DONEFIX 5MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.

DONEFİX 5 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Donepezil hİdroklorür 5.00 mg

Laktoz 34.00 mg

Kroskarmelloz sodyum 5.00 mg

Lesitİn [soya (E322)] 0,19 mg

Yardımcı maddeler için 6.1,’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Beyaz, dairesel, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapotik endikasyonlar

DONEFİX hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyarı ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlerine bakınız.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler / yaşlılar: --------------------------------------------------------—----------------------

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır, Tedaviye yerilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hİdroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için “5 mg/günTükdoz'aen âz bir ay-süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozun

sağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile DONEFİX’in dozu, günde tek doz 10 mg’a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır. 10 mg/gün’ün üstündeki dozlar klinik çalışmalarda İncelenmemiştir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda DONEFİX’in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir “rebound” etki veya geri çekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.

DONEFÎX oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada DONEFÎX’in klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır,

Pediyatrik popülasyon: Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: Aslen DONEFİX’in farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini İncelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheİmer’h yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştırılabilir durumdadır.

4.3. kontrendikasyonlar

DONEFİX donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

DONEFİX lesitin [(soya) (E322)] ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanışım ko ymakta ve hastal ığı tedavi etm ekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tam, kabul edilen yönergelere (örnek.

DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimini düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendiril­melidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.

DONEFİX’İn diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Anmestİk Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır. Anestezi: Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorür, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar: Kolinesteraz inhİbİtörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal durumlar: Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAÎİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir, Genitoüriner sistem: Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler: Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Pulmoner sistem: Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkölinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolineıjik sistem agonist ve ya anta gonistleri ile e ş zamanlı k ullanılmasından kaçınılm alıdır.

_____________­Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite: Yüksek ihtimalli veya olası vasküler_______­;______ demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli

3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hîdroklorür grubundaki mortalite oram (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (% 1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n= 4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n – 6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.

Laktoz uyarısı:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz İnhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofılin, varfarin,

- —---------- simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.

' Don epezil hidroklo rürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, _rişperido_n _ ve sertralinle eşzamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

----- L-Döpa/karbidopâ iic ’oplimum tedaviyi alan Pârkirisöhlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir. In vitro çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 ve daha az olarak da izoenzim CYP2D6’nın rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 İnhibitÖrleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını %30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetigİ üzerine bir etki yapmamıştır.

Rifampİsin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolİnerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksİnilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sineıjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

™ İnsanlara verilen donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile ----------sıçanlar_ye yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozla rla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenîte çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya

----------- çıkmamıştır, Ancak’ bifçalışmâda"­ğebeliğin 17."gününden”d­oğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı donepezil hidroklorür uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların

sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir. ;

Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheİmer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya doz arttırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayan hekim, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini düzenli olarak değerlendirmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Aşağıda DONEFÎX kullanan tüm evrelerdeki Alzheİmer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.

Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100) ve seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)].

Yaygın: Soğuk algınlığı.

Yaygın: Anoreksi.

Yaygın: Halüsinasyon, ajitasyon, agresif davranışlar**, anormal rüyalar. ..........

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk.

Yaygın olmayan: Nöbet*.

Seyrek: Ekstrapiramİdal semptomlar.

Yaygın olmayan: Bradikardi.

Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok.

Çok yaygın: Diyare, bulantı.

Yaygın: Kusma, abdomînal rahatsızlık.

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler.

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***.

Yaygın: Döküntü, kaşıntı.

Yaygın: Kas krampları.

Yaygın: Üriner inkontinans.

Çok yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın: Ağrı, bitkinlik.

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyon­larında hafif yükselmeler.

Yaygın: Kaza.

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun –duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).-------------------------------------------------— ------------** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda DONEFİX tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisifare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alman donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar i̇nsan için önerilen azami doz olan günde 10 mg’lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. kolineıjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terleme, bradikardî, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla karakterize kolinerjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg’lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopİrolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolinerj iki erle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında _ atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grub: Kolinesteraz inhibitörleri

ATC kodu: N06DA02

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazm selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolines­teraza kıyasla bu enzimin in vitro olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve %77,3’lük asetilkolinesteraz aktivitesînin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş Özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansm tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ – global fonksiyonları ölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR – sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap= ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme

CİBIC+’da kötüleşme olmaması

--Klinik Demans Ölçüm Skalasmın Günlük. Yaşam Aktiviteleri

---—--------------AltskalasıWaJ4etül­e^ne4Jİxnamasi—________:_______ ' _____________

*p <0.05

p <0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim :

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır.

Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2–3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir.

Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım :

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde İncelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi İncelemesinde C14-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’hk tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin

------------vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.---------------------------------------

------------Biyotransforma­syon :__ ------------Donepezil—hidroklorür—sitokrom_|t450—sistemi—(özellikle—CVP3A4 ve daha nz olarak da_____________

CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. 14C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metabolitİ), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetİl donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Eliminasyon :

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alman donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), %14,5’i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yollan olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalannda veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, CmakS ortalamasında %39 (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir. Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik--

değildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşırı toksik------------

değerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyon­lanndan 3000 kat fazla konsantrasyonlarda bazı klastojenİk etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleus modelinde hiçbir klastojenİk veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve İn vivo/in vitro UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite ;

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar İlaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenİk potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemi sİklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün*e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 – Gebelik ve laktasyon).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz

Mikrokristalin selüloz

Nişasta

Talk

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat L

Kroskarmelloz sodyum

Film kaplama:

Opadry II 85G18490 White [Polivinil alkol, titanyum dioksit (E171), talk, makrogol, lesitin (soya) (E322)] : : :

6r2rGcçimsizIiklcr

Geçerli değil.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 28 film tablet, PVC/A1 folyo blister içerisinde, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler/İSTANBUL

Tel: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail:

8. RUHSAT NUMARASI