SOVALDI 400 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 400 mg sofosbuvir içerir.

Yardımcı maddeler:

3. farmasöti̇k form

Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “7977” damgası bulunan 20 mm x 9 mm boyutunda, sarı renkte, kapsül şeklinde, film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

SOVALDI yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Hepatit C virüsü (HCV) genotipine özgü aktivite için, bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

SOVALDI tedavisi, KHC'li hastaların yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Önerilen doz günde bir kez yemekle oral yoldan alınan 400 mg’lık bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

Uygulama şekli:

Film kaplı tablet, oral kullanım içindir.

Hastalar tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Etkin bileşenin acı tadı nedeniyle, film kaplı tablet çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Tablet yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hastalara dozlamadan sonraki 2 saat içinde kusma olursa ek bir tablet alınması gerektiği bilgisi verilmelidir. Kusma dozlamanın üstünden 2 saatten daha fazla süre geçtikten sonra meydana gelirse, ek doz gerekmez. Bu öneriler, dozun büyük bölümünün dozlamadan sonraki 2 saat içinde absorbe edildiğini öne süren sofosbuvirin ve GS-331007’nin absorpsiyon kinetiğini temel alır. Bir doz atlanırsa ve normal zamanından sonraki 18 saat içinde fark edilirse, hastalara tableti en kısa sürede almaları ve sonraki dozu normal saatinde almaları gerektiği söylenmelidir. 18 saatten sonra fark edilirse, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal saatinde almaları gerektiği söylenmelidir. Hastalara çift doz almamaları gerektiği söylenmelidir.

SOVALDI, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır. SOVALDI monoterapisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1). Ayrıca SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız. SOVALDI kombinasyon tedavisi için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürünler ve tedavi süresi Tablo 1’de sunulmaktadır.

Tablo 1: SOVALDI kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen yetişkinler için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süresi

* İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ko-enfekte olan hastaları içerir.

a. Daha önce tedavi görmüş HCV genotip 1 enfeksiyon hastaları için SOVALDI, ribavirin ve peginterferon alfa kombinasyonuna dair veri yoktur (bkz. bölüm 4.4).

b. Tedavi süresinin 12 haftayı geçecek ve 24 haftaya kadar gidecek şekilde potansiyel olarak uzatılması dikkate alınmalıdır. Bu durum özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt gruplar için geçerlidir (örn. ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28b CC harici genotip, daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine yanıt vermeyen).

c. Bakınız Özel hasta popülasyonları – Aşağıda karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar.

SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanıldığında, ribavirin dozu, vücut ağırlığına göre belirlenir (<75 kg = 1000 mg ve >75 kg = 1200 mg) ve iki bölünmüş doz halinde yemekle birlikte oral yoldan uygulanır.

HCV'ye karşı doğrudan etkili diğer antivirallerde birlikte uygulamaya ilişkin olarak, bakınız bölüm 4.4.

Sofosbuvir, peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kullanılırsa ve bir hasta bu ilaç ile ilgili olabilecek ciddi bir advers reaksiyon yaşarsa, peginterferon alfa dozu azaltılmalı veya kesilmelidir. Peginterferon alfa dozunun nasıl azaltılacağı ve/veya kesileceğiyle ilgili ek bilgi için peginterferon Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Bir hasta ribavirin ile ilgili olabilecek bir ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti azalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 2’de, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır.

Tablo 2: Yetişkinlerde SOVALDI ile birlikte uygulama için ribavirin doz modifikasyonu kılavuzu

Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mg’a çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta atanan doza (günlük 1000 mg ila 1200 mg) arttırılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda SOVALDI’nin önerilen dozu yermekle alınan günde bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

SOVALDI, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır. SOVALDI monoterapisi önerilmemektedir. SOVALDI kombinasyon tedavisi için önerilen tedavi rejimi ve süresi Tablo 3 ve 4’te sunulmaktadır.

Tablo 3: SOVALDI ile tedavi edilen 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlar için önerilen tedavi rejimi süresi

* İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ko-enfekte olan hastaları içerir.

a. Ağırlık bazlı ribavirin doz önerileri için Tablo 4’e bakınız.

b. Tedavi süresinin 12 haftayı geçecek ve 24 haftaya kadar gidecek şekilde potansiyel olarak uzatılması dikkate alınmalıdır. Bu durum özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt gruplar için geçerlidir (örn. ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28b CC harici genotip, daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine yanıt vermeyen).

Tablo 4: 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda SOVALDI ile kombinasyon

tedavisinde ribavirin için önerilen doz _____________­________________________­__________

* Ribavirin in günlük dozu, ağırlık bazlıdır ve yemeklerle ikiye bölünmüş olarak ağızdan alınmaktadır.

Yetişkinler ve adölesanlarda dozlamanın kesilmesi

SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse, SOVALDI’nin de kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için SOVALDI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dak/1,73 m2) veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda SOVALDI’nin güvenliliği ve uygun dozu belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar için SOVALDI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B veya C Sınıfı) (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda SOVALDI’nin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar:

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalarda SOVALDI’nin uygulamasının süresi, her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Karaciğer transplantasyonu yapılanlar:

Karaciğer transplantasyonu yapılanlarda SOVALDI, ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında 24 hafta için önerilmektedir. 400 mg başlangıç ribavirin dozu, iki bölünmüş doz halinde yemekle birlikte oral yoldan uygulanır. Başlangıç ribavirinin dozu iyi tolere edilirse, doz günlük olarak maksimum 1,000–1,200 mg’a kadar titre edilebilir (ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve > 75 kg hastalar için 1,200 mg). Başlangıç dozu iyi tolere edilmezse, hemoglobin seviyeleri temel alınarak klinik olarak belirtildiği üzere doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki çocuklarda SOVALDI’nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık halinde kontrendikedir.

Güçlü P-gp indükleyiciler ile kullanım

Bağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünler (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin). Birlikte kullanım, sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve SOVALDI’nin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

SOVALDI’nin monoterapi olarak uygulanması önerilmez ve hepatit C enfeksiyonunun tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde reçete edilmesi gerekir. SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse, SOVALDI’nin de kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2). SOVALDI ile tedaviye başlamadan önce birlikte reçete edilen ilaçlar için Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Sofosbuvir, kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya bu ilaçlar olmaksızın, eşzamanlı amiodaron ve doğrudan etkili başka antiviraller (DAA’lar, daklatasvir, simeprevir ve ledipasvir dahil) ile kombinasyon halinde kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Mekanizma belirlenememiştir.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımı, sofosbuvir ve doğrudan etkili antivirallerin (DAA'lar) klinik geliştirilmesiyle sınırlıydı. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici niteliktedir; bu nedenle de amiodaron, yalnızca, SOVALDI ve başka DAA kullanmakta olan hastalarda, başka anti-aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır. Aynı zamanda beta blokerler alan hastalarda veya altta yatan kardiyak komorbiditeleri ve/veya ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlarda amiodaron ile birlikte uygulamada semptomatik bradikardi riski yüksek olabilir.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, SOVALDI'ye ve başka DAA’lara başlarken yakından izlenmesi önerilir. Yüksek bradiaritmi riskine sahip hastalar olarak tanımlanan hastalar, uygun bir klinik ortamda 48 saat sürekli izlenmelidir.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış olan ve başka DAA ile kombinasyon halinde kullanılan SOVALDI’ye başlayacak hastalar için de uygun izleme yapılmalıdır.

Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya başka ilaçlar olmaksızın, amiodaron ile kombinasyon halinde başka DAA ve SOVALDI alan tüm hastalar da bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiye almaları yönünde bilgilendiril­melidir.

Tedavi görmüş HCV genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonlu hastalar

SOVALDI tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonlu hastalarda yapılan bir Faz 3 çalışmasında incelenmemiştir. Dolayısıyla bu popülasyonda optimum tedavi süresi belirlenmemiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.2. ve 5.1).

Bu hastaların, özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt grupların (ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28B CC harici genotip) sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilmesi ve tedavi süresinin 12 haftayı geçebileceği ve 24 haftaya kadar potansiyel olarak uzatılabileceği dikkate alınmalıdır.

HCV genotip 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastaların tedavisi

HCV Genotip 5 ve 6 enfeksiyonu olan hastalarda SOVALDI kullanımını destekleyen klinik veriler çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için interferonsuz te­davi

SOVALDI ile HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 için interferonsuz rejimler Faz 3 çalışmalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1). Optimum rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Bu rejimler sadece interferon tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan ve acil tedavi ihtiyacı duyan hastalarda kullanılmalıdır.

HCV’ye karşı doğrudan etkili diğer antivirallerle birlikte uygulama

SOVALDI ancak mevcut verilere göre faydasının risklere ağır bastığı değerlendirilirse diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla birlikte kullanılmalıdır. SOVALDI ve telaprevir ya da boseprevirin birlikte uygulanmasını destekleyen hiçbir veri yoktur. Böyle bir birlikte uygulama önerilmez (ayrıca bkz. bölüm 4.5).

Gebelik ve ribavirin ile eşzamanlı kullanım

SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedaviden sonra bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Orta güçlü P-gp indükleyicilerle kullanım

Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ilaçlar (örn. okskarbazepin ve modafinil), sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek SOVALDI’nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ilaçların SOVALDI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

SOVALDI’nin güvenliliği, hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR < 30 mL/dak/1.73 m2) olan veya SEBH’li hastalarda değerlendiril­memiştir. Ayrıca uygun doz belirlenmemiştir. SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında CrCl < 50 mL/dak olan hastalar için ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız (ayrıca bkz. bölüm 5.2).

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

SOVALDI’nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sofosbuvir, bir nükleotid ön ilaçtır. SOVALDI’nin oral uygulamasından sonra, sofosbuvir hızla absorbe edilir ve kapsamlı ilk geçişli hepatik ve bağırsak metabolizmasına tabi olur. Karboksilesteraz 1 gibi enzimlerle ve nükleotid kinazların katalize ettiği ardışık fosforilasyon adımlarıyla katalize olan hidrolitik ön ilaç yarılması, farmakolojik olarak etkin üridin nükleozid analog trifosfat oluşumuyla sonuçlanır. İlaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin %90’ından fazlasını oluşturan dolaşımdaki baskın inaktif metabolit olan GS-331007, aktif metabolitin oluşumuna paralel ve ardışık yolaklar ile oluşmaktadır. Ana sofosbuvir, ilaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin yaklaşık %4’ünü oluşturur (bkz. bölüm 5.2). Klinik farmakoloji çalışmalarında hem sofosbuvir hem de GS-331007 farmako­kinetik analiz amacıyla izlenmiştir.

Sofosbuvir, ilaç taşıyıcı P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratıdır, ancak GS-331007 değildir.

Bağırsakta potent P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde düşürerek SOVALDI’nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, SOVALDI ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin ve modafinil), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI’nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. SOVALDI ile bu tür tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). SOVALDI’nin P-gp ve/veya BCRP’yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007’nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden sofosbuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir, buna bağlı olarak SOVALDI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp ve BCRP’nin inhibitörleri değildir ve dolayısıyla bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetlerini artırmaları beklenmemektedir.

Sofosbuvirin intrasellüler metabolik aktivasyon yolağına, eşzamanlı tıbbi ürünlerin etkilenmesi muhtemel olmayan, genellikle düşük afiniteli ve yüksek kapasiteli hidrolaz ve nükleotid fosforilasyon yolakları aracılık eder (bkz. bölüm 5.2).

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

SOVALDI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

Diğer etkileşimler:

SOVALDI’nin potansiyel eşzamanlı tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı için ilaç etkileşim bilgileri, aşağıdaki Tablo 5’te özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı (GA), önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “^”, üzerinde “f” veya altındadır “j”). Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tablo 5: SOVALDI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

NA = yok/uygulanamaz

a. Birlikte uygulanan ilaç farmakokinetiğinin sofosbuvir ile/sofosbuvir olmadan ortalama oranı (%90 CI) ve sofosbuvir ile GS-331007’nin birlikte uygulanan ilaçla birlikte/birlikte uygulanan ilaç olmadan ortalama oranı. Etki yok = 1.00

b. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştiril­miştir

c. Karşılaştırma, geçmiş kontrole dayanmaktadır

d. Atripla olarak uygulanır

e. Biyoeşdeğerlik sınırı %80-%125

f. Eşdeğerlik sınırı %70-%143

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimlerine ilişkin ek bilgi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ilaç etkileşimlerine ilişkin ek bilgi konusunda veri bulunmamaktadır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

PEG ve/veya ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde SOVALDI kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz bırakılan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 4.4). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Gebelik dönemi

Sofosbuvirin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı miktarda veri (300 gebelik sonucundan daha az) bulunmaktadır.

Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda test edilen en yüksek dozlarda fetal gelişim üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Ancak, önerilen klinik dozda insanlardaki maruziyete göre sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında SOVALDI kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Ancak sofosbuvir ile birlikte ribavirin uygulanırsa, gebelik sırasında ribavirin kullanımıyla ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi).

Laktasyon dönemi

Sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, dolaşımdaki başlıca metabolitlerin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/be­bekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Bu yüzden, SOVALDI emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SOVALDI’nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SOVALDI araç ve makine kullanma yetisi üzerinde orta düzeyde etkilidir. Hastalar; peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında yorgunluk, dikkat bozukluğu, baş dönmesi ve bulanık görmenin rapor edildiği konusunda bilgilendiril­melidir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Yetişkinlerde güvenlilik profilinin özeti

Ribavirin ile veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları, beklenen ilaç reaksiyonlarının sıklığını veya şiddetini artırmadan, ribavirin ve peginterferon alfa tedavisinin beklenen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, beş Faz 3 klinik çalışmadan (kontrollü ve kontrolsüz) elde edilen havuzlanmış verileri temel alır.

Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan hastaların oranı, plasebo alan hastalarda %1,4, 12 hafta sofosbuvir + ribavirin alan hastalarda %0,5, 16 hafta sofosbuvir + ribavirin alan hastalarda %0, 24 hafta peginterferon alfa + ribavirin alan hastalarda %11,1 ve 12 hafta sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin alan hastalarda %2,4’tür.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

SOVALDI peginterferon ile veya peginterferon olmadan, ağırlıklı olarak ribavirin ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Bu bağlamda sofosbuvire özgü advers ilaç reaksiyonları tanımlanmamıştır. Sofosbuvir ve ribavirin veya sofosbuvir, ribavirin ve peginterferon alfa alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers ilaç reaksiyonları yorgunluk, baş ağrısı, bulantı ve uykusuzluktur.

Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tanımlanmıştır (Tablo 6). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 6: Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

HIV/HCV koenfeksiyonu

HCV/HIV koenfeksiyonlu hastalarda sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen monoenfekte HCV’li hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. bölüm 5.1).

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar

HCV enfeksiyonlu hastalarda karaciğer transplantasy­onundan önce sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. bölüm 5.1).

Karaciğer transplantasyonu yapılanlar

Kronik hepatit C olan karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinlerde sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. bölüm 5.1). Çalışma 0126’da, tedavi süresince hemoglobindeki düşüş, hemoglobinde <10 g/dL’ye kadar düşüş yaşanma oranı %32,5 (13/40 hasta) ile çok yaygındır; bunlardan 1’inde <8,5 g/dL’ye kadar düşüş olmuştur. 8 hasta (%20) epoetin ve/veya bir kan ürünü almıştır. 5 hastada (%12,5) advers olay nedeniyle çalışma ilacı erken bırakılmış, değiştirilmiş veya kesilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda SOVALDI etkililiği ve güvenliliği, açık etiketli Faz 2 klinik çalışmasında 24 hafta (Genotip 3 hastaları) ve 12 hafta SOVALDI ve ribavirin (Genotip 2 hastaları) ile tedavi edilen 50 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde SOVALDI ve ribavirin klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıydı (bakınız Tablo 6).

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kardiyak aritmiler

Sofosbuvir, kalp hızını düşüren başka ilaçlarla ve/veya eşzamanlı amiodaron ve doğrudan etkili başka antiviraller (daklatasvir, simeprevir ve ledipasvir dahil) ile kombinasyon halinde kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta:; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Sofosbuvirin belgelenen en yüksek dozu, 59 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir supraterapötik sofosbuvir 1200 mg dozudur. Söz konusu çalışmada bu doz düzeyinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers reaksiyonlar, sıklık ve şiddet açısından plasebo ve sofosbuvir 400 mg tedavi gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

SOVALDI’nin doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. SOVALDI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007’yi etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir (%53’lük bir ekstraksiyon oranıyla). 4 saatlik hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun %18'ini ortadan kaldırmıştır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

5.2. farmakokinetik özelliklersofosbuvir, yaygın şekilde metabolize olan bir nükleotid ön ilaçtır. aktif metabolit, hepatositlerde oluşur ve plazmada gözlenmez. baskın (>%90) metabolit olan gs 331007 inaktiftir. aktif metabolitin oluşumuna giden sıralı ve paralel yolaklardan oluşur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, 1:1 diastereomerik karışımın yüksek dozları karaciğer (köpekler) ve kalpte (sıçanlar) advers etkilere ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpekler) neden olmuştur. Kemirgen çalışmalarında, muhtemelen yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle, sofosbuvire maruziyet saptanamamıştır; ancak advers dozda majör metabolit olan GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 29 kat (sıçanlar) ve 123 kat (köpekler) daha yüksektir. Klinik maruziyetten 9 kat (sıçanlar) ve 27 kat (köpekler) yüksek maruziyetlerde kronik toksisite çalışmalarında karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarında farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/güne kadar dozlarda uygulanan sofosbuvirde herhangi bir karsinojenisite potansiyeli görülmemiştir. Bu çalışmalarda GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozunda klinik maruziyetten 30 kat (fareler) ve 15 kat (sıçanlar) daha yüksektir.

Sofosbuvir sıçanlarda embriyofetal viabilitesi veya fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir ve sıçan ve tavşan gelişim çalışmalarında teratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yavruların davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde hiçbir advers etki rapor edilmemiştir. Tavşan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 9 kat yüksektir. Sıçan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet saptanamamıştır fakat majör insan metabolitine dayalı maruziyet marjları 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 8 ila 28 kat daha yüksektir.

Sofosbuvirden elde edilen materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte aktarılmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz (E460(i))

Kolloidal silikon dioksit (E551)

Kaplama maddesi:

Titanyum dioksit (E171)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

60 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

SOVALDI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde tedarik edilir.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28’lik 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalajlama ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No:10/12, Kat:21

And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. ruhsat numarasi(lari)

2014/117

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.02.2014