içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektörü buzdolabından çıkardıktan sonra, DUPIXENT'i enjekte etmeden önce 45 dakika bekleyerek 25°C’ye kadar olan oda sıcaklığına ulaşmasına izin verilmelidir.

Kullanıma hazır enjektör ısıya veya doğrudan güneş ışığına maruz bırakılmamalı ve çalkalanmamalıdır.

Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak bertaraf edilmelidir. Kullanımdan sonra, kullanıma hazır enjektörü delinmeye karşı dayanaklı bir kaba yerleştiriniz ve yerel yönetmeliklerin gerektirdiği şekilde atınız. Kabı geri dönüştürmeyiniz. Kabı çocukların göremeyeceği ve ulaşamayacağı yerlerde saklayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad. 193

Apt. No:193/11 Şişli – İSTANBUL

Tel: 0 212 339 10 00

Faks: 0 212 339 10 89

8. ruhsat numarasi

2021/440