ZEXATE 50MG/ 2ML ENJEKTABL SOLÜSYON İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ZEXATE 50mg/2ml Fnjekiabl Solüsyon İçeren Flakon

2, kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Metotreksat

50mg

İmg

Edetat disodyum Sodyum hidroksit Hidroklorik asit

9.2mg pH İçin

Sodyum hidroksit pH için

Sodyum klorür 9.8mg

Enjeksiyonduk su k.m. 3ml

3. farmasöti̇k form

Enjektabl Solüsyon,

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4,1 » terapötikendikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malin hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, menlngeal lösemi, non-Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, över, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testıs, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastîk tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatİk ilaçlar, hormonlar, radyoterapi vc cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

Kanser dışı tedavilerde:

Romatoİd artrit tedavisinde.

Özellikle yaygın psoriazis, yaygın püslüler psoriazis, psoriatik artrit veya psoriatik tırnak hastalığı gibi psoriazislerİn tedavisinde.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Kanser tedavisinde

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat întramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya İnfüzyon şeklinde), intratekal, intra-arteriyel ve intraventriküler yolla verilebilir. 15 mgrlık bir maksimum doz ve 5mg/ml maksimum konsantrasyon önerilen intratekal veya intraventriküler uygulamalar hariç, dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında azaltılmalıdır. Daha büyük dozlar (100 mg’dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir sürede intravenöz infıizyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağh olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşidi neoplastik hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılmıştır.

Kalsiyum fol matın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg’a kadar 12–24 saatlik bir sürede intramüsk tiler enjeksiyon, intravenöz bolu s enjeksiyon ya da intravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat İçinde her 6 saatte bir 12 – 25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir. Kurtarma tedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından 8–24 saat sonra başlar. Düşük doz (100 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 48 – 72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsül kalsiyum fol inat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

A 4–6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m İki haftada bir 2,5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m2.

Yüksek doz rejimi her 1 –3 haftada bir tekrarlanan 1 – 12 g/m2 (IV 1– 6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m2 ,

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m2 ve 2000 mg/m2 arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/nf IV.

Meme kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m2 IV 1. günde veya 1–3. günde veya 1–8. günde veya yılda 3 defa,

Koryokarsinom ve diğer trofbblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 ■ 30 mg.

Kanser dışı tedavilerde:

Romatoid artrlt ve psoriazis: ürün, dermatoloji, romatolojl ve iç hastalıkları uzmanları tarafından kullanılmalıdır.

Psoriazis: Tavsiye edilen başlangıç dozu 12 saat aralıklarla haftada 3 defa 2,5 mg'dır, Alternatif olarak haftada bir defa 7,5 mg'lık tek doz uygulanır.

Her iki tedavide de, terapötik etki genellikle 4 – 6 haftada veya daha fazla sürede elde edilir. Hastanın durumuna bağlı olarak iyileşme 8–10 haftada veya daha fazla sürede gözlenir. 6 hafta sonra cevap alınmazsa ve toksik etkiler gözlenmezse, doz kademeli olarak haftada 2,5 mg artırılabilir.

Genellikle haftalık optimum doz 10 – 25 mg arasındadır ve doz haftada 25 mg'ı aşmamahdır.Me­totreksat uzun süreli kullanımında toksik olabilen bir anti-romatik ilaç olduğundan, eğer tedavi yetersiz kalmışsa metotreksat tedavisinin yan etkilerinin indüksiyonu ile romatoid artrit gelişimi ve hastalığın şiddetlenmesi arasmda bir denge kurulmalıdır. Doz, hastanın cevabına göre ayarlanmalıdır. Eğer 25 mg ile 12 hafta sonra yanıt alınmamışsa metotreksat kesilmelidir. Eğer metotreksat ile yeterli yanıta ulaşılırsa idame dozu olası en düşük etkili doza azaltılmalıdır. Optimal tedavi süresi bilinmemektedir fakat önbilgiler başlangıçta oluşan etkinin devam eden idame dozu ile en az 2 yıl için aynı kaldığını göstermektedir. Tedavi kesildiğinde semptomlar 3 ■ 6 hafta içinde geriye dönebilir. Psoriazis hastalarında metotreksat kullanımı konvan siy önel topikal'tedavilere geri dönülebilmesi ne izin verebilir, İlave olarak, herhangi bîr idlyosinkrazi durumunu tespit etmek için tedavinin başlangıcından bir hafta önce bir başlangıç test dozu verilebilir.

Hastalar, tedavinin riskleri hakkında tamamen bilgilendiril­melidir ve doktor, metotreksat tedavisine başlamadan önce karaciğer Fonksiyon testleri yaparak karaciğer toksîs itesi belirtisine özellikle dikkat etmelidir ve bu tedavi sırasında 2 ■ 4 ay aralıklarla tekrarlanmalıdır. Daha yüksek dozlar akciğer ve kemik iliği toksisitesinde olduğu kadar karaciğer İçin de dikkatli uzun süreli kontrol gereklidir.

Metotreksatın olası' uzun süreli toksi sitesini azaltmak için folîk asit (günde 1– 2 mg) veya folinİk asit (haftada bir 2,5 – 5 mg, meıotreksattan 8–12 saat sonra) eş zamanlı olarak uygulanmalıdır. Folik asit ve folinik asidin (kalsiyum fol inat) bu dozları metotreksatın terapötik etkinliğini bozmaz. İlave olarak, aspirin veya parasetamol, metotreksat ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu kombinasyonlar anormal karaciğer değerlerine sebep olacaktır. Karaciğer test anormallikleri diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ile daha az oluşur.

4.3 Kon trendikasy onlar

* Gastrointestinal sistem ülserleri

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir.

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, peptİk ülser, ülseratif kolit, ülseratİf stomatît, dîyare, gene! bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda son derece dikkatle kullanılmalıdır,

Plevral efuzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.

Gastrointestinal toksisİıc semptomları (sıomatit ilk bulgudur) tedavinin kesilmesine işaret eder, aksi takdirde tedavi devam ederse hemorajik enler it ve İntestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir.

Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermi, menstruel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle rcvcrsibl olduğu görünmektedir. Bunu ötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisile ve fetusa ait defektlere neden olur ve düşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince ve tedavisinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.

Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenım periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce, böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanları hastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuar testleri ile değerlendiril­melidir. Tedavi gören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksİk etkiler veya advcrs reaksiyon belirtileri m inimal bir gec i kme ile saptanabi lir ve değeri end îrileb i lir.

Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuar testlerinin düzenli olarak yapı İması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve yüksek dozlar uygulandığında plazma metotreksat düzeyleri.

Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik olmaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitesi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bîr anormallik olursa tedavi başlatı im amalidir veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormallikler doktorun karan doğrultusunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normale dönmektedir,

Metotreksatın neden olduğu hemopoietîk supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortaya çıkabilir. Beyaz hücre ya datrombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhal kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gösterir.

Yüksek dozlar metotreksatın veya metaboli derinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarak fazla sıvı yüklemesi ve oral ya da întravenöz olarak sodyum bikarbonat (5 × 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yoldan günde 4 kez) ile idrar pH'smın 6,5 ■ 7,0 ye alkalîlendirilmesi önerilmektedir.

Sîtostatik kullanımı ulusal kurallara göre yapılmalıdır.

Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Metotreksat İmmünosupresif aktıviteye de sahiptir, bu nedenle aşılamaya karşı İmmünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bir canlı aşı kullanımı ağır bir antijenık reaksiyona neden olabilir.

Proteinlere bağlı olan metotreksat salisilatlar, sülfonamidlcr. difenilhidanto­inler, tetrasikl inler, kloramfenikol, sülfazol, doksorubisin, sîklofosfamid ve barbitüratlarla yer değiştirebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek metotreksat plazma düzeyleri toksisite artmasına yol açabilir.

Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahip diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.

Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatın dozu azaltılmalıdır.

Vînka alkaloitleri hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir,

Nefrotoksisite ve hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dahil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Folik asit içeren oral demir preparath vitamin preparalları metotreksata cevabı değiştirebilirler. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi toksisiteye yol açabilir.

Trİmetoprim, sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansîtopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksatın serum düzeyleri etretinat tarafından artırılabilir ve birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.

Alkol tüketimi

Fenltoîn, trankilizan ve oral kontraseptifler

Penisilinler metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonları vehematolojik/gas­troîntestinal toksisite İle sonuçlanabilir.

Probenesid ve zayıf asitler metotreksat eliminasyonunu azaltabilir; îndirekt doz artışına neden olabilir.

Folik asit yetersizliğine neden olan ilaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim-sfilfametûksazol gibi) metotreksat toksisitesinin artmasına neden olabilir. Özellikle folik asil yetersizliği geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir. Aksine, fol inik asitle kombine kullanımı metotreksat etkinliğini azaltabilir.

4.6 gebelik ve laktasyon gebelik:

Gebelik kategorisi: X.

Metotreksatm teratojenik olduğu gösterilmiştir; Dolayısıyla, tedavinin yaratı, vereceği zarar üzerine ağır basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadınlara önerilmemektedir. Eğer metotreksat antineoplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta İlacı alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgi verilmelidir.

Laktasyon:

Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi boyunca emzirme kontrendikedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bireysel hassasiyete bağlı olarak hastanın araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfcstasyonlar

Çok yaygın (>1/10):

Enfeksiyona karşı direnç azalması, farenjit.

Yaygın (>1/100 – <1/10):

Ateş

Yaygın olmayan Ç>1/1000 – <1/100):

Çeşitli bölgelerde Herpes zoster, Pneumocytis carini pnömonisi, enfeksiyon veya septisemi gelişebilir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın (>1/10):

Lökopcni

Yaygın £>1/100 – <1/10):

Lökopenili kemik iliği depresyonu en sık bulgudur, ancak trombcsitopenl, anemi veya herhangi bir kombinasyonla ortaya çıkabilir. Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100): Trombositopeni, pansitopeni, uğran ülosıtoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100):

Hipogamaglobulinemi

Çok seyrek (< I /10000):

Anafİlaktik reaksiyonlar, romatoid nodüHerde artış

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın (>1/100-<1/10):

Anoreksi

Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100): Depresyon, konfüzyon, ruhsal değişiklikler

Çok yaygın (> 1/10): Sersemlik, baş ağrısı

Afazi, hafif kas felci, hemiparezi ve konvülsİyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra ortaya çıkmıştır. Yaygın (> 1 /100 – < 1 /IÖ): Uyuş uklu k

Yaygın olmayan (>1/1000 – <I/1ÜO):

Düşük doz metotreksattan sonra, geçici İnce bilişsel fonksiyonlarda-bozukluk, alışılmadık kraniyal duyumlar bildirilmiştir.

Yaygın (>1/100 – <1/10): Bulanık görme

Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100): Göz iritasyohu

Kardiyak hastalıktan

Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100): Perikardiyal cfüzyon

Yaygın (>1/100-<1/10):

Çeşitli bölgelerde vaskülİt, hemoraji meydana gelebilir

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıkları

Yaygın (> 1/100 – <1/10):

Sıklıkla eoziuofli ile ilişkili akut veya kronik İnterstisyel pnömoni ortaya çıkabilir vc ölümler bildirilmiştir.

Oral ve intratekal uygulamadan sonra akut pulmoner ödem de bildirilmiştir. Yaygın olmayan (>l/LODO –

<1/100):

Epistaksİs, pulmoner fibrozıs, pnömoni, alveolit, bronşiyal astım, plevral etüzyon Çok seyrek (<1/10000):

Yüksek dozları takiben pievra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaşması içeren bir sendrom rapor edilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10):

Abdomİnal rahatsızlık, ülseratif stomatit, bulantı, mukoz membranların iltihabı (en sık olarak stomatİt, dişeti iltihabı vc hatta enterit, intestinal ülserasyon ve kanama)

Yaygın (>1/100 – <1/10):

Bulantı, kusma, stamatit, dİyare

Çok seyrek (<l/10000):

Metotreksatm intcstînal mukoza üzerine etkisî malabsûrbsiyona veya loksîk megakolona yol açmıştır.

Hcpfıtobiliyer hastalıkları

Yaygm (>1/100– <l/10)ı

Karaciğer toksisitesi neticesi olarak karaciğer enzimlerinde önemli yükselmeler, akut karaciğer atrofîsi, yağlı metamorfoz, fotosensîtlvite, pigmenter değişiklikler, cilt kanamaları, ekimoz, telanjektazi, akne ortaya çıkabilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan (>1/1000 ’ <1/100):

Kaşıntı, ürtiker

Çok seyrek (< 1/10000):

Stevens-Johnson Sendromu vc epidermal nekrolîz (Lyell sendromu).

Psorİazîs lezyo uları tedavi sırasında ultravlyole radyasyona maruz kalındığında şiddetlenebilir. Psöriatik hastalarda deri ülseri bildirilmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın (>1/100 – <1/10):

Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın (>1/10):

Bö brek yetmezi iği, hematü ri. nefropat i

Yaygın (>1/100-<1/IO).J

Üremi

Genel bozukluklar vc uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın (>1/100 – <1/1 0):

Üşüme, aşırı yorgunluk, kırgınlık, nekroz.

Üreme sistemi vc meme hastalıkları

Yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100): Libido kaybı/impotans,' vajina ülserleri.

Araştırmalar

Çok yaygın (> 1/10):

Yaygın (>l/10Ö – <1/10):

Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit

Çok seyrek (<l/10000)ı

Furonküloz.

Yaralanma vc zehirlenme

Çok seyrek (<l/10000):

Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile haşatlanmış deride "recall” fenomeni bildirilmiştir. İntratekal t

İntratekal Uygulamayı takiben oluşan advcrs etkiler

Akut: Baş ağrısı, sırt vc omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş He belirlenen kimyasal araknoıdit. Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci vc screbellar fonksiyon bozukluğunu içerebilir. Kronik: İrİtabilite, konfüz.yon, ataksi, spast İs İte, nadiren konvülsİyonJar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopa­tidır. Kraniyal radyasyon ile intratekal metotreksatın kombine kullanımının Jökoensefalopat! sıklığını artırdığına dair kanıtlar vardır.

Osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabet başlaması, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımı ile ilişkili veya ona'atfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır.

Romatoid artrit tedavisinde

Metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavinin herhangi bir anında akut bir şekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir istenmeyen ilaç reaksiyonudur. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildin Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan bir öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatlice araştırılmasını gerektirebilir.

Karsinojenez, mutagenez ve fertilîtc bozukluğu

Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğunun bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür, Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (icnfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu bildirilmiştir.

İlave olarak metotreksat İnsanlarda cmbriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Kalsiyum lökoverin metotreksatın hemopoietîk sistem üzerine ani toksak etkilerini nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bol us enjeksiyon ya da infüzyon şeklinde uygulanabilir. Kazara aşırı doz alınma durumunda, metotreksatın verilen dozuna eşdeğer veya daha yüksek dozda kalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serum düzeyleri 10 M1ın akma düşünceye kadar doz lamaya devam edilmelidir. Kan transfiizyonu ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5,1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötîk grup: Antİmetabolitler.

ATC kodu: L01B A01.

Metotreksat antîmetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin „S“ fazında etki gösterir, dihidrolblat redüktaz enziminin kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatııı DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevi basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü Önleyerek etkir. Malin hücreler, kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve întcstiııal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malın dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakindcn daha fazla olduğunda, normal dokularda irreversibl hasar olmaksızın malignite gelişimini bozabilin

5^. Farmakokinetik özellikler

Emİlim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pîk seviyelerine 30–60 dakika içinde ulaşılır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık 0.18 L/kg (vücut ağırlığının %18ri) ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.4–0,8 L/kg'dır (vücut ağırlığının %40–80’i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıyla hücre membranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. lOOmikromolardan daha yüksek serum konsantrasyon­larında pasit’difüzyon etkin hücre içi konsantrasyonlara ulaşmanın ----ynlu gp1it ânımdaki metotreksatın yaklaşık olarak %50rsi proteinlere bağlıdır.

Metotreksat oral veya paren teral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. İlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal uygulama ile ulaşılabilir.

Metotreksat, plevral eksudalan veya karındaki asitlere geri dönüşümlü olarak bağlanır buna bağlı olarak organizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir (aynca 4.4.Özel kullanım uyanları ve önlemlerine bakınız)*

Biyotransformasyon;

Metotreksat başlıca üç şekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infuzyondan sonra karaciğerde aldchid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotrcksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200 kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alımmında, poHglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-dıamîno-N-metilpteroik asid (DAM.PA) barsaktaki bakteri yel karboksipeptidaz tarafından oluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulanmasını takiben, idrardaki metabol İtlerin sadece %6'sı DAMPA'dm

Metotreksat poligiutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlar poliglutamil sentetaz enzimi için yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek bir konsantrasyonu artmış poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ile sonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yanlanma ömrü psöriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m ) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 İla 10 saattir. Yüksek doz metotreksat alan hastalarda ise terminal yarı ömrü S ila 15 saattir. Başlıca atılım yolu böbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama ile uygulanan dozun %80–90'ı 24 saat içinde İdrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun %10ru ya da daha azı kadar sınırlı miktarda safra İle atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı ileri sürülmüştür.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Metotreksat başlıca hızlı çoğalan dokular üzerinde etkilidir.

Üreme toksisitesi: metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoietal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

Hayvanlarda yapılan karsinojenez çalışmaları metotreksatın karsinojenik potansiyelinin olmadığım göstermiştir. Metotteksatm hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğunun- bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir.

Mutajenisite: metotreksat birçok m ve in vivo memeli test sistemlerinde genotokslktir.

6. farmasötîk özelli̇kler

6,1 - yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit, sodyum klorür,hîdrok1orİk asit, enjeksiyonluk su.

6.2. geçimsizlikler

6.3 Raf Ömrü

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25 °C’nin altında oda sıcaklıklarında ışıktan korumak İçin ambalajındaki saklayınız.

6.5 Ambalaj m niteliği ve içeriği

Şişe t Tip I renksiz cam şişe. Tıpa: Kauçuk tıpa

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatlaıı antimİkrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsnatre enjektabl solüsyon atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatları aşağıdaki intrav&nöz infüzyon sıvıları ile dilüe edildiğinde 24 saat stabildir: %0.9 sodyum klorür, glikoz.

Aynı in füzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:

Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır. Çalışma yüzeyi atılabilen plastic arkalı emici kağıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ile göze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir. Metotreksat vesİcant değildir ve deri İle temasa ettiğinde deriye zarar vermez, ama derhal sui le yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi bîr yol ile belli miktar metotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir. Sitesi talik prcparatlar gebe personel tarafmdan kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyel yakarak yok edilir. Yakma ısısı hakkında bir özel tavsiyemiz yoktur.

Sitotoksikler kılavuzuna göre kullanılır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

FARMAR İlaç, Tekstil Ticaret ve Sanayi A.Ş.

Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyİ Sokak No: 9 Kat 2. Daire:3

Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT/İZİN NUMARASI

14.08.2006–120/79

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

ilk ruhsat tarihi: 14.08.2006

Ruhsat yenileme tarihi: