TODAVİT IM/IV ENJEKSİYONLUK/İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TODAVİT I.M./I.V. enjeksiyonluk/in­füzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin maddeler

Her flakonda:

Vitamin A (Retinol palmitat olarak)

3500 IU (2,06 mg)

220 IU (0,22 mg)

11,2 IU

125 mg

3,51 mg

4,14 mg

4,53 mg

0,006 mg

0,414 mg

17,25 mg

0,069 mg

46 mg

Vitamin D3 (Kolekalsiferol) (Koyun yününden elde edilmektedir.)

Vitamin E (11,2 mg Vitamin E asetat olarak)

Vitamin C (Askorbik asit)

Vitamin B1 (Tiamin; 3,935 mg Tiamin HCl olarak)

Vitamin B2 (Riboflavin; 5,26 mg Riboflavin sodyum fosfat)

Vitamin B6 (Piridoksin; 5,5 mg Piridoksin hidroklorür olarak)

Vitamin B12 (Siyanokobalamin)

Folik asit

Pantotenik asit (16,15 mg Dekspantenol olarak)

D-Biotin

Nikotinamid

Sodyum hidroksit : k.m.

Soya lesitini: 112,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Sarı-turuncu renkli liyofilize kek.

Steril.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Erişkin ve 11 yaşından büyük çocukların günlük ihtiyaçlarına uygun olarak, oral alımın kontrendike veya yetersiz olduğu (yetersiz beslenme, gastrointestinal malabsorbsiyon, parenteral beslenme vb.) veya mümkün olmadığı durumlarda intravenöz yoldan vitamin uygulaması gerektiğinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklierişkinler ve 11 yaş üstündeki çocuklarda günlük doz 1 flakondur.

Artmış besin gereksinimi olan özel durumlarda (ciddi yanıklar vb.) günlük 2–3 flakon gibi yüksek dozlar kullanılabilir.

İntravenöz ya da intramüsküler yoldan kullanılır.

İntravenöz kullanım:

– Bir enjektörle flakon içerisine 5 mL enjeksiyonluk su uygulanır. Flakon, homojen karışım sağlamak amacıyla nazikçe çalkalanır.

– Daha sonra yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde (en az 10 dakikada) uygulanabildiği gibi, izotonik sodyum klorür veya dekstroz çözeltileri içinde infüzyonla da uygulanabilir.

TODAVİT, karbonhidrat, lipid, amino asit, elektrolit ve eser element içeren Parenteral beslenme karışımlarına eklenerek de uygulanabilir.

İntramüsküler kullanım:

– Liyofilize flakon içerisindeki preparat 2,5 mL enjeksiyonluk su ile sulandınlır.

– Uygulamanın derin intramüsküler yapılması önerilir.

Uygulamayla ilgili ayrıntılar için ayrıca bölüm 6.6 ’ya bakınız.

Bu popülasyona özel gerçekleştirilen bir çalışma bulunmadığından, bu hasta grubu için özel bir dozaj önerisi bulunmamaktadır. Böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda yağda çözünen vitamin düzeyleri izlenmelidir ve glikokolik asit içerdiğinden sarılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olanlarda doz: hepatik sarılığı olan veya laboratuvar değerlerine göre belirgin kolestazı olan hastalarda tekrarlayan dozlarda ve uzun süreli uygulamalarda hepatik fonksiyonların dikkatle takip edilmesi ve dozun buna göre ayarlanması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulanacak doz ve infüzyon hızı, erişkinlerdeki gibi hastanın ağırlığına, klinik ve biyolojik durumuna ve birlikte uygulanan tedaviye göre hekim tarafından ayarlanır. Bu popülasyonda 11 yaşın altındaki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Uygulanacak doz ve infüzyon hızı, erişkinlerdeki gibi hastanın ağırlığına, klinik ve biyolojik durumuna ve birlikte uygulanan tedaviye göre hekim tarafından ayarlanır.

4.3. kontrendikasyonlar

– Bileşimindeki maddelere karşı aşırı duyarlık

– Tiamin (vitamin B1) entoleransı

– 11 yaş altı çocuklar

– Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa.

TODAVİT hipervitaminöz varlığında kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

– Bileşiminde A vitamini içerdiğinden, A vitamini içeren diğer preparatlarla birlikte uygulandığında, uygulanan toplam doz hesaplanmalıdır.

– TODAVİT K vitamini içermez. K vitamini gerektiğinde ayrı olarak uygulanmalıdır.

– İntravenöz bolus uygulama sırasında, birkaç hastada enflamatuar enterolit gelişimiyle birlikte orta düzeyde ve sadece SGPT transaminazında yükselme gözlenmiştir. Transaminaz seviyesindeki artış, uygulamanın kesilmesiyle hızlı bir şekilde düşer. Bu hastalarda transaminaz düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

– TODAVİT glikokolik asit içerdiğinden hepatik sarılığı olan veya laboratuvar değerlerine göre belirgin kolestazı olan hastalarda tekrarlayan dozlarda ve uzun süreli uygulamalarda hepatik fonksiyonların dikkatle takip edilmesi gereklidir.

– Preparat sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında, ışıktan korunmuş şekilde 6 saat süreyle etkinliğini kaybetmez; sulandırıldıktan sonra 6 saatten fazla süreyle oda sıcaklığında saklanmamalıdır.

– TODAVİT bileşimindeki folik asit, mevcut bir pernisiyöz anemi durumunu maskeleyebilir.

– TODAVİT’in etkin maddelerinden biri olan Vitamin D3, koyun yününden elde edilen hayvansal kaynaklı bir vitamindir.

– TODAVİT’in üretim sürecinde pH’sını 5–7 yapacak şekilde hidroklorik asit veya sodyum hidroksit eklenir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

– L-Dopa’nın dekarboksilasyonu B6 vitaminine bağlı bir enzim aracılığıyla

gerçekleştiğinden, B6 vitamini (piridoksin) L-Dopa’nın etkinliğini azaltabilir. Bu etkileşimi engellemek için tedaviye karbidopa gibi bir dopa dekarboksilat inhibitörü eklenebilir.

– Folik asit fenobarbital, fenitoin ve primidon gibi bazı antiepileptiklerin metabolizasyon­larını arttırabilir. Folik asit ile birlikte kullanılan antiepileptiklerin plazma konsantrasyonları izlenmeli ve gerekirse dozları ayarlanmalıdır.

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

TODAVİT’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /veveya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

Vitaminler günlük gereksinim miktarları doğrultusunda alınabilir. Ancak TODAVİT’in içerdiği miktarlarda günlük dozla hayvanlarda ya da gebe kadınlarda gerçekleştirilmiş kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle TODAVİT hamilelik sırasında açık ve kesin gereksinim varsa (anneye olası yararı, fetusa olası zararından fazlaysa) kullanılmalıdır.

TODAVİT, A vitamini içermektedir. Normal beslenme sırasında A vitamini gereksinimleri karşılanır. Gebelikte, yüksek dozda (günde 10.000 IU üzeri) kullanıldığında teratojenite riskini arttırdığını gösteren bazı veriler bulunmaktadır. Gebeliği ilk trimesterinde ve gebe kalmayı planlayan kadınlarda günlük 10.000 IU’den yüksek dozlar kullanılmamalıdır. Bu durum özellikle A vitamini açısından yüksek değerli karaciğer vb. gıdaları tüketenlerde dikkate alınmalıdır.

Vitaminlerin sütle salgılandığı bilindiğinden ve çocukta aşın doza yol açma riskinden dolayı, emzirmekte olan annelerde TODAVİT kullanılması önerilmez.

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek, izole raporlar dahil (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

B1 vitaminine karşı alerjik reaksiyonlar görülebilir.

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Anafilaktik şok.

Ayrıca bazı vakalarda intravenöz bolus enjeksiyon sırasında SGPT transaminazında yükselme görülebilir (Bakınız bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İntramüsküler enjeksiyon bölgesinde ağrı riski bulunmaktadır. İntramüsküler enjeksiyonda ağrıya sebep olmamak için uygulamanın derin intramüsküler olarak ya da intravenöz enjeksiyonla yapılması önerilir (Bakınız bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Uzun süreli ve yüksek doz uygulamalarında A hipervitaminozu ve D hipervitaminozu (hiperkalsemi ile ilgili) semptomları gelişebilir.

Akut A hipervitami­nozunun klinik belirtileri arasında gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı, intrakranial hipertansiyon (bebeklerde gergin fontanel şeklinde anlaşılır), papil ödemi, psikiyatrik bozukluklar, iritabilite, konvülsiyonlar, gecikmiş generalize deskuamasyon yer alır

Kronik A hipervitami­nozunun (A vitamini eksikliği olmayan vakalarda, uzun süreli ve yüksek dozlarda uygulama sırasında zehirlenme riski) klinik belirtileri arasında ise intrakranial hipertansiyon, uzun kemiklerin kortikal hiperosteozisi ve erken epifiz füzyonu bulunmaktadır. Kronik vakalarda tanı genellikle ekstremitelerde ağrılı ve hassas cilt altı şişliklerin bulunmasıyla konulur. Röntgende, ulna, fibula, klavikula ve kostalarda diafizde periost kalınlaşması görülür. Doz aşımı halinde uygulamaya hemen son verilmeli, hasta değerlendirilmeli, uygun laboratuvar testleri yapılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntravenöz çözelti eklentileri, vitaminler

ATC kodu: B05XC

TODAVİT steril enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra parenteral yoldan kullanıma uygun liyofilize bir multivitamin preparatıdır.

Preparatın asiditesi, sulandırıldıktan sonra pH’ı 5–7 olacak şekilde sodyum hidroksit ve hidroklorik asitle ayarlanmıştır.

TODAVİT bileşimindeki vitaminler vücutta birçok metabolik süreç için az miktarlarda gerekli olan organik maddelerdir. Vücutta hiç sentezlenmezler veya yetersiz ve çok az miktarda sentezlenirler.

Vitaminler suda çözünen ve yağda çözünenler olarak sınıflandırıla­bilirler:

– A, D, E, K vitaminleri yağda çözünen vitaminlerdir.

– Biotin, folik asit, niasin, pantotenik asit, B1, B2, B6 ve B12 vitaminleri ile C vitamini ise suda çözünen vitaminler olarak sınıflandırılır.

Vitamin eksiklikleri genellikle diyetle yetersiz alım sonrası veya hamilelik gibi artmış ihtiyaç sonrası gelişebileceği gibi emilim, kullanım veya atılım gibi metabolizma bozukluklarının görüldüğü hastalıklar sırasında da (kronik alkolizm, hipertiroidizm, kaşeksi, ağır hastalıklar veya yaralanmalar gibi) gelişebilir.

Vitamin preparatları, klinik olarak spesifik vitamin eksikliklerinin önlenmesi ve tedavisinde kullanılabilir.

Bir vitamin eksikliği olduğunda genellikle diğer vitamin eksiklikleri (klinik veya subklinik olarak) eşlik eder. Bu yüzden, multivitamin preparatlarının kullanımı bu hastalarda faydalı olabilir.

Yüksek miktarlarda vitamin kullanımı, birçok hastalıkta önerilmektedir. Fakat bu kullanımın yararı hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Suda çözünen vitaminlerin fazla miktarlarda alımı, idrarla atılmaları sebebiyle çok az etkiye sahiptir. Yağda çözünen vitaminlerin fazla miktarlarda alımı ise vücutta birikmelerinden dolayı tehlikelidir.

Suda çözünen vitaminler özelikle ışığa maruz kalan çözeltilerde olmak üzere seyreltildiklerinde degrade olmaya eğilimlidirler. Vitaminlerin beslenme karışımlarına ilavesi infüzyondan hemen önce yapılmalıdır. Karışım hazırlandıktan sonra genellikle 24 saat içerisinde kullanılmalı ve ışıktan korunmalıdırlar.

A vitamini:

– Vücutta 3 şekilde bulunur: retinol, retinoik asit ve retinal.

– A vitamininin fizyolojik görevleri karışıktır: hücre proliferasyonu ve diferansiyasy­onunda, görme ve üreme fonksiyonlarında ve steroid metabolizmasında görev alır.

D vitamini:

– Fosfor ve kalsiyum homeostazisinde rol alır.

– Barsak, kemikler ve böbrekteki spesifik transport mekanizmalarını stimüle eder ve serum kalsiyum, fosfor seviyelerini arttırır.

– D vitamininin başlıca etkileri şunlardır:

o Kalsiyum ve fosforun bağırsaktan aktif transportunun stimülasyonu

o Kalsiyum ve fosforun kemikten resorpsiyonlarının stimülasyonu

o Kalsiyumun renal reabsorbsiyonunun stimülasyonu.

E vitamini:

– Temel fonksiyonu bir antioksidan olarak hücresel metabolizmada bazı temel moleküllerin oksidasyondan korunması ve hücre membranlarının stabilizasyonudur. A vitaminini ve karotenleri oksidasyondan ko­rur.

– Eritrositlerdeki hemoglobulin molekülünün “hem” bölümünün sentezinin düzenlenmesinde rol alır.

B1 vitamini (tiamin):

– Vücutta az miktarda depo halde bulunur.

– Oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonlarında koenzim olarak görev alır.

– Enerji metabolizmasındaki reaksiyonlar için gereklidir.

– Aktif şekli olan tiamin-pirofosfat (TPP) karbonhidrat metabolizması ve nöral iletimde görev alır.

B2 vitamini (riboflavin):

– Fosforilasyona uğrayarak, bazı enzimlerin prostetik grubu olan flavin monoükleotid (FMN) ve flavin adenin dinüklotid (FAD) isimli iki fosfor esterinin oluşumuna yol açar. Bu flavoproteinlerin, değişik substratların degradasyonunda önemli görevleri vardır.

– Hücresel enerji üreten enzimatik reaksiyonlarda görev alır (Krebs döngüsü, solunum zinciri, yağ asitlerinin ve pürin metabolizması).

Niasin (nikotinik asit):

– Aktif şekli; nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADP) isimli iki koenzimdir.

– Bu iki koenzim hidrojen alıcısı ve vericisi görevi görürler. Karbonhidratların, lipidlerin ve proteinlerin sentez ve degradasyonunda görev alırlar.

B5 vitamini (pantotenik asit):

– Koenzim-A’nın bileşiminde yer alır. Özellikle şeker, yağ asitleri ve steroidlerin sentez ve degradasyon reaksiyonları olmak üzere birçok metabolik reaksiyonda görev alır.

B6 vitamini:

– Birçok metabolik reaksiyonda görev alır.

– Aminoasitlerin metabolizmasında bir koenzim olarak dekarboksilasyon, transminasyon, deaminasyon ve transsülfirasyon reaksiyonları için gereklidir.

Biotin:

– Karbonhidratların, lipidlerin ve proteinlerin ara metabolizmalarında önemli göreve sahiptir.

– Karboksilasyon reaksiyonlarında önemli göreve sahiptir.

– Pürin, pirimidin ve bazı amino asitlerin (lösin, ornitin, sitrülin, methiyonin vb.) metabolizmasında görev alır.

Folik asit:

– Tek başına biyolojik aktiviteye sahip değildir. Biyolojik aktif şekli indirgenmiş şeklidir.

– Folik asidin indirgenmiş şekli olan tetrahidrofolik asit, serin ve histidin metabolizmasının sonucunda oluşan monokarbonat gruplarının transferinde görev alan folik koenzimlerin tümünün ortak bir substratıdır.

– Metiyonin, pürin ve nükleik asitlerin sentezinde görev alır.

– B12 vitamini pirimidinlerin ve DNA’nın sentezi için gereklidir.

C vitamini:

– Biyolojik fonksiyonları tam olarak henüz anlaşılamamıştır.

– Hidrojen iyonlarının transferine ve intraselüler oksidasyon-redüksiyon potansiyelinin düzenlenmesine katkıda bulunur.

– Amino asit, kolaj en, ilaçların mikrozomal metabolizması, adrenerjik hormonların üretimi ve metabolizması ve folat metabolizması için gereklidir.

– Ayrıca bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı savunma mekanizmasında ve antikor sentezinde görev alır.

5.2 farmakokinetik özellikler

TODAVİT’in farmakokinetik özellikleri, bileşimindeki 12 vitaminin özellikleriyle aynıdır.

Emilim :

Ürün intravenöz yoldan verildiği için uygulanabilir değildir.

Dağılım :

A vitamini plazmada spesifik bir a1-globuline (retinol-bağlayan protein) bağlı durumda dolaşır.

Normal şartlarda vücutta yaklaşık 2 yıla kadar vücut gereksinimlerini karşılamaya yetecek miktarlarda A vitamini depolanmıştır. A vitamini esas olarak retinil palmitat olarak, az miktarlarda ise retinol ve retinal olarak karaciğerde depolanır. Karaciğer dışında daha az miktarlarda olmak üzere böbrek, akciğer, adrenal, retina ve intraperitoneal yağ dokusunda retinil palmitat olarak dağılır.

Plasentadan kolayca geçemez; süte dağılır.

Benzer kimyasal yapıya sahip kimyasal maddeler olan ve topluca D vitamini olarak adlandırılan D vitaminlerinin metabolitleri arasında alfakalsidiol (1-hidroksi kolekalsiferol), kalsitriol (1,25-dihidroksikole­kalsiferol), kolekalsiferol (vitamin D3), dihidrotaşisterol (DHT) ve ergokalsiferol (vitamin D2) yer alır. TODAVİT, normalde insan derisinde ultraviyole ışını ile üretilen kolekalsiferol (D3 vitamini) içerir.

TODAVİT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekal­siferole metabolize olduktan sonra böbreklerde hidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarak kabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikole­kalsiferol) dönüşür.

D3 vitamini metabolitleri plazmada spesifik plazma proteinlerle taşınır ve plazmadaki terapötik etkinliklerini yaklaşık 3–5 gün devam ettirirler.

Plasentadan geçer; süte dağılır.

Hızla tüm dokulara dağılır ve yağ dokusunda depolanır.

E vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.

Vücudun sulu kompartmanlarına dağılır. Adrenal kortekste, lökositlerde, trombositlerde ve hipofiz bezinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

Plazmada proteinlere bağlanma oranı %60'dır. Plazma proteinlerine riboflavin 5-fosfat (flavin mononükleotid [FMN]) ve flavin adenin dinükleotid (FAD) olarak bağlanır.

Riboflavin aralarında gastrointestinal mukoza hücreleri, eritrositler ve karaciğer dokusu olmak üzere birçok dokuda FMN ve FAD olarak yaygın bir şekilde dağılıma uğrar. Riboflavin yalnızca retina dokusunda serbest olarak depolanır; karaciğer, dalak böbrekler ve kalpte esas olarak FAD şeklinde kısıtlı bir depolanması vardır.

Riboflavin plasentadan geçer; süte dağılır.

B6 vitamini piridoksin, piridoksal ve piridoksamin şeklinde birçok yiyecekte bulunan ve suda eriyebilen bir B kompleks vitaminidir. Gıdalarla alınan B6 vitamininin bu formları insan vücudunda triptofan gibi bazı amino asitlerin metabolizması ile karbonhidrat ve lipid metabolizmasının, hem molekülüyle bir inhibitör nörotransmitter olan GABA'nın sentezinde esansiyel ko-enzimler olan piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfata dönüşür. TODAVİT’in bileşiminde bulunan piridoksin hidroklorür plazmada proteinlere bağlanmaz. Esas olarak karaciğerde ve daha az olarak kas ve beyin dokusunda depolanır.

B12 vitamini kobalt içeren B grubundan bir vitamindir. Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin B12 vitamininin sentetik formlarıdır.

B12 vitamini karaciğere, kemik iliğine ve diğer dokulara dağılır.

B12 vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.

Folatın serumda normal düzeyleri yaklaşık 5 ila 15 ng/mL; beyin-omurilik sıvısındaki normal düzeyleriyse yaklaşık 16 ila 21 ng/mL'dir.

Tüm dokulara konsantrasyonu 2 ila 45 mcg/g olacak şekilde dağılır.

Biotin plazmada serbest olarak ya da proteinlere bağlı olarak bulunur; esas olarak karaciğerde depolanır.

Aynı zamanda niasin amid olarak da bilinen nikotinamid, B3 vitaminin (niasin) amididir. Nikotinamid B vitaminleri grubundan suda çözünen bir vitamindir. İnsan vücudunda niasin nikotinamide dönüşür ve bu nedenle vitamin işlevleri açısından her ikisi de aynı şekilde iş görür. Ancak nikotinamid niasinle aynı farmakolojik ve toksik etkilere sahip değildir ve erişkinlerde günlük 3 g'dan yüksek dozlarda karaciğere toksik etkiler olabilse de kolesterolü düşürmez veya yüz/boyunda kızarmaya (flushing) neden olmaz.

Biyotransforma­syon :

Oral yoldan alınan retinol esterleri gastrointestinal lümende pankreas enzimlerince hidrolize edilir.

Retinol glukuronik asitle konjuge olur; B-glukuronid enterohepatik sirkülasyona girerek okside olur ve retinal ile retinoik aside dönüşür.

Retinoik asit dekarboksilasyona uğrar ve glukronik asitle ileri konjugasyona uğrar.

Retinol re-esterifiye olarak esas olarak retinil palmitata dönüşür.

TODAVİT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekal­siferole metabolize olduktan sonra böbreklerde hidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarak kabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikole­kalsiferol) dönüşür.

Kalsitriolün değişik derecelerde D vitamini etkinliğinde bulunan birçok metaboliti olduğu belirlenmiştir. Bu metabolitler şunlardır: la,25-dihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; la,23,25-trihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; la, 24R,25-trihidroksiko­lekalsiferol; la, 25Rdihydroxycho­lecalciferol- 26, 23S-lactone; la, 25S, 26-trihidroksiko­lekalsiferol; la, 25-dihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol; la, 25R,26-trihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol ve la-hidroksi-23-karboksil-24, 25, 26, 27-tetranorkolekal­siferol.

Esas olarak karaciğerde olmak üzere tokoferonik asidin glukoronidlerine ve bunun y-laktonuna yoğun biçimde metabolize olur.

C vitamini, noradrenalin ve karnitinin biyosentezi, peptit hormonların amitlenmesi ve tirozin metabolizmasında rol oynayan mono-oksigenaz ya da di-oksigenaz etkinliği olan enzimlerle etkileşerek elektron alıp verir. Bu nedenle gerçek bir metabolizasyondan bahsedilemez. Metaboliti sayılabilecek olan dehidro-askorbat, oksalik asit, 2-O-metil askorbat ve 2-ketoaskorbitol de vücuttan idrarla atılır.

Tiamin, plazmada ATP alarak tiamin pirofosfat (ko-karboksilaz) koenzimine hızla metabolize olur.

Gastrointestinal mukoza hücrelerinde, eritrositlerde ve karaciğerde fosforilasyona uğrayarak riboflavin 5-fosfata (flavin mononükleotid [FMN]) dönüşür; karaciğerde oluşan FMN ise yine karaciğerde flavin adenin dinükleotide (FAD) dönüşür.

Piridoksin karaciğerde metabolize olarak 4-piridoksik asit metabolitine dönüşür.

Folik asit karaciğerde 7,8-dihidrofolik aside daha sonra da 5,6,7,8-tetrahidrofolik aside dönüşür.

Hücrelerde niasin, nikotinamide çok benzer yollarla nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfata (NADP) dönüşür. NAD+ and NADP+ bir dizi oksidasyon-redüksiyon enzim reaksiyonunda koenzim olarak rol oynar.

Eliminasyon:

Retinal, retinoik asit ve diğer suda eriyebilen metabolitler idrar ve feçesle atılır.

Retinoik asit esas olarak safra eliminasyonuyla feçes ile atılır.

Değişikliğe uğramamış retinol genel olarak idrarla atılmamaktadır.

Kalsitriolün serumdaki eliminasyon yarılanma süresi 9–10 saattir.

D vitaminleri böbreklerden elimine edilerek idrarla ve safra yoluyla elimine edilerek feçesle atılırlar.

E vitamini esas olarak safra yoluyla elimine edilerek feçesle atılır.

İdrarla atılımı da vardır.

Askorbik asitin ortalama yanlanma süresinin 16 ila 20 gün kadar olduğuna inanılmaktadır.

C vitamini suda çözünen bir vitamin olduğundan idrarla atılır. Askorbik asidin böbreklerden atılım için eşik plazma değerlerinin 0,8 ila 1,4 mg/dl arasında olduğu düşünülür. Bu düzeylerin üzerindeki vitamin C böbreklerden süzülerek atılır.

Tiaminin fazlası idrarla atılır.

B12 vitamininin oral ya da IM enjeksiyonu sonrası yarılanma süresi yaklaşık 66 ila 84 dakikadır. Uygulanan bir dozun %9 kadarı değişmeden atılır; kalanın nasıl elimine edildiği bilinmemektedir.

Plazma yarılanma süresi 15 ila 20 gün kadardır.

Esas olarak idrarla 4-piridoksik asit metaboliti şeklinde atılır.

B12 vitaminin %50 ila %98'i idrarla atılır.

Folik asitin %90'a kadar olan büyük bölümü idrarla ve az miktarlarda feçesle elimine edilir.

Yaklaşık %70'i idrarla atılır.

Biotin esas olarak idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Bu konu ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Pnömoni ve kronik nefritli hastalarda, değişikliğe uğramamış retinol da idrarla atılabilir.

Nefritik sendromu olan ya da hemodiyaliz gören hastalarda serum D vitamini düzeyleri düşer ve dışardan alınan D vitaminlerinin plazmada en yüksek düzeylerine ulaşma zamanı uzar.

Hemodiyalizle eliminasyonu, böbreklerden normal yolla atılımından daha yavaştır.

Yenidoğan bebeklerde üriner eliminasyon daha yavaş olmasına rağmen, atılan toplam miktar infantlardakiyle aynıdır.

Uzun süreli parenteral beslenme sırasında TODAVİT alan hastalarda A, D ve E vitaminlerinin plazma konsantrasyonları normal düzeylerine gelir ve bu şekilde normal sınırları içinde idame eder.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

TODAVİT ile klinik öncesi güvenlilik çalışması yapılmamıştır.

TODAVİT bileşimindeki her bir vitaminle yapılan güvenlilik çalışmalarında, insanlarda kullanımda olası bir potansiyel riske ilişkin bulgu bulunmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Glisin

Glikokolik asit

Soya lesitini

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Aynı uygulama setinden birlikte uygulanacak ilaçlarla geçimliliği önceden değerlendiril­melidir. Birlikte kullanılacak ilaçların bir geçimsizliğe yol açmadığını belirlemek yönünden karışımın berrak olmasına dikkat edilmeli ve bu konuda birlikte uygulanacak ürünün Kısa Ürün Bilgisi’ne bakılmalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay.

TODAVİT sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında, ışıktan korunmuş şekilde 6 saat süreyle ve buzdolabında 24 saat süreyle etkinliğini kaybetmemesine rağmen, mümkün olan en kısa sürede kullanılması önerilir.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunmuş olarak saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil tıpa ve şeffaf flip off kapak ile kapatılmış amber renkli Tip 1 cam flakon.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Flakonlar tek kullanımlıktır. Kısmen kullanılmış flakonlar saklanmamalı, yerel düzenlemeler doğrultusunda atılmalıdır.

“Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümünde anlatıldığı gibi sulandırıldıktan sonra intravenöz yoldan yavaş infüzyonla kullanılması önerilir.

İntramüsküler uygulama yapılacaksa, uygulamanın derine yapılması önerilir.

İzotonik sodyum klorür veya dekstroz çözeltileri içinde infüzyonla uygulanacaksa kullanım öncesi son karışım kontrol edilmelidir. Yalnızca berrak ve partikülsüz ürünler kullanılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

Vakıflar OSB Mahallesi

Sanayi Caddesi No:22/1 Ergene/ TEKİRDAĞ

Tel : 0282 675 14 04

Faks : 0282 675 14 05

8. ruhsat numarasi

2019/689

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 19.12.2019

Ruhsat yenileme tarihi: