QUİTİDE 300MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

QUİTİDE 300 mg film kaplı tablet

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ketiapin 300 mg (345.366 ketiapin fumarat olarak)

Laktoz monohidrat 62.000 mg

Sodyum nişasta glikolat 54 mg

Yardımcı maddeler için 6. T e bakınız

3.farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir tarafında ‘E56’ basılı, diğer tarafı düz, beyaz, kapsül şeklinde, bikonveks, film kaplı tablet.

4.kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13–17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-ÎL7 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliquiti̇de, yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde: QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg;

3. gün 200

mg ve 4, gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300–450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak j doz, günde 150–750 mg arasında değişebilir. |

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: ÇUİTİpE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100: mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseli ilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200–800 rrjg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: QUİTİDE günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır.Te­davinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan! grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebi­leceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUİTİDE’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda QUİTİDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUİTİDE dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300–800 mg/gün’lük doz i aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir, paha sonra doz günde 25–50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

QUİTİDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte i veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 nıg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel! cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz i ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUITIDE’in etkinliği ve igüvenliliği kanıtlanmamıştır. ;

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte! veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gütıde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 njıg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz i ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUİTİDE’in etkinliği ve i güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon :

Diğer antipsikotikler gibi QUİTİDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj jdöneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’hk artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, genç] ere kıyasla % 30–50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. kontrendikasyonlar

QUİTİDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan kontrendikedir.

hastalarda

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri_______________________________________i___________

QUITIDE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel i ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kulliınıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n₇₁₀); ortalama yaş:83, aralık 56–99 yaş), iki adet 10 haftaîlık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda mortaliite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir] Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile QUİTİDE tedavisi arasında sebepsel: bir ilişki oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiril­mektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam edejr. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken ievrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir. I

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artına riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alınan önlemlerin iynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemdi derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından;büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDA tarafindan yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağh olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.

Kardiyovasküler hastalıklar:

QUİTİDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

ÇUİTİDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvülsiyonlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ÇUİTİDEŞile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ajıamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırları içerisinde kullanılan ÇUİTİDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ÇUİTİDE kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ÇUİTİDE’de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomları oluşursa doz azaltılması veya ÇUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi nötropeni: |

ÇUİTİDE klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0.5 × 109/L) nadiren rapor edilniıiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ÇUİTİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilki birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 × 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (l.j x 109/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Laktoz:

QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problein yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.

Sodyum:

Her bir tablet 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olar hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

Lipidler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde çle alınması gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Nöroleptik malign sendrom:

QUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign; sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hipertemki, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu i sendromun klinik belirlilerindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır­. i

Akut geri çekilme reaksiyonları:

kullanılan

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildiri İmiştir.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, i distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozukluktan da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin,; doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adol e sanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda

QUİTİDE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate jılınmahdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bkz. holüm 4.8. İstenmeyen etkiler). QUİTİDE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgunlaşma ve davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

ÇUİTİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaZ

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUITIDE ■ in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokineti­klerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra: ketiapin’in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık QUİTİDE’ini tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin’in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülün sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin’in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada; fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bjığlı olarak, günlük maksimum QUİTİDE dozunun 600–800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE’in başka bir mikrozçmal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). ÇUITIDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indi aktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlanması sadece hekimin QUİTİDE tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedajvisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse btınun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerimin 5–8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması ju nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. 1450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğimde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olaj’ak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoaiıaliz­lerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografîk teknik de şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

QUİTİDE’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle QUİTİDE’ijı böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek QUITIDE dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin’in plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farriıako­kinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar; ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.

Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendiril­melidir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim veril eya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. jBölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. i

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Kl inik öncesi güvenlilik verileri). ;

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

QUİTİDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatali yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerimi emziren anneler, QUİTİDE kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebeli k oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında faj’klı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artişı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Şıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/1'00); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

QUİTİDE’e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları sunulmaktadır:

aşağıdaki

tabloda

a Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftafarında ortaya

d Ketiapin kullanan bazı hastalann serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir. I f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı > 1.5 × 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 1.5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye ;bağlı nötrofil sayısında azalma( < 1.0 × 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı > 1.5 × 109/L olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez < 0.5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında; en az bir kez >0.5 – <1.0 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.;75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL ölçülmesi ;

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yjıpılan klinik çalışmalarda görülmüştür. i

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12.1 ve plasebo için %6.7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir. ;

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % ll’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısaisüreli plasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastalann %8|3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. ı

t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solıinum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’dekİ değişiklikler herhangj bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.: 5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır. i

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir. ;

Ekstrapiramidal semptomlar : i

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştu^ (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıl­dığında kiîtiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ek(rapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, ipsikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur. ;

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünül)nektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54,

plasebo için % 0.0 ve serbest T3:

ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0.İ TSH’daki

değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildi/. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’ nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü; 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesajnlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda taminlanmamış advers olaylar listelenmiştir. i

Sıklık

Çok yaygın (>%10)

Olay _____________j___

Ekstrapiramidal semptoıplar3

Laboratuvar bulgulan

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden spnra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının %; 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayart anmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hjıstalann % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır. !

Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, ihipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde di| şük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü imonoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1’dir. ;

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkahm rapoç edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben blüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin dojs aşımı çok ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı çnda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon (»ağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken Önlemlerdendir. i

Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomİmetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyanmı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir. ।

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

;l

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antlpsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ : ve D2 reseptörlerin­dekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affmitesi düşük olan bir iilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemen hemen! hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir. i

Farmakodinamik etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açmd eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir. :

Klinik etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dppamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bit pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendiril­memiştir. :

Şizofreni: i

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semjDtomlarının

tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Karşılaştırmalı

klinik

çalışmalarda,

ketiapinin

klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili öldüğü ortaya konmuştur. i

Bipolarmani: !

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik seinptomlann azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu göj sterilini ştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yiıklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar depresyon: i

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik! çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etçili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plasdboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve Çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani çpizotlannn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisiride 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya

konmuştur.

Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çali ı risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

şmalardaki mg doz ile

Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- EV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çahşniıada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar cilan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanma noktası açısından ketiapin plasçboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, ?4>73 ve %75 olmuştur.

IV Bipolar ada ortaya

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSMh I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çahşni konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya

çık etiketli ityum veya İmaları şart bir ilaçla

psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (| valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil o! koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici i kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) :ile tedaviye

bir ilaçla anik, mikst

devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (njı

veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlamın noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur. ;

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma: !

■11ü klinik ve plasebo

Tüm endi kas yonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrç çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 için (37/4745) %0.8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve i üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayları^ görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) % 1.8’dir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Katarakt/lens bulanıklıktan

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı otan hastalarda, LOjCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opakhk, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en! az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ita 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri)4.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ita 17 yaş arası):

Bipolar mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ita 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/;gün (n-98) veya plasebo (n-91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. !günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 iveya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçtan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketijıpinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 600 mg dozun daha dtkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni: :

Adolesanlarda (13 ita 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterim karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/jifün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 :mg/gün İle başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibarim gözlenen ortalama değişimdir. i

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 800 mg/güni ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştmldığında 800 mg dozun daha etjcin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emdim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyaradanım oranını anlamlı şekilde i etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metâbolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin’in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

Biyotransforma­syon:

Ketiapin’in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başhça enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin’in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.

Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5’indenjdaha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusalhk/Doğru­sal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldık Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılarda|<İ ortalama ketiapin klirensi 18–65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %3O-5O daha düşüktür.

Yaş

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) E AA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fa]cat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmakk değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m2) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal ihsanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.

norketiapin

Karaciğer yetmezliği: i

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazıpa klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

hastalarda

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortjılama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tmax değerinde ise değişiklik görülmemiştir.

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2EJ'6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300–450 mg’ın 10–50 katı di ıha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapin’in diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçlann metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çahşmalan:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da; 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ye bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresindç sıvılar ve konvülsiyontar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, jmtipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur. ;

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolakti­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplaziisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin i hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır. i

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol bi yo sentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde İ25 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)4.

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün doklarda artış göstermiştir. i

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiiıpin verilen

erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

özgü olan

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat, Tip A

Povidon (K30)

Koloidal susuz silika

Talk

Magnezyum stearat

Hipromelloz 6 cp

Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol 400

Etanol içindeki şellak

İzopropil alkol

Siyah demir oksit (E 172)

N-bütil alkol (bütanol)

Propilen glikol (E 1520)

Amonyum hidroksit %28

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C’nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaplı tablet. Tabletler, PVC/ Alüminyum folyo blister ambalajdadır. Blister ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler:

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yöjıetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27

Kadıköy -İstanbul

8. ruhsat numarasi

137/29 i

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi: