TREST 100 MG/MLORAL ÇÖZELTİ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TR.EST 100 mg/ml oral çözelti

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir ml’de:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Oral çözelti.

Berrak sıvı.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 50 D mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, gün le iki kez 250 mg'hk artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12–17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılat ilir. Doz değişimleri her 2 – 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

6–23 ay arası bebeklerde, 2–11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’m altındaki adölesanlarda (12-

17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde ilâ kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır. 50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

1–6 ay arası bebeklerde

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, dc z günde iki kez 21 mg/kg’a çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg'kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Bebekler tedaviye TREST 100 mg/ml oral çözelti ile başlamalıdır.

– 6 ay arası bebekler için önerilen dozaj:

Hekim, kilo vc doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli vc kuvveti reçetel amelidir.

1 takdim şekli mevcuttur:

– her 0.25ml'de (25 mg'a tekabül eden) bir derecelendirilen lOml’lik oral enjekör ve 300 ml'lik bir şişe

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Dereceli oral enjektör ve kullanma talimatı TREST kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karacığer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kü lanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg vc üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeıi aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140 – yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =--------------------------------[x 0.85 (kadınlarda) ]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır :

CLcr (ml/dak)

x 1.73

CLcr (ml/dak/1.73m2) = ------------

VYA (m2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan haş alarda doz ayarlaması:

(l) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir.

<2) Diyalizi takiben 250 – 500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmez! çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu Öneri yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

iği olan , böbrek

formül

CLcr ml/dak/L73m2 olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdak (Schvvartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks C Lcr (m 1/dak/1.73 m2) = ------------------------

Serum kreatinin (mg/dl)

idölesan

ks= 0.45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve kadınlarda; ks= 0.7 adolesan erkeklerde

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg’ın altındaki adolesan has alar için doz

arı İçin

(1) TR.EST oral çözelti, tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ın altındaki doz uygulamal kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin İlk gününde 10.5mg/kg'lık (0.105ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(3) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg 'lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(4) Diyalizi takiben 3.5–7mg/kg'lık (0.035–0.07 ml/kg) ek doz Önerilir.

(5) Divalizi takiben 5-lOme/ke'lık (0.05–0.10 ml/ke) ek doz önerilir. I

Hafif – orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 nr olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

TREST oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca TREST tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg’ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayırlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3. kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan Öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz azaltımı İle sonlandırılmasıdır.

(Örn: erişkinlerde ve 50 kg’ın üzerindeki adölesanlarda her 2–4 haftada bir 2 × 500 mg/gün azaltarak, 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebekle'de her 2 haftada bir dozu 2 × 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak, 6 ayın altındaki bebeklerde dozu her iki haftada bir 2 × 7 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi öneri mektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antİ-epileptİk İlaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından /akından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektediı. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çoc uk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkilen bilinmemektedir.

Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendiril­memiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Yardımcı maddeler

TREST 100 mg/ml oral çözelti, sodyum metil paraben (E219) ve sodyum propil paraben (E217) İçerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

TREST 100 mg/ml oral çözelti, gliserin içermektedir ancak dozu nedeniyle herhang bir uyarı gerekmemektedir.

Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu İlacı kullanmamaları gerekir.

TREST 100 mg/ml oral çözelti 1.7 mg/ml sodyum siklamat ve 4.0 mg/ml sodyum sitrat dihidrat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz Önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepİleptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, TREST’ in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproİk asit, fenobarbital, lıımotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da TREST’ in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen, bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyoııla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetiıasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gbi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etini 1-jstradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hornon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombİn zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ik birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetîrasetamın emilimi üzerine etkisi ile İlgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetîrasetamın emilİm miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetîrasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetİrasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı durum serum konsantrasyonlarını etkil :mediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çxuklarda levetİrasetam klerensini % 20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi "c"dir.

TREST’ in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3 „Klimk öncesi güvenlilik verileri“). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler leve irasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetİrasetam konsantrasyon­larının aza'ması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trîmesterde (hamilelik Öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

TREST ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığmc an emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Levetİrasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında annt sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TREST tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/te­daviden kaçınılıp kaçınılmayacağım ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emzir m anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Bölüm 5.3 "Klinik öncesi

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz,

güvenlilik verileri"). Klinik veri mevcut değildir, İnsanlara yönelik potansiyel risk

bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artıklarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktİviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının janı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki \erilerdcn hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Nazofarenjit

Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırgan­lık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irr tabilite

Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, koordinasyon bozukluğu / ataksi. parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi. hiperkinezi

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Yaygın: Vertigo

Yaygın: Öksürük

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Karaciğer fonkisyon testlerinde anormallik

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay İla 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 6O’ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4–16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediıyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları a'asında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve asölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (/aygın, %3.4), duygudurum dalgalandırmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %L7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.f) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir 1 ay –4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %İ 1.7) ve koord nasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçtı nöbetleri olan 4–16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofı'yolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında

levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsa! ve c uygusa! işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalardaagresif davranış üzerine bir

kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun

süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalan a olarak

özellikle

bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboiiti için % 74’tür.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler

ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1 -pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirir ediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca'2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve İntranöral depolardan Ca+2 salınanını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve B-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmİtter ekzositozu ile ilgili olduğuna namlan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve İlişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afınİteleri ile nöbe:e karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farır akolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

7 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçtı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27. \ %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4–16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında, parsiyel başlangıç!) nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %ll.4'ü en az 6 ay ve %7.2'sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (I ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 nıg/kg veya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Bu çalışmada, l aydan 6 aya kadar ki bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün’lük doz ve 6 aydan 4 yaşa kadar ki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'Iük doz kullanılmıştır.

Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuyucu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlan­gıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkinlik analizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG’si ol m 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6’sının ve plase ?o alan hastaların %19.6'sınm cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8.6’sı en az 6 ayı, % 7.8’i ise en az l yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya clmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hasıalar ya 400–1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000–3000 mg/gün levetirasetama randomizc edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i). Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek~tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nuyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'İ en az l yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juver il absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö‘, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen :oplam 60 mg/kg/gün'dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların °/(45.2*sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden ı zun süreli tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2. farmakokinetik özelliklerçözünürlüğü ve permeabili̇tesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut alırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesi te gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin 5ir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürü c/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve on 1 mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmıx) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardındî n kararlı duruma ulaşılır.

1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml'dir Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metıbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 – 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransforma­syon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda Ölçülebilir düzeydedir. Ucb LO57 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca İki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır. İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoforn darının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini İnhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro giukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UJT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4' in hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve vsrfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TREST' in diğer ilaçlarla ya da diğer laçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tek "arlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır. Verilet dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır) Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca < ırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu dur jm, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatİnin klerensi ile ilişkilidir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile İlişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kle*ensi baz alınarak TREST' in günlük dozunun ayarlanması Önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir. Tipik 4 s aatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerer sinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4–12 yaş)

6–12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levet rasetamm plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir

4–12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda veri meşini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon ya ı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.

Bebekler ve çocuklar (l ay – 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin fek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar, yarılanma ömrünün (5.3 saat) erişkinlerdekinden (7.2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç klerensinin de (1.5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0.96 ml/dak/kg) daha hızlı olduğunu göstermiştir.

1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının, görünür klerens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılın hacmi ile anlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzerine bir etkisi vardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş ve 4 yaş civarında ihmal edilir düzeye gelmiştir.

Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, TREST, enzim-indükle /en bir antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klerensinde yaklaşık %20’lik bir artış görülmüştür.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağ ı olarak, yaklaşık %40 kadar (10–11 saat) artmaktadır.( Bkz.. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Sekli)

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-total gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikle­ri/minör anomalilerde artı; meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sık ığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hİç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m~ bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fttuşlar için 1200mg/kg/gün 'dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisİte ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.

Bu da, kardiyovasküler/is­kelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış İle ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (ımg/ m~ bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları İle sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yav usunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/nT bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6–17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum metil paraben

Sodyum propil paraben

Asesülfam potasyum

Amonyum glisirizat

Sodyum siklamat

Sodyum sitrat dihidrat

Sitrik asit monohidrat

Maltitol solüsyon

Gliserin

Karışık meyve aroması

Deiyonize su

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Şişe açıldıktan sonra 25°C’de saklanmalı ve 7 ay içinde kullanılmalıdır. Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı, 10 mİ dereceli oral enjektör içeren karton kutuda çocuk korumalı kapak ile kapatılmış 300 ml’lik amber rengi cam şişede sunulmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yöretmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467

Maslak / Sarıyer / İSTANBUL

0212 366 84 00

0212 276 20 20

8. ruhsat numarasi

252/64

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 06/08/2013

Ruhsat yenileme tarihi: