RONAP 10MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RONAP 10 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir tablet; 10 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 10.40 mg rosuvastatin kalsiyum içerir.

Laktoz monohidrat 77.50 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİKFORM

Film kaplı tablet

Yuvarlak, pembe renkli film tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlardiyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabır yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (tip ila dahil he terozigot ailesel hiperkolesterolemi) veya karma dislipidemili (tip ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (Örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya c a bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­lemide kullaı ıılır.

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklironap ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. ronap dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olaj ak, günde tek doz 5 mg'dır. Başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen RONAP tedavisi] le geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg'dır. Gerekirse 4 hafta son:‘a doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). 20 mg'lık dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg'a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yeıerli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan heterozigot ailesel hiperkolestero­lemisi olmayan ağır hiperkolestero­lemili hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperlipidemili, ailesel kombine hiperkolestero­lemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg'dır (Bl< z. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

RONAP, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok kamına alınabilir.

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağ ır böbrek yetmezliği olan hastalarda RONAP’ın tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımı a arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Child-Pı gh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. RONAP, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocuklun ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocuklan):

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde 5 mg'dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5–20 mg'dır. Pediyatrik hastal ırda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Rosuva;tatin ile tedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozlann etkinliği ve güveı liliği bu popülasyonda çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, RONAP’ın 10 yaşın altındaki ç ocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm kullanım uyarılan ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.4. Özel

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sistemik yarirlammın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg öneri ir. 40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). 40 mg daz, bu tip hastalann bazılannda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

RONAP, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olanlarda

– Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınınnın 3 katı oranında (3×ULN) yükselm; görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

– Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi < 30 mL/dk)

– Miyopatisi olan hastalarda

– Siklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

RONAP 40 mg, miyopati/rabdomıy­olize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek Aktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk)

– Hipotirodizm

– Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfîbrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler)

4.4. özel kullanım uyanları ve önlemlerironap’ın yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (bkz. bölüm 4.8. i̇stenmeyen etkiler). pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg'lık dozda daha fazladır. ronap’ın 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilme; ii gerekir.

RONAP ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'm üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşin gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibi örlerinde

olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin kalsiyum rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.

ile ilgili

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülır emelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN) bunu do ^rulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, RONAP, miyopati/rabdc miyolize

karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kullanılmalıdır. Bu faktörler:

dikkatli

Böyle hastalarda, RONAP tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ik birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK (üzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK <5×ULN olsa bite) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile RONAP tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebil ir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, RONAP ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda RONAP1 m iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fibrik asit türevleri (gemfbrozil ve fenofıbrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibi :örleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansı un arttığı gözlenmiştir. Gemfîbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle RONAP ve gemfîbrozilin birlikte kullanılması c nerilmez. RONAP’ın fibratlar (gemfîbrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararlan, bu kombinasyonlann olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. RONAP’in 40 mg dozunun fibratlarla (gemfîbrozil ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

RONAP , miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahı girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozukluklan veya kontrol ec ilemeyen konvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, RONAP, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. <ONAP tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyc m testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise RONAP tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda kerşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlarıma oranı 40 mg'lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesiero­lemili hastalarda, RONAP tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısı ıdan risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bk z. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler),

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

RONAP’m proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Dispne, prodüktif olmayan (bdgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (toy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1, Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun döneri (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artm ış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerce yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. îs enmeyen etkiler).

Bu tıbbi ürün her bir tablette laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz ir toleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar n bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekillerironap ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (eaa) sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (bkz. böl kontrendikasyonlar).

RONAP ve sıklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri

(örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda RONAP tedavisine başlandığında veya RONAP dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düş irür. Bu durumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir.

i

i

i

j

f

RONAP ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofîbrat ile farmakokineti k yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfıbrozil, fenofîbrat, diğer fîbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. RONAP’ın 40 mg dozunun bir fibrat (gemfıbrozil ve fenofîbrat) il: birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

RONAP ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Crnax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, RONAP ve ezetimib arasında advers etki ıçısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin ₺ ullanımı, maruz kalman rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farma cokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavi7100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA(o-24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası İle 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz inhibitörleri kullanan HIV hastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önl nüleri).

RONAP’ın, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır Ancak, antasid RONAP verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

RONAP ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA<o-t) değerinde °/ >20, Cmax değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin'in barsak motİlitesini arttırmasına bağlı olabilir.

RONAP ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgest*elin eğri altında kalan alarmımda, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. RONAP ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kıdınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlan, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleıi üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullan Idığmda, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, RONAP tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). RONAP kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun t ir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandınlmahdır.

RONAP gebelik döneminde kontrendikedir.

RONAP laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, RONAP’in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4'ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkanlmı ştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­miştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/10( ); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın : Diyabet1

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın : Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan : Pruritus, döküntü, ürtiker

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Yaygın: Asteni

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3'tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştiı.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan et ki sıklığı artar.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçiş te küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kend iliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematini gözlenmiştir ve klinik çalışım verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri y ikselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleı i).

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, ı akalann çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz.

Bölüm 5.1. Farmakodinamİk özellikler).

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten Rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası dent yimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Bilinmiyor: Diyare

Çok seyrek: Sanlık, hepatit

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematüri

Bilinmiyor: Ödem

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olaylann (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomlan, yetişkinler; kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Diğer açılardan, RONAP’m güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatk tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildi *.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.l farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri

ATC kodu: C10A A07

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın kolesterol prekürsörü olan mcvalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nİn karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretiy e hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL'nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

RONAP, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigli şeritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. RONAP ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL vs TG’leri düşürür, ApoA-I'i yükseltir (Bkz. Tablo).

RONAP, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K ve ApoE/ApoA-I oranlarını da düşürür.

(başlangıç

Tablo 1 : Primer hiperkolesterolemi (tip Ha ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri

değerlerinden ortalama % değişiklik)

RONAP ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki ger ellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

RONAP, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertriglise­ridemiİi veya hipertriglise­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastaları veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha v; tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin 10 mg ile tedavi edilen hastaların % 80'inde EAS'nin hedeflediği LDL-K düzeyleri le (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20–80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüı n dozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. E astalann % 33'ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 nmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, rosuvastatin 20–40 mg'a verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, RONAP’ın fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasİn ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K'nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima media kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framingham riski < % 10), yaşlan 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvs statin 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin i: e tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0.0145 mm/yıl'dır (% 95 güven aralığı –0.0196, –0.0093; p< 0.0001). Plasebo ile görülen +0.0313 mm/yıllık ( % 1.12/yıl (p< 0.0001)) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim – 0.0014 mm/j ıl'dır (% –0.12/yıl (anlamlı olmayan)). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin 40 rrg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg'lık doz sadece yüksek kardiyovasküler ris c taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Primer korunmada statinlerin kullanımının doğrulanması: Rosuvastatini değerlendiren bir girişim çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlendiril­miştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (a=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kölesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER'de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8'i ve plasebo grıbundaki hastaların %2.3'ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05–1.53, p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 ’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (155 8) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovaskü er ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamın noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8'dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştı]) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6rsı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2'si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine n< den olan en yaygın advers olaylar şunlardır: Miyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), kaı ın ağrısı (%0.03 rosuvas­tatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvas­tatin, %0.03 plasebo). Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlar dır: İdrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, %7.2 plasebo), sırt ağnsı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastai in, %6.6 plasebo).

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n- 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, ros ıvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili 1 )-17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz 5,10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30'u 10–13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17'si, %18'i, %40’ı ve %25*i Tanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıl­dığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg'a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70'inde (%40.5) de *erin 2.8 mmol/l'nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgurlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Çocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç olaylannın karşılaştırılması için uygun değildir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20 dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L'dir. Rosuvastatin, tem d olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az actif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin % 90'ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90'ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5'i idrarla değişmemiş olaıak atıhr. Plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek tozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum :

Rosuvastatinin sistemik yararlammı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde farmakokinetiği, yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdaki „pîdiyatrik popülasyon“).

Irk:

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve Cmax değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Genetik ve çevresel faktörlerin bu farklılıklara katkısı henüz belirlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKI <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülce göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, CHld-Pugh

puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammının arttığına i kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin yararlammının Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 k gözlenmiştir. Child-Pugh puanlan 9'dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

işkin bir sistemik it arttığı

Pediyatrik popülasyon: 10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tabkt olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruziyetinin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir, Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransalhğından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etme etedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, geno :oksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığım göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine t<»ksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 112) Laktoz monohidrat-tabletoz

Krospovidon

Susuz dibazik kalsiyum fosfat

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metilselüloz

Kopovidon

Polidekstroz

Hidroksipropil selüloz

Orta zincirli trigl i şeritler

Titanyum dioksit (El71)

FD&C San No.5 alüminyum lake

Karmozin lake

6.2. Geçimsizlik

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

30 Cnin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalajda 28 ve 84 tablet olarak piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetir eliği“ ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:4

Kağıthane/İstanbul

Tel: 0212 316 78 00

Faks: 0212 316 78 78

8. ruhsat numarasi

254/29

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ ve ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

Ruhsat yenileme tarihi: