RESPİRO-D 50 MCG/250 MCG İNHALASYON İÇİN TOZ İÇEREN KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RESPİRO-D 50 mcg/250 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir kapsül 50 mcg salmeterole eşdeğer 72,6 mcg salmeterol ksinafoat ve 250 mcg flutikazon propiyonat içermektedir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnhalasyon için toz içeren kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren şeffaf gövdeli kapsül

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklirespi̇ro-d sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için RESPİRO-D’yi düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları RESPİRO-D dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

Erişkinler ve 12 yaş ve üzeri adölesanlar

■ Günde 2 kez tek inhalasyon halinde 50 mcg salmeterol ve 100 mcg flutikazon propiyonat

■ Günde 2 kez tek inhalasyon halinde 50 mcg salmeterol ve 250 mcg flutikazon propiyonat

■ Günde 2 kez tek inhalasyon halinde 50 mcg salmeterol ve 500 mcg flutikazon propiyonat

Doz, semptomların etkin kontrolünün sürdürüldüğü en düşük doza göre

ayarlanmalıdır. Günde iki kez verilen kombinasyonun en düşük dozu ile semptomların kontrolü sürdürüldüğünde ve/veya sürdürüldüğü durumlarda, sonraki adım tek başına inhale kortikosteroid testini içerebilir.

Alternatif olarak, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasında yeterli olacağı düşünülüyorsa, uzun etkili P2 agonist kullanılması gereken hastalar için günde bir kez Respiro-D ayarlaması yapılabilir. Hastada gece görülen semptom öyküsü varsa ve günde bir kez dozlam uygulanıyorsa, doz geceleri verilmeli; hastada genellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa doz sabahları verilmelidir.

Astımının hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ila şiddetli havayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli bir RESPİRO-D denemesi başlangıç tedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde iki kez iki inhalasyon olarak 50 mcg salmeterol ve 100 mcg flutikazon propiyonattır. Astım kontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların tek başına inhale kortikosteroid alacak şekilde dozlarının azaltılması düşünülmelidir. Tedavide doz azaltılırken hastaların düzenli olarak incelenmesi önemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarak inhale kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir. RESPİRO-D’nin hafif astımın ilk tedavisinde kullanımı amaçlanmamaktadır. RESPİRO-D’nin 50 mcg/100 mcg dozu, şiddetli astımı olan çocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astım hastalarında herhangi bir sabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhale kortikosteroid dozunun gösterilmesi önemlidir.

4 yaş ve üzeri çocuklar

■ Günde 2 kez tek inhalasyon halinde 50 mcg salmeterol ve 100 mcg flutikazon propiyonat

Erişkinler

■ Günde 2 kez tek inhalasyon halinde 50 mcg salmeterol ve 500 mcg flutikazon propiyonat

RESPİRO-D, sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde, inhalasyon cihazı kullanılarak yapılmalıdır.

İnhalerin kapağını açtıktan sonra, ağızlık kısmı ağıza yerleştirilir ve dudaklar kapatılır. Doz inhale edildikten sonra cihazın kapağı tekrardan kapatılır.

1. Kapak

2. Ağızlık parçası

3. Kapsül haznesi

4. Delme düğmesi

İnhaler cihazı, RESPİRO-D kapsüllerinin inhalasyonu için özel olarak tasarlanmış bir inhalasyon cihazıdır. Başka hiçbir ilacı almak için kullanılmamalıdır.

Toz kalıntılarını temizlemek için ağız parçası ve kapsül haznesi KURU ve temiz bir bezle silinmelidir. Temiz yumuşak bir fırça da bu amaçla kullanılabilir.

Kapsüller aşırı sıcaklıklara maruz bırakılmamalıdır.

RESPİRO-D kapsülleri az miktarda toz içermektedir, bu nedenle kapsüller yalnızca kısmen doludur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda RESPİRO-D kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon Çocukların alması gereken flutikazon propiyonat dozu maksimum günde iki kez 100 mcg’dır.

4 yaş altındaki çocuklarda veri yoktur.

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

RESPİRO-D astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır. Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Hastalığın kötüleşmesi

RESPİRO-D hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün (örneğin salbutamol) kullanımını gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için değildir. Hastalara rahatlamak için kullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Hastalarda bir alevlenme sırasında veya anlamlı şekilde kötüleşen veya akut şekilde şiddetlenen astım hastalıkları varsa RESPİRO-D tedavisi başlatılmamalıdır.

RESPİRO-D ile tedavi sırasında astımla ilişkili ciddi advers olaylar ve alevlenmeler görülebilir. Bu gibi durumlarda hastaya tedaviye devam etmeleri, ancak RESPİRO-D ile tedaviye başladıktan sonra astım semptomları kontrol altına alınamadığında ya da kötüleştiğinde tıbbi destek almaları gerektiği öğütlenmelidir.

Belirtileri gidermek için rahatlatıcı ilacın (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımının artması veya bu ilaçlara verilen cevabın azalması astım kontrolünün kötüleştiğini gösterir ve bu durumda olan hastalar bir hekim tarafından tekrar muayene edilmelidir.

Astım kontrolünün ani ve progresif bir kötüleşmesi potansiyel anlamda hayatı tehdit edicidir ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozunun artırılması düşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındıktan sonra RESPİRO-D dozunun kademeli olarak azaltılması düşünülebilir. Tedavinin azaltılması sırasında hastalar yakından izlenmeli ve RESPİRO-D etkili en düşük dozda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid tedavisi endikedir. Bu nedenle hastaya, RESPİRO-D ile tedavi sırasında semptomları kötüleşirse tıbbi destek alması önerilmelidir.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle RESPİRO-D tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH’lı hastalarda tedavinin kesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu ve hava yolunda fungal, viral veya başka bir enfeksiyon olan hastalarda RESPİRO-D dikkatli kullanılmalıdır. Gerekirse uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek dozlarda uygulandığında RESPİRO-D nadiren kardiyak aritmiye (örn. supraventriküler taşikardi, ekstrasistol ve atriyal fibrilasyon ile serum potasyum düzeylerinde hafif, geçici azalma) neden olabilir. RESPİRO-D, ciddi kardiyovasküler hastalığı veya kalp ritim anomalisi; diabetes mellitus , tirotoksikoz, tedavi edilmemiş hipokalemisi veya düşük serum potasyum seviyesine eğilimi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Nadiren kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, dozlamadan sonra hırıltılı solunum ve nefes darlığında ani artış ile birlikte paradoksal bronkospazm görülebilir. Paradoksal bronkospazm hızlı etkili bronkodilatörlere cevap verir ve derhal tedavi edilmelidir. RESPİRO-D hemen kesilmelidir, gerekli olduğu durumda hasta değerlendirilmeli ve başka bir tedaviye başlanmalıdır.

Beta2-agonist tedavisinin tremor, palpitasyon ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri raporlanmıştır, ancak bu yan etkiler geçicidir ve düzenli tedavi ile azalma eğilimi gösterir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığı çok daha azdır. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, kemik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokom ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktiviteyi içeren fizyolojik ve davranışsal etkiler, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon veya agresyondur (özellikle çocuklarda) (çocuklarda ve adolesanlarda inhale kortikosteroidlerin sistemik etkileri hakkında bilgi için aşağıdaki Pediyatrik popülasyon alt başlığına bakınız). Bu nedenle, astımı olanlarda inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanması ve hastanın düzenli takibi önemlidir.

Uzun süreli, yüksek doz kortikosteroid tedavisi hastalarda adrenal supresyon ya da akut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarında adrenal supresyon ve akut ani kriz vakaları çok seyrek bildirilmiştir. Travma, ameliyat, enfeksiyon, veya dozun ani olarak azaltılması akut adrenal krizi tetikleyen durumlardır. Semptomlar genellikle belirsizdir ve anoreksi, abdominal ağrı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma, hipotansiyon, bilincin azalması, hipoglisemi ve nöbet görülebilir. Stres veya elektif operasyon durumlarında ek sistemik kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisi, oral steroidlere olan gereksinimi minimize etmesi beklenir, ancak oral steroidlerden inhale flutikazon propiyonat tedavisine geçiş yapan hastalarda adrenal yetmezlik riski önemli bir süre devam edebilir. Bu nedenle, bu hastalar yakından izlenerek tedavi edilmeli ve adrenal fonksiyon düzenli olarak takip edilmelidir.

Geçmişte acil olarak yüksek dozda kortikosteroid tedavisi almış hastalar da risk altında olabilir. Stres yaratması muhtemel olan acil durumlarda ve elektif cerrahi durumlarında, adrenal yanıt bozukluğu göz önünde bulundurulmalı ve uygun bir kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir. Elektif cerrahiden önce adrenal yetmezliğin derecesini belirlemek için doktor tavsiyesi gerekebilir.

Ritonavir plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde arttırabilir. Bu nedenle, hastaya potansiyel yararı, sistemik kortikosteroid yan etkilerinin görülme riskinden fazla olmadıkça eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır. Ayrıca, diğer güçlü CYP3A inhibitörleriyle flutikazon propiyonatın beraber kullanımı, sistemik yan etki riskini artırır (bkz. Bölüm 4.5).

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarak gösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlarının pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile etkileşimler

Birlikte kullanılan sistemik ketokonazol, salmeterole sistemik maruziyeti önemli ölçüde arttırır. Bu sistemik etkilerin görülme sıklığında bir artışa yol açabilir (örneğin; QTc aralığında uzama ve çarpıntı). Bu nedenle ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte tedavisinden, salmeterol tedavisinin sistemik yan etkileri potansiyel riski artışını geçmediği sürece kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Görsel rahatsızlık

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Eğer hastalarda sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımıyla oluşmuş bulanık görme ya da diğer görme bozuklukları gibi semptomlar gösterirse; katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati (SSKR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için hasta oftalmoloji uzmanına başvurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genel olarak >1000 mikrogram/gün) kullanan 16 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlar belirgin risk altında olabilir. Özellikle uzun süre yüksek doz kullanan hastalarda sistemik etkiler görülebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocuklarda ve adolesanlarda büyüme geriliği ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon veya agresyonu içeren psikolojik ve davranışsal etkilerdir. Hastanın pediyatrik göğüs hastalıkları uzmanına yönlendirilmesi düşünülmelidir.

İnhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören çocukların boyları düzenli olarak kontrol edilmelidir. İnhale kortikosteroidlerin dozu, etkili astım kontrolü sağlanan en düşük doza ayarlanmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Beta adrenerjik blokerler salmeterolün etkisini antagonize edebilir veya zayıflatabilir. Kullanımı zorunlu olmadıkça, selektif veya selektif olmayan beta-blokerlerin kullanılmasından kaçınılmalıdır. Beta2-agonist ile tedavi potansiyel olarak ciddi hipokalemiye neden olabilir. Ksantin türevleri, steroidler ve diüretiklerle eş zamanlı kullanımı bu etkiyi arttıracağından akut ciddi astımda dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer beta adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir.

Flutikazon propiyonat

Normal şartlar altında, flutikazon propiyonat inhalasyon yolu ile uygulandıktan sonra, büyük ölçüde ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom CYP3A4’ün aracılık ettiği yüksek sistemik klirens sonucu, düşük plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Bu nedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olası değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 kez 100 mg verilen ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), intranazal flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonlarını birkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyon­larında anlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir. Bu etkileşim ile ilgili bilgi inhale flutikazon propiyonat için yeterli değildir ama flutikazon propiyonat plazma seviyesinde belirgin bir artış beklenir. Cushing sendromu ve adrenal supresyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça, ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan küçük ölçekli bir çalışmada kısmen daha düşük potente sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol, tek doz flutikazon propiyonat inhalasyonundan sonra maruziyeti %150 arttırmıştır. Flutikazon propiyonatın tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıl­dığında plazma kortizol seviyesinde daha büyük bir azalma olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlar gibi diğer potent CYP3A inhibitörleri ve eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleriyle beraber kullanımının da sistemik flutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskini arttırması beklenir. Yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalar sistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Salmeterol

Potent CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50 mikrogram) kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (Cmaks 1,4 kat, EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol ya da ketokonazolün tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıl­dığında, salmeterolün diğer sistemik etkilerinin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasyonlar) artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kan basıncı, kalp atım hızı, kan glikoz ve kan potasyum seviyeleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte kullanımı salmeterolün eliminasyon yarı ömrünü veya tekrarlı doz sonrası salmeterol birikimini arttırmamıştır.

Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn, itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde üç kez 500 mg) uygulanımı salmeterol maruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1,4 kat, EAA 1,2 kat). Eritromisin ile birlikte kullanımı, her hangi bir ciddi advers etki ile ilişkilendiril­memiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

RESPİRO D’nin doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebe kadınlardaki verinin büyük bölümü (1000’den fazla gebe vakası) salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat ile ilgili herhangi bir malformasyon veya feto/neonatal toksisite olmadığını göstermiştir. Hayvan çalışmaları, beta2-adrenoreseptör agonistlerin ve glukokortikoidlerin uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

RESPİRO-D kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda, yeterli astım kontrolünü sağlayacak en düşük flutikazon propiyonat etkili dozu kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/ fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RESPİRO-D, gerekli olmadıkça (bunun koşulları belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/me­tabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar, salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiği göstermiştir.

Emzirilen yenidoğan/infant için risk göz ardı edilemez. Anne sütü almanın çocuk açısından yararı ve tedavinin anne açısından yararı göz önüne alınarak, RESPİRO-D tedavisinin ya da emzirmenin durdurulması arasında bir karar verilmelidir.

İnsanlar için veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, hayvanlar üzerindeki çalışmalarında salmeterol veya flutikazon propiyonatın fertilite üzerine etkisi gösterilmemiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RESPİRO-D’nin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya etkisi göz ardı edilebilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

RESPİRO-D, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyle ilave advers etki bildirilmemiştir.

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar aşağıda Sistem Organ Sınıfı (SOC) ve sıklığa göre verilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklıklar klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir. Plasebo insidansı hesaba göz önünde bulundurulmamıştır.

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyazis, pnömoni (KOAH hastalarında)1,3,5,

bronşit1,3

Seyrek: Özofageal kandidiyazis

Aşağıdaki belirtileri de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları, dispne

Seyrek: Anjiyoödem (genellikle yüzde ve orofarinksde ödem), solunum

semptomları (bronkospazm), anafilaktik şok dahil, anafilaktik reaksiyonlar

Seyrek4: Cushing sendromu, Cushingoid benzeri özellikleri, adrenal süpresyonu,

çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Yaygın: Hipokalemi3

Yaygın olmayan: Hiperglisemi4

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozuklukları

Seyrek: Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite (çoğunlukla çocuklarda) dahil

davranış değişiklikleri

Bilinmiyor: Depresyon, agresyon (çoğunlukla çocuklarda)

Çok yaygın: Baş ağrısı1

Yaygın olmayan: Tremor

Yaygın olmayan: Katarakt

Seyrek: Glokom4

Bilinmiyor: Bulanık görme4

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris

Seyrek: Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Çok yaygın: Nazofarenjit2,3

Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit1,3

Seyrek: Paradoksal bronkospazm4

Yaygın: Kontüzyonlar1,3

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar1,3, artralji, miyalji

1. Yaygın olarak plaseboda bildirilmiştir.

2. Çok yaygın olarak plaseboda bildirilmiştir.

3. 3 yıldan uzun süren bir KOAH çalışmasında bildirilmiştir.

4. Bkz. Bölüm 4.4

5. Bkz. Bölüm 5.1

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Beta2-agonist tedavisinin tremor, palpitasyon ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri raporlanmıştır. Fakat bu yan etkiler geçicidir ve düzenli tedavi ile azalma eğilimi gösterir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, dozlamadan sonra hırıltılı solunum ve nefes darlığında ani artış ile birlikte paradoksal bronkospazm görülebilir. Paradoksal bronkospazm hızlı etkili bronkodilatörlere cevap verir ve derhal tedavi edilmelidir. RESPİRO-D hemen kesilmelidir, gerekli olduğu durumda hasta değerlendirilmeli ve başka bir tedaviye başlanmalıdır.

Flutikazon propiyonat içeriğinden dolayı bazı hastalarda ses kısıklığı ve ağızda, boğazda ve nadiren özofagusta kandidiyazis (pamukçuk) görülebilir. Hem ses kısıklığı hem de kandidiyazis ürün kullanıldıktan sonra ağız su ile çalkalanarak ve/veya dişler fırçalanarak iyileşebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazisi, RESPİRO-D kullanımına devam edilirken topikal anti-fungal ile tedavi edilebilir.

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon ve çocuklarda ve adolesanlarda büyüme geriliğini içerir (bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca çocuklarda anksiyete, uyku bozuklukları ve hiperaktivite ve irritabilite gibi davranışsal bozukluklar gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e-posta: ; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

RESPİRO-D ile doz aşımına ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri yoktur ancak her iki madde ile doz aşımına yönelik veriler aşağıda sunulmaktadır:

Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları baş dönmesi, sistolik kan basıncı, titreme, baş ağrısı ve taşikardidir. İlacın P agonist bileşeninin aşırı dozu nedeniyle RESPİRO-D tedavisinin bırakılması gerekiyorsa, uygun yerine koyma steroid tedavisi sağlanması düşünülmelidir. Ayrıca hipokalemi meydana gelebilir ve potasyum seviyeleri izlenmelidir.

Potasyum replasmanı düşünülmelidir.

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici supresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizol ölçümleri ile doğrulandığı gibi birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavi gerektirmemektedir.

İnhale flutikazon propiyonatın kronik aşırı dozu : Adrenal rezerv izlenmeli ve sistemik bir kortikosteroid ile tedavi gerekli olabilir. Stabilize edildiğinde, önerilen dozda inhale kortikosteroid ile devam edilebilir. Bkz. Bölüm 4.4: adrenal supresyon riski.

Hem akut hem de kronik flutikazon propiyonat doz aşımında, semptom kontrolü için RESPİRO-D tedavisine uygun dozda devam edilmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler kortikosteroidler veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, Antikolinerji­kler hariç

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

RESPİRO-D farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Her iki ilacın da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün ekzo bölgesine bağlanan uzun bir yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2-adrenoseptör agonistidir.

Salmeterol kısa etkili konvansiyonel beta2-agonistlerin önerilen dozlarına göre en az 12 saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir antienflamatuvar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikosteroidlerle gözlenen yan etkiler olmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan bir glukokortikoidtir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonunun astım klinik çalışmaları

Persistan astımı olan 3416 erişkin ve adolesan hastayı kapsayan 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması, OAKS), astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığını belirlemek üzere salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ve tek başına inhale kortikosteroidin (flutikazon propiyonat) güvenlilik ve etkililiği karşılaştırıl­mıştır. Tam olarak kontrol sağlanana kadar veya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşılana kadar tedavi 12 haftada bir artırılmıştır. OAKS çalışması, tek başına inhale kortikosteroidler ile karşılaştırıl­dığında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ile tedavi edilen daha fazla sayıda hastada astım kontrolünün sağlandığını ve bu sonuca daha düşük bir kortikosteroid dozunda erişildiğini göstermiştir.

* İyi kontrol altına alınmış astım tek başına İKS’ye kıyasla salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrol altına alınmış haftaya ulaşmak için hastaların %50’sinin tedavi alma süresi salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon grubunda 16 gün, tek başına inhale kortikosteroid grubunda 37 gündür. Daha önce steroid kullanmamış olan astmatik alt grupta, kişisel iyi kontrollü haftaya ulaşmak için gerekli süre salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon tedavi grubunda 16 günken, inhale kortikosteroid tedavi grubunda 23 gündür.

Genel çalışma sonuçları şöyledir:

Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile < 2 gün (semptom skoru 1, ‘gün içinde bir kısa süreli semptom’ şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 KEBA (kısa etkili beta agonist) kullanımı, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan

etkilerin olmaması

Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, KEBA kullanımının olmaması, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmanın bulguları, günde iki kere salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/100 mcg kombinasyonunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu kabul edilen orta derece persistan astımı olan hastalarda, başlangıç idame tedavisi olarak kullanılabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

>18 yaş persistan astımı olan 318 hastayı kapsayan çift-kör, randomize bir paralel grup çalışmasında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonunun iki hafta süre ile günde iki kere iki inhalasyon şeklinde (çift doz) uygulanmasının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendiril­miştir. Çalışma, günde iki defa bir inhalasyonla karşılaştırıl­dığında, her salmeterol/flu­tikazon propiyonat dozu inhalasyonunun 14 gün süre ile iki katına çıkarılmasının, beta-agonistle ilişkili advers olaylarda küçük bir artışa neden olduğunu (tremor; 0’a karşı 1 hasta (%1), palpitasyon; 1 hastaya (<%1)’e karşı 6 hasta (%3), kas krampları; 1(<%1)’e karşı 6 hasta (%3)) ve inhale kortikosteroidle ilişkili advers olaylar açısından insidansın benzer olduğunu (oral kandidiyazis; 16 (%8)’ya karşı 6 hasta (%6), ses kısıklığı; 4 (%2)’e karşı 2 hasta (%2)) göstermiştir. Kısa süreli ek inhale kortikosteroid tedavi (14 güne kadar) gerektiren erişkin hastalarda, doktor tarafından salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon dozunun iki katına çıkartılması düşünülüyorsa, beta-agonistle ilişkili advers olaylardaki küçük artış göz önünde bulundurulmalıdır.

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonuyla KOAH çalışmaları

TORCH (TOwards a Revolution in COPH Health, KOAH’ta devrime doğru), KOAH olan hastalarda, günde iki kere 50/500 mikrogram salmeterol/flu­tikazon propiyonat,kom­binasyonu günde iki kere 50 mikrogram salmeterol , günde iki kere 500 mikrogram flutikazon propiyonat (FP) veya plasebo ile tedavinin, tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılmış 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatatör öncesi) FEV1 değeri öngörülen normal değerin %60’ından düşük olan KOAH hastaları, çift kör ilaç almak üzere randomize edilmişlerdir. Çalışma esnasında, başka inhale kortikosteroid, uzun etkili bronkodilatatör ve uzun süreli sistemik kortikosteroid haricinde, hastaların olağan KOAH tedavisini almalarına izin verilmiştir. 3 yıl sonra sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın bütün hastalar için değerlendiril­miştir. Primer sonlanım noktası, plasebo ile karşılaştırıl­dığında salmeterol/flu­tikazon propiyonat için 3. yılda tüm nedenlere bağlı mortalitede azalmadır.

Plasebo ile karşılaştırıl­dığında, 3. yılda, salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ile tedavi edilen olgularda sağkalımın artış eğilimi gösterdiği ancak bu artış istatistiksel olarak seviye p<0,05’e ulaşmamıştır.

Üç yıl içinde, KOAH ile ilişkili nedenlere bağlı olarak ölen hastaların oranı plasebo için %6, salmeterol için %6,1, FP için %6,9 ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için %4,7 olarak bulunmuştur.

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon tedavisi; salmeterol, FP ve plasebo ile karşılaştırıl­dığında, yılda ortalama orta ila şiddetli alevlenme sayısı anlamlı derecede azalttığı görülmüştür (ortalama oran salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon grubunda 0,85, salmeterol grubunda 0,97, FP grubunda 0,93 ve plasebo grubunda 1,13). Bu durum, orta-ciddi alevlenme oranında plasebo ile karşılaştırıl­dığında %25 (%95 GA: %19-%31; p<0,001), salmeterol ile karşılaştırıl­dığında %12 (%95 GA: %5-%19, p=0,002) ve FP ile karşılaştırıl­dığında %9 (%95 GA: %1-%16, p=0,024) oranında azalmıştır. Salmeterol ve FP, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, alevlenme oranlarını, sırası ile %15 (%95 GA: %7-%22; p<0,001) ve %18 (%95 GA: %11-%24, p<0,001) oranında anlamlı derecede düşürmüştür.

St George Solunum Anketi (SGRQ) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plasebo ile karşılaştırıl­dığında bütün aktif tedavilerle artmış olarak saptanmıştır. Plasebo ile karşılaştırıl­dığında, 3 yılda salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için ortalama artış –3,1 birim (%95 GA: –4,1 – –2,1, p<0,001), salmeterol için –2,2 birim (p<0,001) ve FP için –1,2 birim (p=0,017) olarak saptanmıştır. 4 birimlik bir düşüş klinik olarak önemli kabul edilmiştir.

Üç yılda advers olay olarak bildirilen pnömoni geçirme olasılığı plasebo için %12,3, salmeterol için %13,3, FP için %18,3 ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için %19,6 olarak saptanmıştır (plasebo ile karşılaştırıl­dığında salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için risk oranı: 1,64, %95 GA: 1,33–2,01, p<0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; primer olarak pnömoniye bağlı olduğuna karar verilen tedavi esnasındaki ölüm sayısı plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için 8 olarak saptanmıştır. Kemik kırığı olasılığında anlamlı fark saptanmamıştır (plasebo için %5,1, salmeterol için %5,1, FP için %5,4 ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için %6,3; plasebo ile karşılaştırıl­dığında salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için risk oranı: 1,22, %95 GA: 0,87–1,72, p=0,248).

6 ve 12 aylık plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonunun düzenli kullanımının, akciğer fonksiyonunu artırdığını ve nefes darlığını ve kurtarıcı ilaçlarının kullanımını azalttığını göstermiştir.

SCO40043 ve SCO100250 çalışmaları, yıllık orta/ciddi alevlenmelerin oranı üzerindeki etkilerini karşılaştırılmak üzere FEV1 değeri öngörülenin %50’sinden az olan ve alevlenme öyküsü bulunan KOAH hastalarında, 50/250 mikrogram salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu (Avrupa Birliği'nde KOAH tedavisi için lisanslı olmayan doz) ve 50 mikrogram salmeterolün kullanıldığı randomize, çift-kör, paralel grup, tekrarlanan çalışmalardır. Orta/ciddi alevlenme, oral kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle tedavi veya hastaneye yatırılmayı gerektiren semptom kötüleşmesi olarak tanımlanmıştır.

Çalışmaların 4 haftalık bir tedavisiz dönemi olmuştur ve bu dönemde, bütün hastalar, 52 hafta süre boyunca körlenmiş çalışma ilacını kullanmak üzere randomize edilmeden önce, KOAH farmakoterapisini standardize etmek ve hastalığı stabilize etmek üzere açık etiketli 50/250 salmeterol/FP kombinasyonu almışlardır. Hastalar, 50/250 mcg salmeterol/FP kombinasyonu (total ITT n=776) veya salmeterol (total ITT n=778) gruplarına 1:1 oranında randomize edilmiştir. Tedavisiz dönem öncesinde, hastalar kısa etkili bronkodilatörler haricinde daha önceki KOAH ilaçlarını kesmişlerdir. Tedavi dönemi esnasında, eş zamanlı olarak inhale uzun etkili bronkodilatörlerin (beta2 agonist ve antikolinerjik), ipratropium/sal­butamol kombinasyonunun, oral beta2 agonistlerinin ve teofilin preparatlarının kullanılmasına izin verilmemiştir. Oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere, kılavuzla uyumlu olarak kullanılması şartıyla KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için izin verilmiştir. Hastalar, çalışmalarda salbutamolü gerektiğinde kullanmışlardır.

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyonu içeren tüm çalışmaların sonuçları, salmeterole göre anlamlı derecede daha düşük yıllık orta/ciddi alevlenme oranı ile sonuçlandığını göstermiştir ( SCO40043: hasta başına yılda, sırası ile 1,06 ve 1,53, hız oranı 0,7, %95 GA: 0,58–0,83, p<0,001; SCO100250: hasta başına yılda, sırası ile 1,1 ve 1,59, hız oranı 0,7, %95 GA: 0,58–0,83, p<0,001). Sekonder etkililik ölçümleri ile ilgili bulguların (ilk orta/ciddi alevlenmeye kadar geçen süre, oral kortikosteroid gerektiren yıllık sabah alevlenme oranı ve doz öncesi FEV1), salmeterolle karşılaştırıl­dığında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyonunun anlamlı derecede lehine olduğu saptanmıştır. Advers olay profilleri salmeterolle karşılaştırıl­dığında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda, daha yüksek pnömoni insidansı ve bilinen lokal yan etkiler (kandidiyazis ve disfoni) haricinde, benzer bulunmuştur. Pnömoni ile ilişkili olaylar, salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda 55 hastada (%7) ve salmeterol grubunda 25 hastada (%3) bildirilmiştir. Salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda bildirilen pnömoni insidansı artışı, TORCH’da 50/500 mcg salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu tedavisi sonrası bildirilen insidans değerine benzer saptanmıştır.

Salmeterol Çok-Merkezli Astım Araştırma Çalışması (SMART)

Salmeterol, ABD’de; çok merkezli astım araştırma çalışması (SMART) yetişkin ve ergen bireylerde, olağan terapiye eklenen plaseboya kıyasla salmeterolün güvenliliğini değerlendiren 28 haftalık bir çalışmadır. Solunum ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit edici deneyimlerin toplamı birincil sonlanım noktası açısından önemli bir fark olmasına rağmen, çalışma salmeterol alan hastalarda astıma bağlı ölümlerde önemli bir artış göstermiştir (salmeterol ile tedavi edilen 13.176 hastadan 13’ü ölmüşken, plaseboda 13.179 hastadan 3’ü ölmüştür). Çalışma, eşzamanlı solunan kortikosteroid kullanımının etkisini değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin sadece %47’si temel olarak inhale glukokortikosteroid kullanımını bildirmiştir.

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonuna karşı flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkinliliği

Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ile tek başına flutikazon propiyonat’ın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 4–11 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26 haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışma için, kayıtlı gönüllüler; bir önceki yılda astıma bağlı hastaneye yatış veya astım alevlenmesi öyküsü olan orta ila şiddetli kalıcı astıma sahiptir. İki çalışmanın da primer hedefi tek başına İKS’ye (inhale kortikosteroid) (flutikazon propiyonat) kıyasla İKS tedavisine LABA (uzun etkili P agonist) eklenmesinin (salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından noninferioriteyi değerlendirmektir. Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısından İKS+LABA’nın (salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu) tek başına İKS tedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmektir.

Toplam 11.679 ve 6.208 hasta, randomize edilmiş ve sırasıyla; AUSTRI ve VESTRI denemelerinde tedavi edilmiştir. Birincil güvenlik bitim noktası için, her iki çalışmada da noninferiorite çalışmaları elde edilmiştir (aşağıdaki tabloya bakınız).

26 Haftalık AUSTRI ve VESTRI Denemelerinde Şiddetli Astımla İlgili Ciddi Olaylar

a Göreceli riski 2’den az olmasıyla eğer %95 GA üst sonuçları hesaplanırsa, eşdeğerlik çalışmaları neticelendirilir.

b Göreceli riski 2,675’den az olmasıyla eğer %95 GA üst sonuçları hesaplanırsa, eşdeğerlik çalışmaları neticelendirilir.

İkincil etkinlik sonlanım noktası için, her iki çalışmada da salmeterol-flutikazon propiyonata ilişkin olan flutikazon propiyonat ilk astım alevlenmesinin zamanında azaltılması görülmüştür, ancak sadece AUSTRI’nin istatistiki önemi bulunmuştur:

Pediyatrik popülasyon

Semptomatik astımı olan 6–16 yaş aralığındaki 158 hasta ile yürütülen SAM101667 çalışmasında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından flutikazon propiyonatın dozunun iki katına çıkarılmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışma, alevlenmeler üzerindeki etkiyi araştırmak üzere tasarlanmamıştır.

4 ile 11 yaş arasındaki çocuklarda (n=257) yürütülen,sal­meterol/fluti­kazon propiyonat 50/100 mcg kombinasyonu veya günde iki kere salmeterol (50 mcg) /flutikazon propiyonat (100 mcg) kombinasyonu ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi grubunda, pik ekspiratuvar akım hızında %14 oranında artış ve semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında düzelme gözlenmiştir. İki tedavi grubu arasında fark saptanmamıştır. İki tedavi grubu arasında güvenlik parametreleri açısından fark saptanmamıştır.

Persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisi sırasında semptomatik olan 4 ile 11 yaş arasındaki çocuklarla (n=203) yürütülen 12 haftalık bir paralel grup çalışmasında, güvenlilik primer hedef olmuştur. Çocuklara günde iki kere salmeterol/flu­tikazon propiyonat (50/100 mcg) kombinasyonu veya tek başına flutikazon propiyonat (100 mcg) verilmiştir. Salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu alan 2 çocuk ve flutikazon propiyonat alan 5 çocuk, astımın kötüleşmesi nedeni ile çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonrasında, her iki tedavi kolunda 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk saptanmamıştır. Çalışma kolları arasında güvenlik profili açısından başka fark saptanmamıştır.

Gebelik sırasında flutikazon propionat içeren astım ilacı

Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazon propiyonat ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS maruziyetinin karşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Astım kohortunda 5.362 ilk trimester İKS’ye maruz kalan gebeliklerin 131’inde major konjenital malformasyon (MKM) riski tespit edilmiştir; 1612’si (%30) flutikazon propiyonat veya salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonuna maruz kalmıştır ve 42’sinde major malformasyon riski tespit edilmiştir. 1. yılda flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıl­dığında kadınlarda tanı konulmuş MKM’ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda 1,1 (%95 GA: 0,5 – 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 – 2) olmuştur. İlk trimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyon maruziyeti karşılaştırıl­dığında MKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleri flutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2 ila 2,9 arasında değişmektedir. Bu da Klinik Uygulama Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilir olmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2. farmakokinetik özelliklerfarmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pikogram/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır.

Emilim:

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransforma­syon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5–11’i arasında değişmektedir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür.

Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % 1’den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan presistemik eliminasyonundan dolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun artırılmasıyla sistemik maruziyet arasında doğrusal artış olur.

Dağılım :

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klirensi (1150 mL/dak), kararlı durumda yüksek hacmi (yaklaşık 300 L) ve yaklaşık 8 saat olan eliminasyon yarılanma ömrü ile karakterizedir.

Plazma protein bağlanma oranı %91’dir.

Biyotransforma­syon :

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

Eliminasyon :

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı elimine edilmektedir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5’inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarak atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Veri bulunmamaktadır.

Farklı cihazlarla (ölçülü kuru toz inhaler cihazı) gerçekleştirilen, 4 ila 77 yaşında 350 hastanın (4 ila 11 yaş arası 174 hasta) dahil edildiği 9 kontrollü klinik çalışmadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizinde, flutikazon propiyonat 100mcg kuru toz inhaler ile karşılaştırıl­dığında, salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/100 mcg kuru toz inhaler kombinasyonu tedavisinde daha yüksek flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklar ve adolesan/yetişkin popülasyonlarında salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonuna karşı flutikazon propiyonat kuru toz inhaler için Geometrik Ortalama Oran (Güven Aralığı – GA %90)

21 günlük salmeterol/flu­tikazon propiyonat 25/50 mcg kombinasyon tedavisi (spacer ile birlikte veya spacer olmadan günde 2 inhalasyon) veya salmeterol/flu­tikazon propiyonat 50/100 mcg kuru toz inhaler kombinasyon (günde 2 kez, 1 inhalasyon) tedavisinin etkisi, orta dereceli astımı olan 4 ila 11 yaş arasındaki 31 çocukta değerlendiril­miştir. Salmeterol/flu­tikazon propiyonat inhaler kombinasyonu, spacer ile birlikte salmeterol/flu­tikazon propiyonat inhaler kombinasyonuve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonu için salmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126 pikogram sa/mL [%95 GA: 70, 255]; 103 pikogram sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pikogram sa/mL [%95 GA: 55, 219]). Flutikazon propiyonat için sistemik maruziyet, spacer ile birlikte salmeterol/flu­tikazon propiyonat inhaler kombinasyonu (107 pikogram sa/mL [%95 GA: 45,7, 252,2]) ve salmeterol/flu­tikazon propiyonat kuru toz inhaler kombinasyonu (138 pikogram sa/mL [%95 GA: 69,3, 273,2]) arasında benzer bulunmuş, ancak salmeterol/flu­tikazon propiyonat inhaler kombinasyonu için daha azdır (24 pikogram sa/mL [%95 GA: 9,6, 60,2]).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ve flutikazon’un ayrı ayrı uygulandığı hayvan çalışmalarından, insanlar için çıkarım yapılan güvenlilik konuları sadece artmış farmakolojik etkiyle ilgili durumlardır.

Hayvan üreme çalışmalarında, glukokortikoidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Ancak, hayvan çalışmalarından elde edilen bu sonuçlar, insanlara uygulanan tavsiye edilen dozlar için anlamlı değildir. Salmeterol’le hayvan çalışmalarında embriyofetal toksisite sadece yüksek maruziyet seviyelerinde gösterilmiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik osifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propionat genetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (İnhalac 230) (sığır sütünden üretilir)

Laktoz monohidrat (Laktohale 300) (sığır sütünden üretilir)

Kapsül (No:3)

Hipromelloz

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

RESPİRO-D OPA/ALU/ PVC blister ve Alüminyum Folyo ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 60 kapsül ile inhaler kullanımının amacına uygun bir şekilde gerekli dozu sağlaması için bir adet Monodoz kuru toz inhaler cihazı ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstan­bul

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail:

8. ruhsat numarasi(lari)

2017/856

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi:10.11.2017

Ruhsat yenileme tarihi: