RONAP 20MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

ı

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi                                  î

RONAP 20 mg film tablet

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablet; 20 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 20.80 mg rosuvastatin kalsiyurri içerir.

1

Laktoz monohidrat 155.00 mg i

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

ı

Film kaplı tablet

Yuvarlak, pembe renkli film tablet. !

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

1

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevaben yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolestero­lemili (Tip Ha dahil hjeterozigot ailesel hiperkolesterolemi) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlaıf ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya i da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

ı

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılıp.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklironap ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. ronap dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg’dır. Başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen RONAP tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg’dır. Gerekirse 4 hafta sontja doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Î20 mg'lık dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış gedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg'a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolestero­lemili hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperlipidemili, ailesel kombine hiperkolestero­lemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Blfz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

RONAP, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok kamına alınabilir.

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda RONAP’ın tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mjg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yarar tanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanman arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonlun değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Child-Ppgh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. RONAP, aktif karaciğeri hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar). I

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidirJ

Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukları ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları): i

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozju günde 5 mg’dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5–20 mg’dır. Pediyatrik hastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozların etkinliği ve güvçnliliği bu popülasyonda çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

i

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesite­rolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, RONAP’ın 10 yaşın altındaki çpcuklarda kullanımı önerilmemektedir.

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm i 4.4. Özel

kullanım uyanları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur;

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sistemik yafarlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri ve B|ölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar Ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastaların bazılannda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

RONAP, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: i

– Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olanlarda

– Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınınmn 3 katı oranında (3×ULN) yükselime görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda i

J

Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kıjllanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler)

i

1

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Renal etkiler

RONAPTn yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada Şgeçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8. istenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanıcıda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. RONAPTn 40 mğ dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmedi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

RONAP ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşin) gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin kalsiyum jile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg'lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanhş yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülniemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Böyle hastalarda, RONAP tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır. |

I

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik i [e birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK <5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile RONAP tedavisini^ yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir. i

Klinik çalışmalarda, RONAP ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük i bir hasta grubunda RONAP’ın iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur^ Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofibrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansıfım arttığı gözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle RONAP ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması Önerilmez. RONAP’ın fibratlar (gemfibrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararlan, bu kombinasyonlann olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. RONAP’in 40 mg dozunun fibratlarla (gemfibrozil ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi i ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

1

RONAP, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişmej eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonlan olein hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır­. I

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, RONAP, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. RONAP tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katındari fazla ise RONAP tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlarıma oranı 40 mg'hk dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hipcrkolestcrol­cmili hastalarda, RONAP tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

i

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısindan risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bl|;z. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). i

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabtjt riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI Ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

RONAPTn proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bplüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). i

!

İnterstisyel akciğer hastalığı !

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğet hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Dispne, prodüktif olmayan (b|algamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüphelenil iy orsa, statin tedavisi kesilmelidir. !

J

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (t|oy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın I sekonder Özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi! bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen pastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir. ;

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). 1

Laktoz intoleransı

Bu tıbbi ürün her bir tablette laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz iritoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. !

Siklosporin:

1

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri| (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda RONAP tedavisine başlandığında veya RONAP dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir. j

Gemfîbrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

RONAP ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fjenofıbrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatijye neden olmalarıdır. RONAP’ın 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyan lan ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır. ı

Ezetimib: ’

RONAP ve ezetimibİn birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmax değerlerinde bir (değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, RONAP ve ezetimib arasında advers etki Saçısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

)

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktannı önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmejkokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kuljlanıİması, rosuvastatine ait EAA(0–24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz İnhibitörleri kullanan HIV hastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Antiasidler:

RONAP’ın, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid RONAP verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin :

RONAP ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(o-t) değerinde %20, Cmax değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin'in barsak ntotilitesini arttırmasına bağlı olabilir. |

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT): ı

RONAP ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanınında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. RONAP ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir. |

J

Diğer ilaçlar: j

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bailantılı bir etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlan, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimlejri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Aynca, rosuvdstatin, bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir (etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı delildir. Bu nedenle, sİtokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmezi

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi içip gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, RONAP tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer.l Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). RONAP kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandınlmahdır. î

Gebelik dönemi

rfi"]

RONAP gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılamamıştır. Ancak, RONAP’in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma Yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır. i

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4'ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır. \

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendir!İmiştir: j

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/10Ö); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden [hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

i

Endokrin hastalıkları:

Yaygın : Diyabet1

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik

Gastrointestinal hastalıklar:

Seyrek: Pankreatit

)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda j%2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlerimiştijr.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir Süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere gefciş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakalann çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir. !

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematini gözlenmiştir ve klinik çalışm|a verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir. !

İskelet kasına etkileri: i

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın ^zerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomijyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. i

i j

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenıjniştir; bu durum vakalann çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaknn az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalann çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz.

Pazarlama sonrası deneyimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Diyare

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek: Sanlık, hepatit

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

J

Böbrek ve idrar hastalıkları:

J.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

i

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel

aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Diğer Açılardan, RONAP’ın güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir, ı

5.1. farmakodinamik özellikler

i

j

1

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın kolesterol prekürsörü olan rrievalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve klompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir. !

î J

Rosuvastatin, LDL'nin karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretimle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL'nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır. j

Farmakodinamik etkiler:

RONAP, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve triglişeritleri j düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. RONAP ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ta TG’leri düşürür, ApoA-I'i yükseltir (Bkz. Tablo). |

i

RONAP, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K ve Apo^/ApoA-I oranlarını da düşürür. !

j

Tablo 1 : Primer hiperkolesterolemi (tip ila ve Ilb) hastalarının doz-yanıt veriler^ (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik) ;

RONAP ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmayâ başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90'ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder. j

Klinik etkinlik: >

RONAP, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertriglise­ridemili veya hipertriglise­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalan veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi özel hasta gruplannda etkilidir.

Faz III çahşmalanndan elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; roşuvastatin 10 mg ile tedavi edilen hastalann % 80'inde EAS'nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır. \

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 43İ hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20–80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tü[m dozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg'a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. Hastalann % 33’ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3^mmol/L) ulaşılmıştır. !

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, rosuvastatin 20–40 mg'a verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür. j

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, RONAP’m fenofîbrat ile birlikte kullanıldığında trigl i şeritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HpL-K'nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanın^ uyanları ve önlemleri). !

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadaJ ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intirna media kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip |(10 yıllık Framingham riski < % 10), yaşlan 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait niaksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0.0145 mm/yıl'dır (% 95 güven aralığı –0.0196, –0.0093; p< 0.0001). Plasebo ile görülen +0.0313 mm/yıl'lık ( % 1.12/yıl (pvO.OOOl)) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim – 0.0014 mm/yıl'dır (% –0.12/yıl (anlamlı olmayan)). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskindp azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli). î

Primer korunmada statinlerin kullanımının doğrulanması: Rosuvastatini değerlendiren bir girişim çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylannın ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (l>60 yaş) değerlendiril­miştir. |

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n~8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak ajnlamh bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8'i ve plasebo grubundaki hastaların %2.3'ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05–1.53, p=0.015). ;

i

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları fasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 'dir. !

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamın noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p-0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%$ olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p-0.0003). Olay oranındaki niutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1'dir. Bu yüksek risk grubunda toplam | mortalite değişmemiştir (p=0.076). |

( )

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2'si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: Miyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03 rosuvas­tatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvas­tatin, %0.03 iplasebo). Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlajrdır: İdrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, %7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo). i

!

Pediyatrik popûlasyon: ı

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n=j= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili 10–17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz p, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta| süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30'u |10-l3 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i, %40'ı ve %25’i Tanner II, III, IV ve V. evredendi.

i

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıl­dığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile ^DL-K'de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir. |

i

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70'inde (%40.5) değerin 2.8 mmol/l'nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

) J 1

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKÎ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Çocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatiniı|ı ergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç olaylarının karşılaştınlması için uygun değildir. |

i î

i

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L'dir. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır. I

ı I

Bivotransforma­syon: ।

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). însan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450'ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYPj2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin % 90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştiri­lir. î

m- ■ i

Elıminasyon: <

Rosuvastatinin yaklaşık %90'ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve Edilmemiş

maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yan ömrü, yüksek (dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon] katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin! karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar. j

!

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hİperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde farmakokinetiği, yetişkin gönül lülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdaki „pediyatrik popülasyon“). ;

Irk: j

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vietnamh v|e Koreli) hastaların ortalama EAA ve Cmax değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Genetik ve çevresel faktörlerin bu farklılıklara katkısı henüz belirlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siy^h gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır. < Böbrek yetmezliği: I

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafjf ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetİl metabolitinizi plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3

kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllü|ere göre yaklaşık %50 daha fazladır. |

Karaciğer yetmezliği: i

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammınm arttığına jlişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlammınm Child-Pugh puanlan daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanlan 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. |

Pediyatrik popülasyon: |

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili pediatrik hastalarda, farmdkokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin pastalarda maruziyetinin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştik. Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

ş

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, gen6toksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel pir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardfr: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli [ seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine ioksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır

ı

I'

I ı i

!

î

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlet*

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetıpeliği“ ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir. |

i

î