VOMİSET 25MCG/5ML IN ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VOMİSET 250 mİkrogram / 5 mİ I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 mİ solüsyon 50 mikrogram palonosetron( hidroklorür olarak) içerir. |

Yardımcı maddeler:

5 ml’lik çözeltide;

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTÎK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz çözelti

4.

4.1.

Terapötik endikasy onlar

VOMİSET,

önlenmesinde |

önlemesinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

VOMİSET tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 50 dakika önce uygulanır.

VOMİSET’in ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikostero id ilavesi yoluyla arttırılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

7 gün içinde VOMİSET’in tekrarlama dozu önerilmez.

Uygulama şekli:

întravenöz kullanım içindir. VOMİSET 30 saniye içinde enjekte edilmelidir. I

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği i

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Heujıodiyalize devam eden son safha böbrek hastalan için herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. |

Pediyatrik popülasyon:

Daha fazla veri elde edilinceye dek, 18 yaş altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir. i

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. i

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. (bkz.bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Palonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğin­den, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulan) a sonrası takip edilmelidir. I

Palonosetron 750 mikrogram ile bağlantılı olarak, hastane bakımı gerektiren f ;kal etkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir.

Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının ı zamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler için sağlıklı gönüllülerde bir çalışma yürütülmüştür.( bkz. 5.1 Farmaliodinamik özellikler) I

Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, palonosetronun QT aralığım arttıran diğer ilaçlarla birlikte kullanımında veya QT aralığı uzaması plan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda dikkatli olunmalıdır; Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yan) esasında “sodyum” içermez.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenziinlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. İn vitro çalışmaları baz alındığında, klinikte kullanılan konsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indül lemez ya da inhibe etmez.

Kemoterapötik ilaçlar : Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ilacın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doksorubisin ve mitomisin C). ı

Metoklopramid : Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile, bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler : Farmakokinetik analizi yapılan popi|lasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (ainiodaron, selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında, palonosetron klerensi üzerinde hiçbir önemli etki görülmemiştir.

Kortikosteroidler : Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güveni i olarak uygulanabilir.

Diğer İlaçlar : Palonosetron analjezikler, antiemetik, antispazmodikler ve antikolineıjik ilaçlar ile güvenli olarak uygulanabilir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. i

Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece VOMİSET gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcuj: değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğun sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasental transfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarındın sadece limitli veriler elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılman alıdır.

Palonosetron’un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple VOMÎSET ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Palonosetron'un 60mg/kg/gün’e kadar olan dozlarında (yüzey alanı esasında yaklaşık 1894 önerilen insan damar içi dozu), erkek ve dişi sıçanlar üzerinde fertiliteive üreme yeteneği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik özelliklere, bildirilen advers etkilerin ve/veya ilgili hedef p ıpülasyon üzerinde gerçekleşen ve araç ya da makine kullanımı İle ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç ve makine kullanırken ya da işletirken dikkatli olmaları konusunda uyarıImal ı< lir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Bununla birlikte 8 hastada diyare (%1), 8 hastada sersemleme, baş dönmes i (%1), 3 hastada yorgunluk (<%1), 1 hastada karın ağrısı (<%1) ve 1 hastada uykusuz uk (<%1) tespit edilmiştir.

Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Çok seyrek: Aşın duyarlılık*

Yaygın olmayan: Hiperkalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması

Yaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali

Yaygın: Baş ağnsı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşın uyku hali, periferal sensoryal

nöropati

Göz hastalıkları !

Yaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği I

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi, bradİkardi, ekstrasistol, miyokard iskem si, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi j damarda ödem

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastroin testin al hastalıkları:

Yaygın: Konstipasyon, diyare

Yaygın olmayan: Dİspepsi, karın ağrısı, kamın üst bölümünde ağrı, ağız i kuruluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji i

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları |

Yaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hasta ık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağn)

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiy­ogramda QT uzaması

* Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir aşın doz vakası rapor edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 6 mg’a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz gr ıbu, diğer doz gruplan ile karşılaştırıl­dığında advers reaksiyonlann insidansı benzer bu unmuştur ve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. VOMİSET ile muhtemel olmayar aşın doz vakasında destekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmalan gerçekleştiril­memiştir, ancak, büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin VONİİSET doz aşımında etkili bir tedavi olması muhtemel değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3) Antogonistleri

ATC kodu: A04AA05 |

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afini teli reseptör antagonistidiı.

Özellikle sisplatin gibi, ilaçlar kullanılarak kanser kemoterapisi yapıldığında, çoğunlukla bulantı ve kusma oluşmaktadır. 5HT3 reseptörleri, area postremada kemoreseptör triger zonda (CTZ), santral ve periferik sinir sisteminin vhgal sinir uçlannda bulunmaktadır. Kemoterapötik ilaçlann, ince barsak enterokromafin hücrelerinden serotonin salgılanmasıyla bulantı ve kusma oluşturdukları ve {salgılanan serotoninin vagal sinir afferentlerindeki 5HT3 reseptörlerini, kusma refleksini başlatmak için uyardıkları düşünülmektedir.

Sisplatin < 50mg/m2, karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/ m içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçe deştirilen iki randomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrognm ve 750 mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yan ömrü 4 saat) ya ds. 100 mg dolasetron (yan- ömrü 7.3 saat) , deksametazon olmaksızın karşılaştınlm­ıştır. i

Sisplatin < 60mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren İleri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ile karşılaştınlm­ıştır.Deksame­tazon, hastalann %67’sine kemöterapiden Önce profilaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve i kusmada

değerlendirmek için tasarlanmamı ştır. Antiemetik aktivite 0–24 saat, 24–120 saat ve 0–

120 saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi

üzerindeki çalışma sonuçlan ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştın lan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çakışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlıj: güvenlik çalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam I emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren a I

grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

a Tedavi etme amaçlı grup h 1

Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonc setron ve karşılaştın lan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sının % –15'den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a ~0.05.

Tablo 2: Dolasetron karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren a

grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

a Tedavi etme amaçlı grup

b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Paloncsctron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sının % –15’den büyüktür.

c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a –0.05. j

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine ys nıt veren

grup ve fazdaki hastaların yüzdesi*

a Tedavi etme amaçlı grup

b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonc setron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sının % –15’den büyül tür.

cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc’yi içeren EKG parametrelerine ilan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştınla­bilirdir. Klinik dışı çakışmalarda palonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon 1 anallarını bloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde) çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendiril­miştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg’ lık tek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mgTık dozlara kadar diğer EKG aralıklannda olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir Önemli değişiklik gözlenmemiştir.

5.2. farmakokinetik özelliklerpalonosetron hidroklorür antiemetik ve bulantı önleyici bir ajandır. palonoseiron güçlü bir 5ht3 reseptör antagonistidir, diğer reseptörlere daha zayıf bağlanır. i palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. palonosetron hidroklorür enjeksiyonluk çözelti, steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponl anmış bir çözeltidir. çözeltinin ph değeri 4,5- 5,5’dur.                                  i

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyon­larındaki baslangı çtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yan ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA – 00) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalannda 0.3–90 |ig/kg doz aralığındadır.

Dağılım:

Palonosetron Önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacir i yaklaşık 6.9– 7.9 L/kg.dır. Palonosetron’un yaklaşık %62’si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Palonosetron, yaklaşık %40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50’si palonosetron'un 5HT3

reseptör antagonist aktivitesinin %1’den daha azına sahip olan iki primer rnetabolite dönüştüğü metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir. İn vitro metabolizma

çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 vejCYPlA2

izoenzimleri ile palonosetron metabolize edildiği gösterilmiştir. Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak adlanılan

konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklen ez.

Eliminasyon:

10 mikrogram/kg [14C]-palonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonlra, dozun

yaklaşık %80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır.

Bu da verilen dozun %40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus

uygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens 53 ± 29 ml/dk’dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacmi ıin büyük olması, plazmada yaklaşık 40 saat’lik eliminasyon yan-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10’u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yan ömrüne sahiptir.

Yaşlılarda : Yaş, palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hasta![arda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet : Cinsiyet palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet bas alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar : 18 yaş altındaki hastalarda farmakokinetik veri mevcut delildir.

Böbrek yetmezliği : Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetme diği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hejnodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği : Hepatik yetmezlik, sağlıklı denekler ile karşılaştırıl­dığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronun yanlanma ömrü ve ortalama sistemik maruz yeti artar ancak bu doz ayarlamasını gerektirmez.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

İn-vitro çalışmalarda, sadece çok yüksek konsantrasyon­lardaki palonjasetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı blan iyon kanallarını bloke edebileceğini göstermiştir. !

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fotal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bite. Bölüm 4–6). i

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. i

Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yükssk dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mannitol PF

Disodyum edetat

Sodyum sitrat

Sitrik asit monohidrat

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

VOMİSET enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nİn altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıda).

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır, i Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır, (bkz. Bölüm6.6j)

Gri bromobütil kauçuk tıpa ve flip off alüminyum kapağı olan Tip I cam flakojı.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış her bir çözelti atılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Esenyurt / İSTANBUL

Tel : 0212 620 28 50

8. ruhsat numarasi(lari)

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

Ruhsat yenileme tarihi :