REVINTY ELLIPTA 100/25 MCG KULLANIMA HAZIR İNHALASYON TOZU - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram kullanıma hazır inhalasyon tozu

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir tekli inhalasyon:

Flutikazon Furoat.......­.............­.............­... 100 mikrogram (cihazdan salınan doz: 92 mcg)

Vilanterol (trifenatat olarak)......­.............­...25 mikrogram (cihazdan salınan doz: 22 mcg)

Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir (inek sütünden elde edilir).

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kullanıma hazır inhalasyon tozu.

Soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler. ELLIPTA İnhaler, her biri beyaz bir toz içeren 30 veya 14 dozluk iki adet blister şerit içermektedir. Blister şeritlerden biri her dozda 100 mikrogram flutikazon furoat, diğeri her dozda 25 mikrogram vilanterol içerir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliastım

Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri adolesanlar

Önerilen doz,

günde bir defa REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram inhalasyonu veya

günde bir defa REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram inhalasyonudur.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde düşük ila orta doz bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 yaş ve üzeri adolesanlar ve yetişkinler için 100/25 mikrogramlık REVİNTY ELLIPTA başlangıç dozu düşünülmelidir. REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında hastaların yeterli düzeyde kontrol edilmemesi durumunda, doz, astım kontrolünde ek bir iyileşme sağlayabilecek olan 200/25 mikrogram düzeyine çıkarılabilir.

Hastalar genellikle, REVİNTY ELLIPTA inhalasyonundan sonra 15 dakika içinde akciğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır. Bununla birlikte, hastaya, astım semptomlarının kontrolünü sürdürmek için düzenli günlük kullanımın gerekli olduğu ve semptomların kaybolması durumunda bile tedaviye devam edilmesi gerektiği söylenmelidir.

Dozlar arasındaki dönemde semptomlar görülürse, anında rahatlama sağlamak için inhale bir kısa etkili beta2-agonist alınmalıdır.

Uyguladıkları flutikazon furoat/vilanterol dozunun optimal düzeyde kalmasını ve yalnızca hekim önerisi ile değiştirilmesini sağlamak için hastalar hekimleri tarafından düzenli olarak tekrar değerlendiril­melidir. Doz, etkin semptom kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanmalıdır.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde daha yüksek bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 yaş ve üzeri adolesanlar ve yetişkin astım hastaları için 200/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA dozu düşünülmelidir.

Astımlı hastalara, hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon furoat dozunu ihtiva eden REVİNTY ELLIPTA dozu verilmelidir. Hekimler, astım hastalarında, günde bir kez 100 mikrogram flutikazon furoat’ın, günde iki kez alınan 250 mikrogram flutikazon propiyonata; günde bir kez alınan 200 mikrogram flutikazon furoatın ise günde iki kez alınan 500 mikrogram flutikazon propiyonata yaklaşık olarak eşdeğer olduğu konusunda bilgilendiril­melidir.

KOAH

18 yaş ve üzeri yetişkinler

Önerilen doz günde bir defa REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram inhalasyonudur.

Hastalar genellikle, REVİNTY ELLIPTA inhalasyonundan sonra 16–17 dakika içinde akciğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır.

REVİNTY ELLIPTA, yalnızca inhalasyon içindir.

REVİNTY ELLIPTA, her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

İnhalasyonun ardından hasta yutmadan suyla ağzını çalkalamalıdır.

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Hafif, orta ve şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda gerçekleştirilen çalışmalar, sistemik flutikazon furoat maruziyetinde bir artış olduğunu göstermiştir (Cmaks ve EAA) (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması konusunda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği görülen hastalarda kortikosteroidlerle ilgili sistemik yan etki riski daha fazla olabilir.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda maksimum doz 100/25 mikrogram olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Astım

REVİNTY ELLIPTA’nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

KOAH

KOAH endikasyonunda, 18 yaş altı popülasyonda REVİNTY ELLIPTA kullanımı geçerli değildir.

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

REVİNTY ELLIPTA,

kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alevlenmeler

REVİNTY ELLIPTA, akut astım semptomlarının giderilmesi için ya da kısa etkili bir bronkodilatör gerektiren KOAH’ta görülen bir akut alevlenmenin tedavisinde kullanılmamalıdır. Semptomları rahatlatmak için artan kısa etkili bronkodilatör kullanımı, kontrolün bozulduğunu göstermektedir ve hastalar bir hekim tarafından muayene edilmelidir.

Tedaviye son verilmesinin ardından semptomlar yeniden görülebileceğinden, hastalar hekim gözetimi olmadan astım ya da KOAH’ta REVİNTY ELLIPTA tedavisini bırakmamalıdır.

REVİNTY ELLIPTA tedavisi sırasında astımla ilgili yan etkiler ya da alevlenmeler görülebilir. Astım semptomlarının REVİNTY ELLIPTA tedavisinin başlamasının ardından kontrol altına alınamaması ya da kötüleşmesi durumunda, hastalara tedaviye devam etmeleri ancak bir hekime danışmaları söylenmelidir.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde de olduğu gibi, dozlam sonrasında hırıltıda görülen ani bir artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum, derhal kısa etkili bir inhale bronkodilatör ile tedavi edilmelidir. REVİNTY ELLIPTA tedavisi derhal kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve gerekirse alternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

REVİNTY ELLIPTA dahil sempatomimetik ilaçlar ile birlikte supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller gibi kardiyak aritmileri içeren kardiyovasküler etkiler görülebilir. Kardiyovasküler hastalık geçmişi ya da yüksek kardiyovasküler hastalık riski olan hastalar ile yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada, flutikazon furoat/vilanterol kullanan hastalarda plasebo kullanan hastalara kıyasla kardiyovasküler ve ciddi kardiyovasküler etkilerde veya kardiyovasküler ölüm riskinde herhangi bir artış görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Ancak

REVİNTY ELLIPTA, şiddetli kardiyovasküler hastalık veya kalp ritm anomalileri, düzeltilmemiş hipokalemi veya düşük serum potasyum meyili görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hepatik yetmezliği olan hastalar

Orta ile ciddi hepatik yetmezliği olan hastalar için, 100/25 mikrogram dozu kullanılmalıdır ve hastalar, sistemik kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etkiler için izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Sistemik kortikosteroid etkileri

Uzun süreler için reçete edilmiş yüksek dozlar başta olmak üzere, tüm inhale kortikosteroidler ile sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin, oral kortikosteroidlere kıyasla görülme olasılığı daha düşüktür. Olası sistemik etkiler, Cushing sendromu, Cushingoid özellikler, adrenal süpresyonu, kemik mineral yoğunluğunda azalma, çocuklarda ve adolesanlarda büyüme geriliği, katarakt ve glokom ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon ya da agresyonu (özellikle çocuklarda) içeren psikolojik ya da davranışsal etkilerdir.

Kortikosteroid içeren tüm ilaçlarla olduğu gibi REVİNTY ELLIPTA, pulmoner tüberküloz ya da kronik ya da tedavi edilmemiş enfeksiyonlar görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati (CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Hiperglisemi

Diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda kan glukoz düzeylerinde artış bildirilmiştir. Diabetes mellitus hikayesi olan hastalara reçete edilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dâhil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarak gösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlarının pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnomöni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

Astım hastalarında pnömoni

Astım hastalarında görülen pnömoni insidansı yüksek dozda yaygındır. REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram uygulanan astım hastaları, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram ya da plasebo uygulanan hastalara kıyasla artan bir pnömoni riskine sahip olabilir. Herhangi bir risk faktörü tanımlanmamıştır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnhale dozlamın ardından elde edilen düşük plazma konsantrasyon­larından dolayı klinik dozlarda REVİNTY ELLIPTA’ya bağlı klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerinin olası olmadığı düşünülmektedir.

Beta-blokerlerle etkileşim

Beta-adrenerjik blokerler, beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir ya da antagonize edebilir. Kullanımları için güçlü nedenler bulunmadıkça, selektif olmayan ve selektif beta adrenerjik blokerlerin eşzamanlı olarak kullanılmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile etkileşim

Flutikazon furoat ve vilanterol, CYP3A4 enziminin aracılık ettiği karaciğerdeki kapsamlı ilk geçiş metabolizması ile hızlı şekilde vücuttan uzaklaştırılmak­tadır.

Sistemik flutikazon furoat ve vilanterol maruziyeti, advers reaksiyon potansiyelinde bir artışa yol açacak şekilde yükselebileceğin­den, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, ritonavir, kobisistat içeren ürünler) ile birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Tedaviden beklenen fayda, sistemik kortikosteroid yan etki riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır; birlikte kullanım durumunda hasta sistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Bir CYP3A4 ilaç etkileşimi çalışması, flutikazon furoat/ vilanterol kombinasyonu (200/25 mikrogram) ve güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg) ile sağlıklı gönüllülerde gerçekleştiril­miştir. Birlikte uygulama, ortalama flutikazon furoat EAA(0–24) ve Cmaks’ı sırasıyla %36 ve %33 oranında arttırmıştır. Flutikazon furoat maruziyetindeki artış, 0–24. saatteki ağırlıklı ortalama serum kortizolünde %27 azalma ile ilişkilendiril­miştir. Birlikte uygulama, ortalama vilanterol EAA (0-t) ve Cmaks’ı sırasıyla %65 ve %22 oranında arttırmıştır. Vilanterol maruziyetindeki artış; kalp atış hızı, kan potasyumu veya QTcF aralığı üzerindeki beta2 agonist ile ilgili sistemik etkilerde herhangi bir artış ile ilişkilendiril­memiştir.

P-glikoprotein inhibitörleri ile etkileşim

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein substratlarıdır (P-gp). Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birlikte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışması, vilanterolün farmakokinetiği üzerinde herhangi anlamlı bir etki göstermemiştir. Spesifik bir P-gp inhibitörü ve flutikazon furoat ile klinik farmakoloji çalışmaları gerçekleştiril­memiştir.

Sempatomimetik ilaçlar

Diğer sempatomimetik ilaçlar ile eş zamanlı kullanım (tek başına veya kombinasyon terapisinin bir bölümü olarak) REVİNTY ELLIPTA’nın istenmeyen etki potansiyelini artırabilir. REVİNTY ELLIPTA, diğer uzun etkili beta2 adrenerjik agonistlerle veya uzun etkili beta2 adrenerjik agonistleri içeren ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Flutikazon furoat/vilante­rol’ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, beta2-agonistleri ve kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). REVİNTY ELLIPTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. REVİNTY ELLIPTA’nın gebe kadınlara uygulanması, ancak anneye yönelik beklenen yararı fetüse yönelik potansiyel riskten daha fazla olduğunda düşünülmelidir.

Flutikazon furoat ya da vilanterol ya da metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bununla birlikte, diğer kortikosteroidler ve beta2-agonistleri insan sütünde tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme çağındaki yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da REVİNTY ELLIPTA tedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

İnsanlarda fertiliteye ilişkin veriler mevcut değildir. Hayvan çalışmaları REVİNTY ELLIPTA’nın fertilite üzerinde herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REVİNTY ELLIPTA’nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kapsamlı astım ve KOAH klinik çalışmalarından elde edilen veriler, REVİNTY ELLIPTA ile ilgili yan etkilerin sıklığını belirlemek amacıyla kullanılmıştır. Astım klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 7034 hasta yer almıştır. KOAH klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 6237 hasta yer almıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol ile en yaygın rapor edilen advers etkiler baş ağrısı ve nazofarenjit olmuştur. Pnömoni ve kırık haricinde, güvenlilik profili astım ve KOAH hastalarında benzer bulunmuştur. Klinik çalışmalar sırasında, pnömoni ve kırık vakaları KOAH hastalarında daha sık ve yaygın şekilde gözlenmiştir.

Aşağıda istenmeyen etkiler MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve sıklığa göre liste halinde sunulmaktadır. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık derecesi grubunda yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Yaygın: Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, grip, ağızda ve

boğazda kandidiyazis

Seyrek: Anaflaksi, anjiyoödem, kaşıntı, ürtiker dahil hipersensitivite reaksiyonları

Seyrek: Anksiyete

Çok yaygın: Baş ağrısı

Seyrek: Tremor

Yaygın olmayan: Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Ekstrasistoller

Seyrek: Palpitasyonlar, taşikardi

Çok yaygın: Nazofaranjit

Seyrek: Paradoksal bronkospazm

Yaygın: Orofaringeal ağrı, sinüzit, faranjit, rinit, öksürük, disfoni

Yaygın: Karın ağrısı

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kırıklar**, kas spazmları

Yaygın: Pireksi

İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları

*Pnömoni (bkz. Bölüm 4.4)

Bir önceki yılda alevlenme öyküsü olan orta ila ciddi KOAH hastalarında (n=3255, bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1 ölçümü beklenenin %45’i, standart sapma (SD) %13) yürütülen birer yıllık, tekrarlı iki çalışmanın bütünleşik analizinde, 1000 hasta yılında

pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 97.9, 100/25

mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 85.7 ve 25 mikrogram vilanterol’de 42.3 olmuştur. 1000 hasta yılında şiddetli pnömoni için bu olay sayıları sırasıyla 33.6, 35.5 ve 7.6 olmuştur. 1000 hasta yılında ciddi pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 35.1, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 42.9 ve 25

mikrogram vilanterol’de 12.1 olmuştur. Son olarak, maruziyet-ayarlı fatal pnömoni vakaları 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 8.8, 100/25 mikrogram flutikazon

furoat/vilante­rol’de 1.5 ve 25 mikrogram vilanterol’de 0 olmuştur.

Kardiyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski olan orta şiddette KOAH (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1 ölçümü beklenenin %60’ı, standart sapma (SD) %6) hastalarında yürütülen plasebo-kontrollü bir çalışmada (SUMMIT), flutikazon furoat/vilanterol (FF/VI), flutikazon furoat (FF), vilanterol (VI) ve plasebo ile pnömoni insidansı (sırasıyla): advers etkiler (%6, %5, %4, %5); ciddi advers etkiler (%3, %4, %3, %3); pnömoni nedenli olduğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (%0.3, %0.2, %0.1, %0.2) olmuş; ayarlanmış maruziyet oranları (1000 tedavi yılında, sırasıyla): advers etkiler (39.5, 42.4, 27.7, 38.4); ciddi advers etkiler (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); pnömoni nedenli olduğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (1.8, 1.5, 0.9, 1.4) olmuştur.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7034 hasta), 1000 hasta yılında pnömoni insidansı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 18.4, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilante­rol’de 9.6 ve plasebo grubunda 8.0 olmuştur.

**Kırıklar

İki adet tekrarlı 12 aylık çalışmada, toplam 3255 KOAH hastasında genel kemik kırıkları insidansı tüm tedavi gruplarında düşük bulunmuştur ve vilanterol 25 mikrogram grubuna (<%1) kıyasla tüm REVİNTY ELLIPTA gruplarında daha yüksek bir insidans görülmüştür (%2). Vilanterol 25 mikrogram grubuna kıyasla REVİNTY ELLIPTA gruplarında daha fazla kırık görülmesine rağmen, tipik olarak kortikosteroid kullanımı ile ilgili kırıklar (örn. omurilik sıkışması/tora­kolomber vertebral kırıklar, kalça ve asetabular kırıkları) REVİNTY ELLIPTA ve vilanterol tedavi gruplarının <%1’inde görülmüştür.

SUMMIT çalışması için, FF/VI, FF, VI ve plasebo ile tüm kırık olaylarının insidansı her iki kolda da %2 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar her iki kolda da %1’den az olmuştur. Tüm kırık olayları için maruziyet-ayarlı oranlar (1000 hasta yılında) sırasıyla 13.6, 12.8, 13.2 ve 11.5 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar için sırasıyla 3.4, 3.9, 2.4 ve 2.1’dir.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7034 hasta), kırık insidansı %1’den az olmuştur ve genellikle travmayla ilişkilendiril­miştir.

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptom ve belirtiler

REVİNTY ELLIPTA doz aşımı, ilacın içeriğindeki her bir bileşenin etkilerinden kaynaklanan ve diğer beta2-agonistlerinin doz aşımı ile birlikte görülen ve bilinen inhale kortikosteroid sınıf etkileri ile benzer olan belirti ve semptomlar oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

REVİNTY ELLIPTA doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut değildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerektiği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyoselektif beta-blokaj yalnızca, klinik olarak anlamlı ve destekleyici önlemlere yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde kullanılmalıdır. Kardiyoselektif beta-bloke edici ilaçlar, bronkospazm öyküsü bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Ayrıca ulusal zehir merkezlerinin önerilerine uygun olarak veya klinik koşulların gerektirdiği şekilde ek tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler hariç kortikosteroid veya diğer ilaçlarla birlikte adrenerjikler

ATC kodu: R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat’ın astım ve KOAH semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizma bilinmemektedir. Kortikosteroi­dlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çeşitli etkilere sahip oldukları görülmüştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonisti etkin maddelerin farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3‘, 5‘-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendiri­lebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA’lar arasında moleküler etkileşimler gerçekleşmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasiyetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2-reseptör genini aktive etmektedir ve LABA’lar, steroide bağlı aktivasyon için glukokortikoid reseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer translokasyonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistik etkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım ve KOAH’ın patofizyolojisi ile ilgili çeşitli enflamatuar hücrelerde in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. KOAH hastalarından alınan periferik mononükleer kan hücrelerinde, klinik dozlarda elde edilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıl­dığında flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmüştür. LABA bileşiğinin artmış anti-enflamatuvar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA) kombinasyonlarında görülene benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çift kör çalışmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesanlarda REVİNTY ELLIPTA’nın güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­miştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 hafta boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalışmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalışması 12 hafta sürmüştür ve bu çalışmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=201] ve FF (flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendiril­miştir.

HZA106829 çalışması 24 hafta sürmüş ve bu çalışmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulanan REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerinin etkililiği değerlendiril­miştir.

HZA106827/HZA106829 çalışmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde başlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en düşük (bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEV1’de meydana gelen değişiklik ve tedavi periyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0–24 saatlik periyotta hesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1 idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik, güçlendirilmiş bir sekonder sonlanım noktası idi. Bu çalışmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1’de açıklanmaktadır.

Tablo 1 – HZA106827 ve HZA106829 çalışmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

*FF/VI = flutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların çoğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördüğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). HZA106837 çalışmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygulanan REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=1009] ya da FF 100 mikrogram [n=1010] dozlarını almak için randomize edilmiştir. HZA106837 çalışmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astım alevlenmesinin görüldüğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın hastaneye yatırılmasını gerektiren ya da sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acile kaldırılmasını gerektiren astım hastalığının bozulması olarak tanımlanmıştır. Trough FEV1'de başlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarak değerlendiril­miştir.

HZA106837 çalışmasında, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek başına FF 100 mikrogram uygulamasına kıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başına yılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) ve REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100 grubuna kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram için alevlenme oranı 0,755 idi (%95 CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100’e kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunu göstermektedir (p=0,014). REVİNTY ELLIPTA’nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi, herhangi bir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksi gözlenmeden). REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100 mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1'de 83 mL –95 mL arasında bir değer göstermiştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126mL). REVİNTY ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44’ü tedavi sonunda iyi kontrol edilirken (ACQ7 <0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36’sı idi (p<0,001 %95 CI 1,23, 1,82).

Çalışmaların Salmeterol/Flu­tikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

24 haftalık bir çalışmada (HZA113091), akşamları günde bir kez REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mikrogram uygulanan kontrol altında olmayan dirençli astımlı yetişkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğer fonksiyonunda iyileşme görülmüştür. Ağırlıklı ortalama 0–24 saatlik FEV1 değerinde başlangıca kıyasla oluşan 341 mL (REVİNTY ELLIPTA) ve 377 mL’lik (salmeterol/FP) ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akciğer fonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Gruplar arasındaki –37 mL’lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazon furoat/vilanterol grubundaki trough FEV1 gönüllüleri için başlangıca göre 281 mL’lik LS ortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL’lik değişiklik (-19 mL’lik ayarlanmış ortalama farkı (%95 CI: –0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250’nin (dip FEV1 –10 mL’lik bir sınır kullanılarak) benzer etkililiğini göstermek için, günde iki kere açık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık tedavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrol altına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, paralel gruplu, 24 haftalık bir çalışma (201378) yürütülmüştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole randomize edilen gönüllülerde akciğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flu­tikazon propiyonata randomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEV1’de fark +19 mL’dir (%95 GA: –11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulanan FF 100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114] güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­miştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama viziti) en az 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmış olması gerekmiştir ve vizit 1’in 4 haftasında LABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEV1’de başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 haftalık zaman noktasında, FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEV1’i 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve 145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24 saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001) ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalışması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebo kontrollü dört kollu çapraz geçişli bir çalışmada (HZA113126) değerlendiril­miştir. Hastalar, 21 gün boyunca günde bir kez REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram, VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saat sonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim her bir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1 ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından (başlangıç) alınan pre-alerjen değerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astım yanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek başına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25 mikrograma kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmüştür. REVİNTY ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ile kıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmıştır. REVİNTY ELLIPTA 100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde değerlendirildiği üzere, monoterapilere kıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazla koruma sağlamıştır.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı

KOAH klinik gelişim programında, klinik teşhisi KOAH olan hastalarda gerçekleştirilen bir adet 12 haftalık (HZC113107), iki adet 6 aylık (HZC112206, HZC112207), iki adet bir yıllık randomize kontrollü çalışma (HZC102970, HZC102871) ve bir adet uzun süreli çalışma (SUMMIT) yer almıştır. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonu, dispne ve orta ila şiddetli alevlenmelerin ölçülmesini içermiştir.

Altı aylık çalışmalar

HZC112206 ve HZC112207, kombinasyon tedavisinin tek başına vilanterol ve FF ve plasebo ile karşılaştırıldığı 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü paralel grup çalışmalarıdır. HZC112206 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=206]), vilanterol (25 mikrogram [n=205]) ve plaseboya (n = 207) kıyasla, REVİNTY ELLIPTA 50/25 mikrogram [n=206] ve REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogramın [n=206]) etkililiği değerlendiril­miştir. HZC112207 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=204]), 200 mikrogram [n=203]) ve vilanterol (25 mikrogram [n=203]) ve plaseboya (n = 205) kıyasla, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=204] ve REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogramın [n=205]) etkililiği değerlendiril­miştir.

Tüm hastalarda, en az 10 paket/yıl sigara içme öyküsü bulunması; salbutamol sonrası FEV1/FVC oranının <0,70 olması; salbutamol sonrası FEVı oranının beklenen değerin %70’i ya da daha düşük olması ya da taramada Değiştirilmiş Medikal Araştırma Konseyi (mMRC) dispne skorunun >2 (ölçek 0–4) olması gerekmiştir. Taramada, HZC112206 ve HZC112207 çalışmalarında, ortalama bronkodilatör öncesi FEV1 değeri beklenenin sırasıyla %42,6 ve 43,6'sı ve ortalama reversibilite %15,9 ve %12,0 idi. Her iki çalışmadaki ko-primer sonlanım noktaları, 168. günde dozdan 0–4 saat sonra ağırlıklı ortalama FEV1 değeri ve 169. günde doz öncesi trough FEV1 değerinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik idi.

Her iki çalışmanın entegre bir analizinde, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram, akciğer fonksiyonunda klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. 169. günde REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanan ortalama trough FEV1 değerini 129mL (%95 CI:91, 167mL, p<0,001) ve 83 mL (%95 CI:46, 121mL, p<0,001) arttırmıştır. REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram, vilanterol ile kıyaslandığında (%95 CI:8, 83mL, p= 0,017), trough FEV1 değerini 46 mL arttırmıştır. 168. günde REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanmış ağırlıklı ortalama FEV1 değerini 0–4 saatte 193mL (%95 CI:156, 230mL, p<0,001) ve 145 mL (%95 CI:108, 181mL, p<0,001) arttırmıştır. REVİNTY ELLIPTA 100/25, tek başına FF ile

kıyaslandığında ayarlanan ortalama ağırlıklı FEV1 değerini 0–4 saatte 148 ml arttırmıştır (%95 CI:112, 184mL, p< 0,001).

12 aylık çalışmalar

HZC102970 ve HZC102871 çalışmaları, tümü günde bir kez uygulanan 200/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA, 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA, 50/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol’ün, en az 10 paket/yıl sigara içme geçmişi olan ve salbutamol sonrası FEVı/FVC oranı < %70 ve salbutamol sonrası FEVı değeri beklenen değerin < %70’i olan ve vizit 1 öncesindeki 12 ay içerisinde antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid kullanımı veya hastanede yatma gerektiren > 1 belgelendirilmiş KOAH alevlenmesi geçmişi olan KOAH’lı hastalardaki orta şiddetli/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı üzerindeki etkisini karşılaştıran, 52 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup çalışmalarıdır. Primer sonlanım noktası, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı idi. Orta şiddetli/şiddetli alevlenmeler, antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid ile tedavi veya hastanede yatışı gerektiren kötüleşme semptomları olarak tanımlanmıştır. Her iki çalışmada da, KOAH farmakoterapisini standart hale getirmek için ve 52 hafta süreyle körleşmiş çalışma ilacına randomizasyon öncesinde hastalığı stabil hale getirmek amacıyla tüm hastaların günde iki kez açık etiketli salmeterol/FP 50/250 aldığı 4 haftalık bir hazırlık periyodu olmuştur. Hazırlık periyodu öncesinde, hastalar kısa etkili bronkodilatörler dışında, daha önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmışlardır. Tedavi süresince, inhale edilen uzun etkili bronkodilatörlerin (beta2-agonist ve antikolinerjik), ipratropium/sal­butamol kombinasyon ürünlerinin, oral beta2-agonistlerinin ve teofilin preparatlarının eşzamanlı kullanımına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere belirli kullanım kılavuzları dahilinde izin verilmiştir. Çalışmalar süresince hastalar salbutamol’u, gerektiği zamanlarda kullanmışlardır.

Her iki çalışmanın sonuçları da günde bir kez 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA ile tedavinin vilanterol’e kıyasla daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur (p<0,024).

Tablo 2: 12 aylık tedavi sonrasındaki alevlenme oranlarının analizi

HZC102970 ve HZC102871’nin 52. haftadaki birleştirilmiş analizinde, 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA’nın 25 mikrogram vilanterol ile karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde bir iyileşme görülmüştür (42 mL %95 CI: 19, 64 mL, p<0,001). REVİNTY ELLIPTA’nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren, etkililikte herhangi bir kayıp olduğuna dair bir kanıt olmaksızın (taşifilaksi olmaksızın) bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur.

Tüm sonuçlar değerlendiril­diğinde, iki çalışmanın birleşiminde, tarama sırasında 2009 (%62) hastada kardiyovasküler öykü/risk faktörü bulunmuştur. Kardiyovasküler öykü/risk faktörü insidansı tedavi grupları arasında benzer idi ve kardiyovasküler öykü/risk faktörü alt grubundaki hastaların birçoğunda hipertansiyon (%46) bulunmakta olup, bunu hiperkolesterolemi (%29) ve diabetes mellitus (%12) takip etmiştir. Bu alt grupta, tüm popülasyona kıyasla orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin azaltılmasında benzer etkiler gözlenmiştir. Kardiyovasküler öyküsü/risk faktörü bulunan hastalarda, 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA, vilanterol’e kıyasla, anlamlı olarak daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli yıllık KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlanmıştır (ayarlanmış ortalama yıllık oranlar sırasıyla 0,83 ve 1,18 idi, %30 azalma (%95 CI 16, %42, p<0,001). Bu alt grupta da 52. haftada 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol’ün karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde iyileşmeler görülmüştür (44 mL %95 CI: 15, 73mL, (p=0,003).

1 yıldan uzun süreli çalışmalar

SUMMIT, 16,485 hastada, plasebo ile karşılaştırıl­dığında flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram’ın sağkalım üzerindeki etkisini değerlendiren çok-merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmadır. Primer sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı mortalite ve sekonder sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar bileşimidir (tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme, stabil olmayan anjin veya geçici iskemik atak).

Randomizasyon öncesi, hastaların başlangıçtan önce kullanmakta oldukları KOAH ilaçlarını (uzun etkili bronkodilatörlerle birlikte inhale kortikosteroidler (%28), tek başına uzun etkili bronkodilatörler (%11) ve tek başına inhale kortikosteroidler (%4)) bırakmaları gerekmiştir. Sonrasında hastalar flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram, flutikazon furoat 100 mikrogram, vilanterol 25 mikrogram veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş ve ortlama 1.7 yıl tedavi görmüştür (standart sapma = 0.9 yıl).

Hastaların orta şiddette KOAH’ı (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1 ölçümü %60, standart sapma %6) ve karviyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski vardı. Çalışmanın 12 ay öncesinde, hastaların %61’i KOAH alevlenmesi bildirmemiş ve %39’u 1 veya daha fazla orta şiddette/ciddi KOAH alevlenmesi bildirmişti.

Tüm nedenlere bağlı mortalite: flutikazon furoat/vilanterol, %6,0; plasebo, %6,7; flutikazon furoat, %6,1; vilanterol, %6,4. 100 hasta/yılda (%/yıl) maruziyet-ayarlı tüm nedenlere bağlı mortalite; flutikazon furoat/vilante­rol’de %3.1/yıl, plaseboda %3.5/yıl, flutikazon furoatta %3.2/yıl ve vilanterolde %3.4/yıl olarak bulunmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol ile mortalite riski, plasebo ile (HR 0.88; %95 GA: 0.74 ila 1.04; p=0.137), flutikazon furoat ile (HR 0.96; %95 GA: 0.81 ila 1.15; p=0.681) veya vilanterol ile (HR 0.91; %95 GA: 0.77 ila 1.09; p=0.229) karşılaştırıl­dığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile kardiyovasküler olay riski, plasebo ile (HR 0.93; %95 GA: 0.75 ila 1.14), flutikazon furoat ile (HR 1.03; %95 GA: 0.83 ila 1.28) veya vilanterol ile (HR 0.94; %95 GA: 0.76 ila 1.16) karşılaştırıl­dığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır

Çalışmaların salmeterol/flu­tikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

KOAH hastalarında yapılan 12 haftalık bir çalışmada (HZC113107), hem günde bir kez sabahları verilen 100/25 mikrogram REVİNTY ELLIPTA hem de günde iki kez verilen salmeterol/FP 50/500 mikrogram, akciğer fonksiyonunda iyileşmelere işaret etmiştir. 130 mL (REVİNTY ELLIPTA) ve 108 mL (salmeterol/FP)’nin FEV1’inin 0–24. saatlerdeki ağırlıklı ortalamasında başlangıca göre ayarlanmış ortalama tedavi artışları 24 saatte her iki tedavi için de akciğer fonksiyonunda genel iyileşme sağlamıştır. Gruplar arasındaki 22 mL’lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı (%95 CI: –18, 63mL) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,282). 85. günde trough FEV1’de başlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklik

flutikazon furoat/vilanterol grubunda 111 mLve salmeterol/FP grubunda 88 mL olmuştur; tedavi grupları arasındaki 23 mL’lik fark (%95 CI: +20, 66) klinik olarak anlamlı veya istatistiksel olarak önemli değildir (p=0,294).

KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer yerleşik bronkodilatörler ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH’ta, REVİNTY ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, REVİNTY ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/ vilanterol olarak uygulandığında, REVİNTY ELLIPTA’nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla %15,2 ve %27,3 idi. Hem flutikazon furoatın hem de vilanterol’ün oral biyoyararlanımı düşük olup, ortalama olarak sırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, inhale edilerek uygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarak akciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L’dir.

Hem flutikazon furoat’ın hem de vilanterol’ün kırmızı kan hücreleri ile düşük bir ilişkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol’ün insan plazmasındaki in vitro plazma proteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99,6 ve %93,9 idi. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesinde herhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilante­rol’ün P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veya vilanterol’ün sistemik maruziyetini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir, çünkü her ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranforma­syon:

İn vitro verilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol’ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak düşük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edilmektedir. Vilanterol, en çok anlamlı olarak düşük pi- ve p2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %1’inden azı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekleştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalışmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıyla yaklaşık %70 ve %30’u idrar ve feçeste metabolitler şeklinde atılmıştır. Flutikazon furoat/vilante­rol’ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol’ün görünen plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16,0 saat ve KOAH’lı kişilerde 21,3 saattir.

Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

REVİNTY ELLIPTA’nın farmakokinetiği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. REVİNTY ELLIPTA’nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiği üzerindeki etkileri, KOAH ve astım ile ilgili faz III çalışmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12–84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Yaşın KOAH’lı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır, ancak incelenmiş olan 41 ila 84 yaş aralığında vilanterol’ün EAA(0–24) değerinde artış (%37) görülmüştür. Düşük vücut ağırlığına sahip (35 kg) yaşlı bir hastada (84 yaşında), vilanterol EAA(0–24)’ün popülasyon tahmininden (KOAH’lı 60 yaşındaki 70 kg’lık hasta) %35 daha yüksek olduğu öngörülmektedir, Cmaks’ta ise değişiklik olmamıştır. Bu farkların klinik olarak anlamlı olması olası değildir. Astımlı hastalarda ve KOAH’lı hastalarda herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

REVİNTY ELLIPTA’nın bir klinik farmakoloji çalışması, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya vilanterol’e anlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonist sistemik etkilerine yol açmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilante­rol’ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından, flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA(0–24) ile ölçüldüğü üzere üç katına kadar). Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemik maruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülere kıyasla, serum kortizolünde ortalama %34’lük bir düşüş ile ilişkilendiril­miştir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre normalleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilante­rol’ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilanterol’e sistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atış hızı veya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12–13’ü) için flutikazon furoat EAA(0–24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendiril­diğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarına kıyasla, vilanterol Cmaks’ın %220 ila %287 oranında daha yüksek olduğu ve EAA(0–24)’ün benzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks’ın, kalp atış hızı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtığına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

KOAH’lı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %13–14’ü) için flutikazon furoat EAA(0–24), beyaz ırktan gönüllülere kıyasla %23 ila %30 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendiril­diğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. KOAH’lı gönüllülerde, ırk faktörünün vilanterol’ün farmakokinetik parametre tahminleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Cinsiyet, Vücut Ağırlığı ve VKİ:

1213 astımlı hastaya (712 kadın) ve 1225 KOAH’lı hastaya (392 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)’nin flutikazon furoat’ın farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) ve 1091 KOAH’lı hasta (340 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ’nin vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ’ye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikos­teroidler ya da beta2-agonistleri ile ilişkilendirilen etkilerdi. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması, herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır.

Genotoksisite/kar­sinogenez

Flutikazon furoat, standart çalışmalarda genotoksik değildi. EAA’ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik değildi.

Genetik toksisite çalışmaları, vilanterol’ün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta2 agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA’ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 2 ya da 30 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçekleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek başına flutikazon furoat uygulaması ile görülen etkilerle benzerdi.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA’a göre, önerilen maksimum insan dozundakinin yaklaşık 3 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildi. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2 agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yol açmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/ malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığında, EAA’ya göre önerilen maksimum insan dozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fertilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum Stearat

6.2. geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu içinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içinden çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapağı atınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bir alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir doz sayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo kapak ile kapatılmıştır. İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 × 30 dozluk çoklu ambalaj

Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

REVİNTY ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalıştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekmemektedir. Sadece aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır.

REVİNTY ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden oluşur:

İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içeren alüminyum kutuda paketlenmiştir. Alüminyum kutunun kapağı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Nem çekici paket açılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir. Dozu almaya hazır olana kadar alüminyum kutunun kapağı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldığında, “kapalı” pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. İnhalerin son kullanma tarihi alüminyum kutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Son kullanma tarihinden sonra inhaler kullanılmamalıdır. Alüminyum kutu açıldıktan sonra kutu ve kapak atılabilir.

Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapağı açılıp kapatılırsa, bir doz harcanmış olur. Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

yarısı kırmızı olarak görünür.

kapağı açılmamalıdır. İnhaler sallanmamalıdır.

İnhaler kapağı

İnhaler kapağı her açıldığında, ilaçtan bir doz hazırlanır

2) İlacın inhale edilmesi

hissedilmeyebilir.

3) İnhalerin kapatılması

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimalini azaltacaktır.

7. RUHSATI SAHİBİ

Biovesta İlaçları Limited Şirketi

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza

B Blok Kat 4 34394 1. Levent/İstanbul

Tel No. : 0212 – 339 44 00

Fax No.: 0212 – 339 45 00

8. ruhsat numarasi

2015/207

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 24.02.2015

Ruhsat yenileme tarihi: