VILDABET MET 50 MG/850 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VİLDABET MET 50 mg/850 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin maddeler:

Her film tablet; 50 mg vildagliptin ve 850 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

San renkli, oblong, bikonveks, çentiksiz film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

4.2. pozoloji ve uygulama şeklirenal fonksiyonu normal olan erişkinler (gfr >90 ml/dk):

Oral kullanım içindir.

VİLDABET MET’i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİLDABET MET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler.

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendiril­melidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda ve yaşlılarda renal fonksiyon her 3–6 ayda bir gibi; daha sık aralıklarla değerlendiril­melidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2–3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60 mL/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskini artırabilecek faktörlerin (Bkz. Bölüm 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

VİLDABET MET ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayn monobileşenler kullanılmalıdır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda VİLDABET-MET kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından VİLDABET MET’in çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİLDABET MET kullanan yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu düzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

VİLDABET MET, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Dehidratasyon

– Şiddetli enfeksiyon

– Şok

– Damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (Bkz. Bölüm 4.4)

– Kardiyak veya respiratuar yetmezlik

– Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü

– Şok

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VİLDABET MET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsiste ortaya çıkmaktadır. Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durum laktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertan­sifler, diüretikler ve NSAID’ler gibi) başlanırken dikkat edilmelidir. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri, aşın alkol alımı, hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayan diyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıklann yanı sıra laktik asi doza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcılan laktik asidoz riski konusunda bilgilendiril­melidir. Laktik asidoz; asidotik dispne, kann ağnsı, kas kramplan, asteni ve hipotermiyi takiben komanın gelişmesiyle karakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metformin kullanmayı bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuvar bulgulan; azalmış kan pH’sı (<7,35), artmış plazma laktat düzeyleri (>5 mmol/L) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranıdır.

iyot içeren kontrast ajanlann uygulanması

iyot içeren kontrast ajanlannın intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ile sonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında metformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.2). Metformin, GFR değeri <30 mL/dk olan hastalarda kontrendike olup, renal fonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri normal üst sınırın (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezliği olan hastalar VİLDABET MET ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür. Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla KFT, VİLDABET MET ile tedaviye başlanmadan önce yapılma4UbEıgef­JüvÇnıiSeiekg­.0nik4mzaiiei}mZ§ja^ŞtıŞ­irasmda karaciğer fonksiyonu ilk Belge Doğrulama K°dddZW56WFyZ­1AxSHY3iakpe1Uk)dY­nUlarak izlenmeakid irirel1:1ansıa/wm'ntuîk­iylüze-yleriikytl.ksebye n hastalarda, bu bulgunun doğrulanması için İkinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık KFT yapılarak izlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde normal üst sınırın (ULN) 3 katı veya daha yüksek bir artış devam ettiği takdirde, VİLDABET MET tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Sanlık veya karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda VİLDABET MET tedavisi sonlandınlmahdır.

VİLDABET MET tedavisinin sonlandınlması ve KFT’nin normalizasyonundan sonra VİLDABET MET tedavisine yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği

New York Kalp Demeği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştınld­ığında, sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel sınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, bu nedenle VİLDABET MET bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonlan bildirilmiştir (Bkz Bölüm 5.3). Her ne kadar klinik çalışmalarda deri lezyonlannın insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetik deri komplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibi önerilmektedir.

Pankreatit

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendiril­melidir: İnatçı, ciddi karın ağrısı. Vildagliptin tedavisi sonlandınldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir. Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi sonlandınlmahdır.

Hipoglisemi

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden olduklan bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemi riskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji

Dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. VİLDABET MET kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİLDABET MET derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta, bir dermatologa yönlendirilmelidir.

Cerrahi

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yeniden başlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yeniden başlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİLDABET MET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan klinik çalışmaların sonuçlan hedef popülasyonda klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalannda vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalan amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyonda doğrulanmamıştır.

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriyle kombinasyon

VİLDABET MET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerle azaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol: Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendiril­mektedir.

İyot içeren kontrast ajanları: Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Katyonik etkin maddeler: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluyla metformin ile etkileşebilir ve dolayısıyla metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açarak laktik asidoz riskini artırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışma günde iki defa 400 mg şeklinde uygulanan simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler ile birlikte uygulandıklarında glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde doz düzenlemesi yapılması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİÎ’ler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikleri gibi bazı ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktik asidoz riskini artırabilmektedir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombine halde kullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibi yapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİLDABET MET dozunun düzenlenmesi gerekebilir.

ADE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünün dozajı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

7/23

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİLDABET MET tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebe kadınlarda VİLDABET MET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır. Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenite bulgusuna rastlanmamıştır, fakat matemotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

insanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİLDABET MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformin düşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisi riski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİLDABET MET emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptine bağlı olarak bozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. Vildagliptin/Met­formin’in insan üreme yeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

VİLDABET MET ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak VİLDABET MET’in birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (Bkz Bölüm 5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışma yoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin uygulamasına ilişkindir.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük doz arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon olguları (hepatit de dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür. Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen verilerde, ALT veya AST normal üst sınırın (ULN) >3 katı yükselmesinin (en az 2 ardışık ölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçlan için sırasıyla %0,2, %0,3 ve %0,2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sanlıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakalan bildirilmiştir. Vakalann büyük çoğunluğu vildagliptin bir ADE inhibitörü ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olaylann büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çift kör çalışmalarda metformin artı plasebo'ya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208).

Yaygın: Hipoglisemi „ ,. . , t

' c’.e B Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

9/23

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Yaygın: Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebo ve metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda yaygın (%1), plasebo+metformin alan hastalarda ise yaygın olmayan (%0,4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformin tedavisine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0,2 kg ve –1,0).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin metforminle başlangıç kombinasyon tedavisi olarak incelendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre (SU) ile kombinasyon:

Vildagliptin +metformin +glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo +metformin +glimepirid tedavi grubunda %0,6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin +metformin +glimepirid için %5,1 karşısında plasebo +metformin +glimepirid grubu için %1,9). Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0,6 kg ve plasebo grubunda –0,1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157).

Yaygın: Hipoglisemi

Yaygın: Sersemlik, titreme

Yaygın: Hiperhidroz

Yaygın: Asteni

İnsûlin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insûlin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyle çalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0,3 iken plasebo grubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14,0 iken, plasebo grubunda %16,4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hasta şiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir, (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0,6 kg iken, plasebo grubunda herhangi bir değişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insûlin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371).

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı

Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler:

Vildagliptin:

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855).

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir SIStemi hastalıkları Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DOğrU«maKodUç1ZW6M0FyZ­1AxSHY3S3kOak1U­ak1UYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0,3) plasebo (%0,6) veya komparatörlerle (%0,5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır. Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,4 oranında (1855’te 7) görülürken, aktif karşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0,2 (1082’de 2) oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla –0,3 kg ve –1,3 kg). 2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin:

Metformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Çok seyrek: B12 vitamini emiliminde azalma* ve laktik asidoz

Yaygın: Metalik tat

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit**

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

* Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan

B12 vitamininin emiliminde vBu beıgeışüvgöiî­sektronikcimzbiıî­.düşün,.gözlen­miştir. Bir hasta megaloblastik Belge Doğrulama Kodg;e1ZW56MO­FyZ1AxSHYaS3k0ak1U­ak1ıUYnUger1en­rlirfteige sTakİPeAdresİ:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

* * Metformin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonra günlük 2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinal tolere edilebilirliği artırabilir.

Spontan raporlardan ve literatür olgularından bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyim (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki istenmeyen etkiler kombine Vildagliptin/Met­formin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahmin etmek mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.

Bilinmiyor: Pankreatit

Bilinmiyor: Hepatit (ilacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (ilacın kesilmesi ile geri dönen)

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli, ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

VİLDABET MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından elde edilmiştir. 400 mg dozundaBubeblggüven­lkilektr^ii'zaÜeb­möf'öl'ğüda hafif ve geçici parestezi. ateş, Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0akrUak1U­YnUy ° Belge Takip Aaresi:https://www.tUrkıye.goV7tr/…ck-ebysTödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisinde parestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin:

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi:

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştınlama­masına rağmen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir. Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları

ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması:

VİLDABET MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sinirinin bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)’ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki eder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP’in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4’ü inhibe ederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2 diyabetli hastalarda vildagliptin 50–100 mg/gün ile tedavi, HOMA-Ş (Homeostaz Model Dcğcrlcndirmcsi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salımmım

Belge Do?rUfama,KOd­J:^ZW56lM0FyZ1AX­SHYBUbe|!kiU!klU­iYnfkytrO"k “ ''.a.'.,\.tt…t.-.it..-.tt.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına neden olur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabetli ve KKY’li (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin (N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisi değerlendiril­miştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut KKY’de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler (KV) olayların genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalp yetmezlikti hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıl­dığında hafif oranda fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıl­dığında vildagliptin HbA1c’yi, ortalama %7,8’lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür (%0,6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %4,7 ve %5,6 olmuştur.

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin şahmınım uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo ahmında artışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

– Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

– Kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımını artırma;

– Bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başına diyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılan bu sonuçların analizi şunl arBU5belg:eegüv,i1şiİJl­ekıromk

imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

15/23

– Metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma (29,8 olay/1000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1000 hasta yılı), p=0,0023, ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplan (40,1 olay/1000 hasta yılı), p=0,0034;

– Diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1000 hasta yılı, p=0,017;

– Genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 13,5 olay/1000 hasta yılı karşısında tek başına diyet 20,6 olay/1000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplan 18,9 olay/1000 hasta yılı (p=0,021);

– Miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 11 olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet 18 olay/1000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbAlc’de istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar vildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0,7 ila %-1,l). HbAlc’de başlangıca göre > %0,7’lik bir düşüş sağlanan hastalann oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30 mg) ile karşılaştınlmıştır. %8,4 olan başlangıç HbAlc değerine göre ortalama azalmalar, metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1,0 olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg’a kadar –2. yılda ortalama doz: 4,6 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbAlc değerine göre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilave glimepirid ile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi –0,2 kg iken, glimepirid ile +1,6 kg’dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda (%1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbAlc düzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığı değişiklikleri ve hipoglisemi farklılıktan sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalama günlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c’deki ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbAlc değeri %8,4) -%0,81 ve metformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbAlc değeri %8,5) -%0,85 olmuştur; istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 Güven aralığı (CI) –0,11–0,20).

Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi +0,1 kg’ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1,4 kg’dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya da günde iki kez 50 mg/1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı değerlendiril­miştir. Ortalama HbAlc azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla vildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ortalama %8,6 olan başlangıç HbAlc değerine göre, günde iki kez 50 mg/1000 mg vildagliptin/met­formin ile -%1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/met­formin ile 50 mg/500 mg -%1,61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -%1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbAlc değeri >%10,0 olan hastalarda daha fazla HbAlc azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318 hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştiril­miştir. Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, HbAlc değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbAlc değerinde (%8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0,76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştiril­miştir. Plasebo ile karşılaştırıl­dığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbAlc değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8,8 olan HbAlc değerinden, plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metformin ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilen ortalama HbAlc düşüşü sırasıyla -%0,63 ve -%0,84 olmuştur. Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8,4 ve %7,2 olarak bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilo düşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastalan ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbAlc değerindeki ortalama düşüş, plasebo artı insülin ile karşılaştmldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (%0,5 karşısında %0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda daha düşük bulunmuştur (% 29,6 karşısında % 22,9.)

Kardiyovasküler risk:

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif olarak kararlaştınlmış kardiyovasküler olaylann bir meta analizi gerçekleştiril­miştir. Bu meta analizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analiz Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoviUdmgK0mz\Wet­Mvi«ıixsı lYardiyovaskülcn riskte ı argeT ıki|l(Adıili^kpli\\Wİn­tajdığgnvtrgöıst-tirınibyir.

Kararlaştırılan kardiyo-serebro vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inme veya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile karşılaştırıl­dığında vildagliptin için benzerdir. Mantel-Haenszel risk oranı [0,84 (%95 güven aralığı 0,63–1,12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir. Toplamda vildagliptin grubunda 8956 hastanın 99’u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91 ’i bir olay bildirmiştir.

5.2. farmakokinetik özelliklervi̇ldabet met, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı bir sınıf olan dpp-4 (dipeptidil-peptidaz-4) inhibitör sınıfının bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Emilim:

VİLDABET MET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

VİLDABET MET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİLDABET MET 50 mg/850 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilim oranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmaks’taki %26, EAA’daki %7’lik düşüş ve Tmaks’daki (2 ila 4 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler VİLDABET MET’in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Emilim:

Aç kamına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını geciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmaks değerini açlık durumundaki dozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı olmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım %85’tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumda vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımı düşündürür.

Biyotransforma­syon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69’unu kapsar.

Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidroliz Belge DÖimKödu: ^zw56M0FyZ7AX­sHYİS3keti SkeuOonnk imrıİBl^ılmi'T­aa'ipi/ı.risi­ih^pi^jrtUrki­yeuojt^^çkitit­Ckre jy–ı eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir in vivo çalışmaya göre DPP-4 vildagliptinin hidrolizine kısmen katkıda bulunur. Vildagliptin CYP 450 enzimleri tarafından neredeyse hiç metabolize edilmez ve buna uygun olarak vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veya indükleyicileri olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmez. İn vitro çalışmalar vildagliptin’in CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini/in­düklemediğini göstermiştir. Bu nedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veya CYP 3A4/5 tarafindan metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemel değildir.

Eliminasyon:

[14C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85’i idrarla atılır ve dozun %15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23’ü değişikliğe uğramamış vildagliptin olarak böbrekler yoluyla atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 L/sa’tir. İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonlan ve plazma konsantrasyonlan-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen orantılı olarak yükselmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştınldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 kat artmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştınldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolit LAY151’in EAA değeri sırasıyla 1,6, 3,2 ve 7,3 kat ve BQS867’nin EAA değeri sırasıyla 1,4, 2,7 ve 7,3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalannda LAYI 51 konsantrasy­onlan, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2–3 kat daha yüksek bulunmuştur. Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştınlmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3–4 saatlik hemodiyaliz seansında %3).

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18–40 yaş) kıyaslandığında doruk plazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir. Vildagliptin tarafindan DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. DPP-4’ün vildagliptin tarafindan inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 2,5 sa sonra ulaşılır. 500 mg’lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı olgularda yaklaşık %50–60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm %20–30’dur. Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır. Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850 mg’lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşük olmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakika uzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63–276 litre arasında değişir.

Biyotransforma­syon:

Metformin idrarda değişmemiş olarak atılır, insanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 mL/dk’dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir. Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikle eliminasyon yanlanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokineti­klerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlannda ve doz programlannda kararlı durum plazma konsantrasyonlanna 24–48 saat içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 pg/mL’nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda bile 4 pg/mL’yi geçmemiştir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu:nZW56M0Fy­Z1AxSHY3S3k0ak1U­ak1UYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

20/22

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

VİLDABET MET’te yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptin veya metformin ile ayrı ayn yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.

Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg’lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofajlann birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA’ya göre insanlardaki maruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarak belirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzey saptanmamıştır.

Konvansiyonel in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendiril­miştir. Sıçanlarda matemal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)Tann insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10-katı) ile saptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal ağırlıktaki azalma ve iskelet varyasyonları yalnızca şiddetli matemal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatal gelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızca matemal toksisite ile ilişkili bulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve Fİ neslinde motor aktivitede azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg’a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendiri­lebilen hiçbir artış gözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerinde gerçekleştiril­miştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg’a kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerin insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında >5 mg/kg/gün dozlar cilt lezyonlanna yol BÇbaıgetıiî^v­enuJa^troninlmZıSÜrmki­anmliarak ekstremitelerde (eller, ayaklar, Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZ1Ax­SHY3S3k0ak1Uak1U­YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan E AA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları saptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyinin yaklaşık 3 katma eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları, cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlarında kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4 haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonlan geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışı verilerinin hiçbiri insanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz (HPC-LF)

Hidroksipropil selüloz (HPC-EXF)

Magnezyum stearat

Titanyum dioksit

San demir oksit

Talk

Polietilen glikol

Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

60 tabletlik Alüminyum/Alüminyum blister ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve Atıklannın Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

îlko ilaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karanı Mah. Çolakpğlu Sok. No: 10

34885 Sancaktpnp/ İstanbul belge’ güvenli elektronik imzaile imzalanmıştır.

Belge DogrUlama K SancW56Mp0I'yZİ­A,XSHY3s3kOak1U­ak1UYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Tel: 0216 564 80 00

Faks: 0216 564 80 99

8. ruhsat numarasi(lari)

2021/482

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 28.11.2021

Ruhsat yenileme tarihi: –