PROMETAX PATCH 5 TRANSDERMAL FLASTER - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Rivastigmin 9 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Transdermal flaster.

Her bir transdermal flaster, üç tabakadan oluşan, ince, matriks tipi bir transdermal tedavi sistemidir.

Arka tabakanın dışı bej renktedir ve her bir transdermal flaster dozuna göre aşağıdaki gibi etiketlenir:

– “AMCX”

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Alzheimer hastalığındaki veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafif-orta şiddetteki demansın semptomatik tedavisi.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Alzheimer demansının tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Tanı, geçerli kılavuzlara göre koyulmalıdır. Demanslı hastalarda başlanan tüm tedavilerde olduğu gibi, rivastigmin tedavisi de ancak eğer tedaviyi uygulayacak ve izleyecek bir bakım veren kişi düzenli olarak hazır bulunacaksa başlatılmalıdır.

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu ve efektif doz için doz titrasyonu: Tedaviye günde bir kez PROMETAX PATCH 5 transdermal flaster ile başlanır.

En az 4 haftalık bir tedavi sonrası ve doktor tarafından hastanın ilacı iyi tolere ettiği belirtildiği takdirde doz önerilen etkili doz olan PROMETAX PATCH 10 transdermal flastere yükseltilmelidir.

İdame dozu:

PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster, hastanın tedaviden elde ettiği yarar var olduğu sürece devam edilebilen, önerilen günlük idame dozdur.

Rivastigmin’e bireysel cevaplar değişebilir ve bazı hastalar yüksek dozdan daha fazla yarar sağlayabilir. Her bir doz seviyesinde minimum dört haftalık tedavinin ardından verilen dozun iyi tolere edilmesi halinde, doz yükseltmek düşünülebilir.

Rivastigminin klinik faydaları düzenli olarak tekrar değerlendiril­melidir. Optimal dozda terapötik etkinin olduğuna dair gösterge artık yoksa, tedavinin kesilmesi de düşünülmelidir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar gözlenirse, bu advers reaksiyonlar düzelene kadar tedaviye geçici olarak ara verilmelidir. Eğer tedaviye üç günden fazla ara verilmemişse transdermal flastere aynı dozdan devam edilebilir. Aksi halde tedaviye 4.6 mg/24 saat dozajı ile yeniden başlanmalıdır.

Kapsüllerden veya oral solüsyondan geçiş:

Rivastigmin kapsül veya oral solüsyon ile tedavi edilen hastalar, aşağıda belirtildiği gibi PROMETAX PATCH transdermal flastere geçebilirler:

PROMETAX PATCH 5 transdermal flaster ile tedaviye geçildikten sonra, minimum dört haftalık tedavinin ardından iyi tolere edilmesi halinde, önerilen etkili doz olan PROMETAX PATCH 10 transdermal flastere geçilmelidir.

İlk flasterin, son oral dozun alındığı günden sonraki gün uygulanması önerilir.

Tedavinin kesilmesi:

Gastrointestinal advers etkilerin ortaya çıkması ve/veya varolan ekstrapiramidal belirtilerin (örneğin, tremor) kötüleşmesi durumunda, bu advers etkiler kaybolana kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer tedaviye üç günden daha uzun süre ara verilmezse tedaviye aynı dozda tekrar dönülebilir. Aksi takdirde tedavi yeniden PROMETAX PATCH 5 transdermal flaster ile başlatılmalıdır.

Eğer advers etkiler tedavinin yeniden başlatılmasıyla devam ediyorsa, doz geçici bir süre önceki iyi tolere edilen doza düşürülmelidir.

Uygulama şekli:

PROMETAX PATCH transdermal flaster günde bir kez, üst veya alt sırt, üst kol veya göğüste temiz, kuru, kılsız, sağlıklı deriye, dar giysilerin sürtünmeyeceği bir bölgede uygulanmalıdır.

Transdermal flaster kalça ya da karına uygulandığında rivastigminin biyoyararlanımında azalma gözlendiğinden, transdermal flasterin vücudun bu kısımlarına uygulanması önerilmez.

Kızarıklık, yara ve irritasyon olan deri bölgelerine uygulanmamalıdır. Potansiyel deri irritasyonu riskini minimize etmek için aynı bölgeye 14 gün içinde tekrar patch yapıştırmayınız.

Önemli uygulama talimatları (hasta ve bakıcılar için talimatlar):

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği: Hafif orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral formlarda görülen artmış maruziyet nedeniyle, bireye özgü tolerabilite doğrultusunda titrasyonu öngören doz önerileri yakinen takip edilmelidir. Klinik olarak anlamlı düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha fazla advers reaksiyon gözlenebilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).Bu hastalarda dikkatli titrasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon: Rivastigminin çocuklarda ve adölesanlarda (18 yaş altı) kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: PROMETAX PATCH transdermal flaster tedavisi alan Alzheimer hastalarında yaşın rivastigminin biyoyararlanımı üzerine etkisi bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı 50 kg altında olan hastalar: Daha fazla advers reaksiyon yaşayabilecekle­rinden bu hastalarda titrasyon sırasında dikkat gösterilmelidir. Önerilen tedavi başlangıç dozu PROMETAX PATCH 5 transdermal flasterdir. Bu hastalarda dikkatli titrasyon yapılmalı ve advers reaksiyonlar için takip edilerek (örn., aşırı bulantı veya kusma), bu tip advers reaksiyonların gelişmesi halinde doz azaltılmalıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonun içeriğindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flaster kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddelerinin listesi). Rivastigmin transdermal flaster ile alerjik kontakt dermatiti düşündüren uygulama bölgesi reaksiyonlarına ilişkin öyküsü olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile herhangi bir spesifik etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Rivastigmin başlıca esterazlarla hidroliz yoluyla metabolize edilir. Temel sitokrom P450 izoenzimleriyle çok düşük düzeyde metabolize edildiğinden bu enzimlerle metabolize edilen diğer ilaçlarla herhangi bir farmakokinetik etkileşim beklenmez.

Çeşitli beta-blokörlerin (atenolol dahil) rivastigmin ile kombine kullanımı sırasında bradikardiye (senkopa neden olabilir) yol açan aditif etkiler bildirilmiştir. Kardiyovasküler beta-blokörlerin en fazla riskle bağlantılı olmaları beklenmektedir; fakat diğer beta-blokörleri kullanan hastalardan da raporlar alınmıştır. Dolayısıyla, rivastigmin beta-blokörlerle ve aynı zamanda diğer bradikardi ajanlarıyla (örn., sınıf III anti-aritmik ajanlar, kalsiyum kanalı antagonistleri, digitalis glikozidi, pilokarpin) kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Bradikardi, torsades de pointes oluşumunda bir risk faktörü oluşturduğundan, rivastigminin antipsikotikler, yani bazı fenotiyazinler (klorpromazin, levomepromazin), benzamidler (sülpirid, sültopirid, amisülpirid, tiyapirid, veralipirid), pimozid, haloperidol, droperidol, sisapirid, sitalopram, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin ve moksifloksasin gibi torsades de pointesi indükleyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır ve klinik takip (EKG) gerekli olabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen çalışmalarda oral rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetin arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Varfarin ile sağlanan protrombin zamanındaki artış rivastigmin uygulamasından etkilenmez. Digoksin ile rivastigminin birlikte uygulanmasını takiben kalp iletimi üzerinde herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Rivastigminin, antasitler, antiemetikler, antidiyabetikler, santral etkili antihipertansifler, kalsiyum kanal blokerleri, inotropik ilaçlar, antianjinaller, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, östrojenler, analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminikler gibi yaygın olarak reçetelenen ilaçlarla birlikte uygulanması, rivastigminin kinetiklerindeki bir değişimle veya klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin riskinin artması ile ilişkili bulunmamıştır.

Farmakodinamik etkiler ve olası aditif göz önünde bulundurularak, rivastigmin diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Rivastigmin antikolinerjik ilaçların aktivitesini olumsuz engelleyebilir(örn. oksibütinin, tolterodin)..

Bir kolinesteraz inhibitörü olarak, rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşeticilerin etkilerini şiddetlendirebilir. Anestetik ajanlar seçilirken dikkatli olunmalıdır.

Gerektiği takdirde olası doz ayarlamaları veya tedavinin geçici olarak durdurulması düşünülebilir.

Rivastigminin metabolizmasına göre, diğer tıbbi ürünlerle metabolik etkileşimlerin olası olmadığı görülmektedir ancak rivastigmin, diğer maddelerin butirilkolinesteraz aracılı metabolizmasını inhibe edebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PROMETAX PATCH’i reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte rivastigmin kullanımı ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında rivastigmin teratojenik etkisi bulunmamıştır. Bununla birlikte, PROMETAX’ın insanlarda gebelikteki güvenilirliği kanıtlanmamıştır ve ancak potansiyel yararı fötusa olan potansiyel riskinden daha fazla ise gebe kadınlara verilmelidir.

Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rivastigmin’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar Rivastigmin’in sütle atıldığını göstermektedir. PROMETAX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dermal rivastigmin ile tedavi edilen hayvanlarda yapılmış fertilite veya üreme çalışması yoktur. Rivastigminin sıçanlarda 1.1 mg-baz/kg/gün’e kadarki dozlarda fertilite veya üreme performansı üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer hastalığı, araç kullanma performansında kademeli bir bozulmaya neden olabilir ve makine kullanma yeteneğini bozabilir. Ayrıca rivastigmin senkop veya deliryumu tetikleyebilir. Bu nedenle, demans bulunan ve rivastigmin ile tedavi edilen hastalarda, araç kullanmayı sürdürebilme ve karmaşık makineleri idare edebilme yeteneği, tedaviyi uygulayan hekim tarafından rutin olarak değerlendiril­melidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster ile tedavi edilen hastalarda advers olayların genel sıklığı, Rivastigmin kapsül tedavisi gören hastalarda gözlenen orandan daha düşük bulunmuştur. Bulantı ve kusma, aktif tedavi gören hastalarda en sık karşılaşılan advers olaylardır. Bununla birlikte, her iki advers olayın gözlenme oranları Rivastigmin kapsül ile karşılaştırıl­dığında PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster grubunda daha düşük orandadır.

En yaygın bildirilen advers ilaç reaksiyonları, özellikle titrasyon sırasında gelişen bulantı ve kusma gibi gastrointestinal olanlardır.

PROMETAX PATCH ile tedavi edilmiş Alzheimer demansı olan hastalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Aşağıda, 24 – 48 haftalık, çift kör, plasebo ve aktif kontrollü klinik çalışmada bütün PROMETAX PATCH transdermal flasterler (PROMETAX PATCH 5 transdermal flaster (4.6 mg / 24 saat)- ile daha yüksek doz transdermal flaster (17.4 mg / 24 saat)) dozları arasında tedavi edilen 1871 Alzheimer demansı hastasında gözlenen advers ilaç reaksiyonları; Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda yürütülen açık etiketli klinik çalışmada 24 haftalık periyotta bildirilen advers ilaç reaksiyonları ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerden elde edilen ve rivastigmin kapsül ve oral solüsyon ile bildirilen ilave advers ilaç reaksiyonları (tıbbi üründen kaynaklandığı düşünülebilecek olan olaylar) gösterilmektedir.

Advers reaksiyonlar, sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır; aşağıdaki sıralama kullanılarak en sık gözlenen reaksiyon ilk sırada yazılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Alzheimer Demansı olan Parkinson Demansı olan

hastalarda gözlenen istenmeyen hastalarda gözlenen etkiler istenmeyen etkiler

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

atriyoventriküler blok2

Hipertansiyon

Bulantı2, kusma2

Karın ağrısı, diyare2, dispepsi2, aşırı salya salgısı2

Bazı durumlarda özofagus rüptürü ile birlikte görülebilen şiddetli kusma3

Hepato-bilier hastalıkları

Hepatit, Anormal karaciğer

Bilinmeyen 4: fonksiyon testleri2

2

Artmış terleme2

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın: Uygulama yeri dermatiti5,

uygulama yeri irritasyonu5, uygulama bölgesi reaksiyonları,

Düşme, uygulama bölgesi eritemi

Uygulama bölgesi iritasyonu, uygulama yeri kaşıntısı, uygulama yeri döküntüsü,

Araştırmalar:

1 Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda76-haftalık prospektif, açık etiketli çalışmada gözlenen istenmeyen etkiler

2

2 Alzheimer veya Parkinson demansı olan hastalarla rivastigmin kapsül veya oral solüsyon ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkiler

3 Pazarlama sonrası spontan bildirimlerden elde edilen istenmeyen etkiler

4 Pazarlama sonrası deneyime göre. Bu reaksiyonlar boyutu belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine bağlı olarak bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün olmamaktadır.

5Japon hastalar ile yürütülen 24 haftalık kontrollü bir çalışmada uygulama yerinde eritem, uygulama yerinde ödem ve uygulama yerinde kaşıntı “çok yaygın” sıklıkla bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Yukarıda belirtilen plasebo kontrollü çalışmada 13.3 mg/24 saat dozundan daha yüksek dozlar kullanıldığında, 13.3 mg/24 saat dozu ya da plasebo ile karşılaştırıl­dığında uykusuzluk ve kalp yetmezliği daha sık gözlenerek bir doz-etki ilişkisini düşündürmüştür. Ancak bu olaylar, plasebo ile karşılaştırıl­dığında rivastigmin 13.3 mg/24 h transdermal flasterler ile daha yüksek sıklıkla ortaya çıkmamıştır

Uygulama bölgesi reaksiyonları (Deri tahrişi):

Çift kör, kontrollü klinik çalışmalarda uygulama yeri reaksiyonları çoğunlukla orta şiddette olmuştur. Çalışmadan ayrılmaya neden olan uygulama yeri reaksiyonlarının insidansı, PROMETAX transdermal flasterler kullanan hastalarda <%2.3 bulunmuştur. Çalışmadan ayrılmaya neden olan uygulama yeri reaksiyonlarının insidansı, Çin popülasyonunda %4.9 ve Japon popülasyonunda %8.4 ile Asyalı popülasyonunda daha yüksek olmuştur.

24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda deri reaksiyonları her vizitte bir deri iritasyon puanlama ölçeği kullanılarak ölçülmüştür. PROMETAX transdermal flasterler ile tedavi edilen hastalarda gözlendiğinde, deri iritasyonu çoğunlukla belirsiz ve hafif şiddette olmuştur. Bu çalışmalarda hastaların < %2.2’si tarafından ve bir Japon çalışmasında PROMETAX transdermal flaster ile tedavi edilen hastaların < %3.7’si tarafından şiddetli olarak puanlanmıştır.

48 haftalık aktif kontrollü klinik çalışmada, deri tahrişi vakaları hasta veya bakıcı tarafından bildirilen advers olaylar olarak alınmıştır. Rivastigmin 15 transdermal flaster grubu ve PROMETAX PATCH 10 grubuna yönelik çift kör dönemin ilk 24 haftası boyunca en yaygın olarak bildirilen deri tahrişi olayları uygulama yerinde görülen eritem (%5.7’ye karşı 4.6) ve uygulama yerinde görülen prurit (%3.6'ya karşı %2.8) olarak belirlenmiştir. Yüzdeler Rivastigmin 15 transdermal flaster ve PROMETAX PATCH 10 tedavi gruplarında zaman içinde (>24 hafta) azalmıştır: uygulama yerinde görülen eritem (%0.8’e karşı %1.6) ve uygulama yerinde görülen prurit (%0.4’e karşı %1.2). Uygulama yerinde görülen prurit nedeniyle toplam 48 haftalık çift kör tedavi fazı esnasında her iki tedavi kolunda hastaların %1.1’i tedaviyi bırakmıştır. Uygulama yeri reaksiyonlarının ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddetli olduğu ve hastaların %2’sinden azında şiddetli olarak değerlendirildiği belirlenmiştir.

Kullanılan veri toplama yöntemlerinin farklı olması nedeniyle her bir çalışmada bildirilen deri tahrişi olayları arasında doğrudan bir karşılaştırma yapılamamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Kazara doz aşımı vakalarının çoğu herhangi bir klinik bulgu veya belirti ile ilişkili bulunmamıştır ve hastaların hemen hepsi doz aşımından 24 saat sonra rivastigmin ile tedavilerini sürdürmüştür.

Orta şiddetteki zehirlenmelerle birlikte gözlenen miyozis, sıcak basması, sindirim bozuklukları (karın ağrısı, bulantı, kusma ve diyare dahil), bradikardi, bronkospazm ve artmış bronşiyal sekresyonlar, hiperhidrozis, istemsiz ürinasyon ve/veya defekasyon, lakrimasyon, hipotansiyon ve tükürük hipersekresyonu gibi muskarinik semptomların görüldüğü kolinerjik toksisite bildirilmiştir.

Daha şiddetli olgularda, kas güçsüzlüğü, fasikülasyon, nöbetler ve ölümle sonuçlanabilen solunum arresti gibi nikotinik etkiler gelişebilir.

Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimde, sersemlik hissi, tremor, baş ağrısı , somnolans, konfüzyonel durum, hipertansiyon, halüsinasyonlar ve malez olguları görülmüştür.

Pazarlama sonrası ortamda yanlış kullanım/ilaç hatası (aynı anda çok sayıda flaster uygulanması) sonucunda PROMETAX PATCH flasterlerle doz aşımı bildirilmiştir. Bu vakalar arasında bildirilen tipik semptomlar rivastigmin oral formüllerle ilişkili doz aşımı vakalarında görülenlerle aynıdır.

Tedavi:

Rivastigmin transdermal yol ile kullanıldığında yaklaşık 3.4 saatlik bir plazma yarılanma ömrüne ve yaklaşık 9 saatlik asetilkolinesteraz inhibisyonu süresine sahip olduğu için, asemptomatik doz aşımı vakalarında tüm PROMETAX PATCH transdermal flasterlerinin hemen çıkarılması ve sonraki 24 saat boyunca başka bir flaster takılmaması önerilmektedir. Şiddetli bulantı ve kusma ile ilişkili doz aşımında, antiemetiklerin kullanılması düşünülmelidir. Diğer advers olaylar için gerektiğinde semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Çok şiddetli doz aşımında, atropin kullanılabilir. Başlangıç dozu olarak 0.03 mg/kg i.v. atropin sülfat önerilir; sonraki dozlar klinik yanıta göre ayarlanır. Antidot olarak skopolamin kullanımı önerilmez.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptikler, Antikolinesterazlar

ATC Kodu: N06DA03.

Alzheimer hastalığı tarzı demanstaki patolojik değişiklikler, ön beyin tabanından serebral kortekse ve hipokampusa uzanan kolinerjik nöronal yolakları ilgilendirir. Bu yolakların, dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerde rol aldığı bilinmektedir. Karbamat türü bir asetil-ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, işlevsel olarak sağlam kolinerjik nöronlar tarafından salınan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik nöroiletimi kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, rivastigminin kortekste ve hipokampusta bulunan asetilkolinin miktarını seçici olarak artırdığını göstermektedir. Bu yüzden PROMETAX PATCH transdermal flaster, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı ile ilişkili, kolinerjik aracılı bilişsel kusurlar üzerinde iyileştirici etki yapabilir. Bunun yanı sıra, kolinesteraz inhibisyonunun amiloidojenik beta-amiloid-öncül proteini (AÖP) kısımlarının oluşumunu ve dolayısıyla Alzheimer hastalığının temel patolojik özelliklerinden biri olan amiloid plakların oluşumunu yavaşlatabileceğine ilişkin bazı bulgular vardır.

Rivastigmin, enzimleri geçici olarak inaktive eden kovalent bağlı bir kompleks oluşturarak hedef enzimlerle etkileşir. Sağlıklı genç erkeklerde, oral 3.0 mg dozu, uygulamadan sonraki ilk 1.5 saat içinde beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AKE) aktivitesini yaklaşık % 40 oranında azaltır. Maksimum inhibitör etkinin elde edilmesinden yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesi başlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS’taki butirilkolinesteraz (BuKE) aktivitesi geçici olarak inhibe olmuştur ve başlangıçtan 3.6 saat sonra artık başlangıç seviyesinden farklı değildir. Alzheimer hastalığı (AH) bulunan hastalarda, rivastigmin ile BOS’ta asetilkolinesteraz inhibisyonu, test edilen en yüksek doz olan günde iki kez 6 mg uygulamasına kadar doza bağımlıdır. Rivastigminle AH hastalarının BOS’da BuKE aktivitesinin inhibisyonu, AKE aktivitesinin inhibisyonuna benzer bulunmuştur; günde iki kez 6 mg verildikten sonra başlangıca göre değişim % 60’tan fazladır. Rivastigminin BOS’taki AKE ve BuKE aktivitesi üzerindeki etkisi, çalışma yapılan en uzun süre olarak, 12 aylık uygulamadan sonra devam etmiştir. BOS’ta AKE ve BuKE’nin rivastigmin tarafından inhibisyon derecesi ile AH hastalarında bilişsel performansın bir bileşik ölçütündeki değişiklikler arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar belirlenmiştir; bununla birlikte, sadece BOS’taki BuKE inhibisyonu, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkili alt testlerdeki düzelmelerle anlamlı ve tutarlı olarak korelasyon içindedir.

Alzheimer Demansı Klinik Çalışmalar

Alzheimer demansı bulunan hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flasterlerinin etkililiği, 24 haftalık plasebo kontrollü çift-kör bir ana çalışmada ve bunun açık-etiketli uzatma fazında ve 48 haftalık aktif karşılaştırma ilacı kontrollü çalışmada ortaya konmuştur.

24 haftalık Placebo kontrollü çalışma

Plasebo kontrollü çalışmada yer alan hastaların MMSE (Mini-Mental State Examination; Mini Mental Durum İncelemesi) puanı 10–20 bulunmuştur. Etkililik, 24 haftalık tedavi dönemi süresince düzenli aralıklarla uygulanan bağımsız, alana özgü değerlendirme araçlarının kullanımıyla kanıtlanmıştır. Bunlar arasında ADAS-Cog (Alzheimer's Di­sease Assessment Scale-cognitive subscale – bilişselliğin performansa dayalı bir ölçütü) ve ADCS-CGIC [Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – hastanın bakımdan sorumlu kişinin katılımına izin verecek şekilde, hastanın hekim tarafından kapsamlı genel değerlendirmesi) ve ADCS-ADL (Alzheimer's Di­sease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory – kişisel hijyen, beslenme, giyinme, alışveriş gibi ev işleri, kişinin kendini çevreye uydurma ve finansal etkinliklere katılma yeteneğinin elde tutulması gibi gündelik yaşam aktivitelerinin hastanın bakımınından sorumlu kişi tarafından değerlendirilmesi) yer alır.

PROMETAX PATCH 10 trandermal flaster (18 mg rivastigmin) ve rivastigmin 20 trandermal flaster (36 mg rivastigmin) ve rivastigmin kapsül 12 mg/gün, plaseboyla karşılaştırıl­dığında; ADAS-Cog, ADSC-CGIC ve ADSC-ADL skorlarında istatistiksel anlamlı fark sağlamıştır ve plaseboya göre etkili bulunmuştur. (plaseboya göre p<0.05). (Negatif ADAS-Cog değişiklikleri ve pozitif ADCS-ADL değişiklikleri iyileşmeyi gösterir. Dördün altındaki ADCS-CGIC puanları iyileşmeyi gösterir.)

Bu çalışmada klinik anlamlı iyileşme de değerlendiril­miştir. Klinik olarak anlamlı iyileşme, öncelikli olarak ADAS-cog testinde en az 4 puan iyileşme olması, ADCS-CGIC’de ve ADCS-ADL’de hiç kötüleşme olmaması olarak tanımlanmıştır. PROMETAX PATCH 10 trandermal flaster(18 mg rivastigmin) ve rivastigmin 20 trandermal flaster (36 mg rivastigmin) ve rivastigmin kapsul 12 mg/gün, plaseboyla karşılaştırıl­dığında ADCS-CGIC ve ADCS-ADL puanlarında klinik anlamlı iyileşme göstermiştir. (plaseboya göre *p<0.05)

Parkinson hastalığına eşlik eden demans

Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı bulunan hastalarda rivastigminin etkililiği ve güvenilirliği, rivastigmin kapsüller kullanılarak gösterilmiştir, fakat bu konuda PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile yürütülen bir çalışmadan elde edilen modellenmiş farmakokinetik veriler, PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster için toplam günlük maruziyet miktarının (Eğri altındaki alan – EAA) yaklaşık olarak günde iki kez 6 mg rivastigmin kapsül dozuyla elde edilen orana eşdeğer olduğunu gösterdi. Günde iki kez 6 mg rivastigmin kapsül dozu, Parkinson hastalığı demansı bulunan hastalarda kullanılan en yüksek dozdur. Hem ADAS-Cog hem ADCS-CGIC açısından plasebo ile karşılaştırıl­dığında üstün etkililik gösteren ortalama günlük idame kapsül dozu 8.7 mg rivastigmin olarak belirlenmiştir. Bu kanıt, Parkinson hastalığı ile ilişkili demans bulunan hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flaster kullanımını desteklemektedir.

5.2. farmakokinetik özellikler24 saatte transdermal flasterden salıveren rivastigmin dozu (mg/24 saat), 24 saatte bir kapsülden elde edilen rivastigmin plazma konsantrasyonuna (mg) eşit sayılamaz.

Emilim:

PROMETAX PATCH transdermal flasterlerinden rivastigminin emilimi yavaştır. İlk dozdan sonra, 0.5–1 saatlik bir gecikme süresinden sonra saptanabilen plazma konsantrasyonları gözlemlenmiştir. Her ne kadar en yüksek değerlere (Cmaks) genellikle daha geç (10–16 saat) ulaşılsa da konsantrasyonlar yavaş yavaş yükselir ve tipik olarak 8 saat sonra en yüksek düzeylere yaklaşır. Plazma doruk değerinden sonra, plazma konsantrasyonları, 24 saatlik uygulama döneminin geri kalan süresi boyunca yavaş yavaş azalırlar. Çoklu dozlamada (kararlı hal durumunda olduğu gibi), önceki flaster yenisiyle değiştirildikten sonra yeni takılan flasterden emilim, eliminasyondan daha hızlı hale gelene kadar başlangıçta ortalama olarak yaklaşık 40 dakika boyunca plazma konsantrasyonları yavaş yavaş azalır ve sonra plazma seviyeleri yeniden yükselmeye başlayarak yaklaşık 8. saatte yeni bir plazma doruk düzeyine ulaşır. Kararlı hal durumunda, vadi seviyeleri, doruk seviyelerinin yaklaşık % 50’si kadardır; bunun tersine, oral dozlamada dozlar arasında konsantrasyon neredeyse sıfıra kadar iner. Oral formülasyonla karşılaştırıl­dığında daha az belirgin olsa da, rivastigmine maruziyet miktarları (Cmaks ve EAA) yükselen flaster dozlarıyla birlikte orantılı olarak artış göstermiştir. PROMETAX PATCH 5 transdermal flasterden PROMETAX PATCH 10 transdermal flastere doğru doz yükseltildiğinde rivastigminin EAA değerinde 2.6 kat artış görülmektedir.

En yüksek ve en düşük konsantrasyonların ((Cmaks-Cmin)/Cort) arasındaki göreceli farkın bir ölçütü olan dalgalanma indeksi (FI); PROMETAX PATCH 5 transdermal flaster ile 0.58 ve PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster ile 0.77’dir ve oral formülasyonun en düşük ve en yüksek konsantrasyonları arasındaki dalgalanmadan daha azını göstermektedir. (FI=3.96 (6 mg/gün) ve 4.15 (12 mg/gün)).

Oral uygulamayla flaster uygulamasının doğrudan karşılaştırıldığı bir tek doz çalışmasında, rivastigminin farmakokinetik parametrelerindeki (doz/kg olarak vücut ağırlığı değerine normalize edilir) denekler arası değişkenlik, flaster uygulamasından sonra sırasıyla % 43 (Cmaks) ve % 49 (EAA0–24saat) oranları karşısında, oral kapsül uygulamasından sonra sırasıyla % 74 ve % 103 bulunmuştur. Benzer şekilde, rivastigminin farmakokinetik parametrelerindeki denekler arası değişkenlik, tekrarlayan dozlar verilen Alzheimer demanslı hastalarda yapılan bir kararlı durum çalışmasında oral kapsül uygulamasına oranla flaster uygulamasında daha düşük bulunmuştur. Hastalar arası değişkenlik, flaster uygulamasından sonra en fazla % 45 (Cmaks) ve % 43 (EAA0–24sat) iken, oral formun uygulamasından sonra sırasıyla % 71 ve % 73 bulunmuştur.

Alzheimer demanslı hastalarda kararlı durumda ilaca maruziyet (rivastigmin ve metaboliti NAP226–90) ile vücut ağırlığı arasında bir ilişki gözlenmiştir. Vücut ağırlığı 65 kg olan bir hasta ile karşılaştırıl­dığında, vücut ağırlığı 35 kg olan bir hastada rivastigmin kararlı hal konsantrasyonları yaklaşık iki kat olabilirken, vücut ağırlığı 100 kg olan bir hastada bu konsantrasyonlar yaklaşık yarısı kadar olabilir. Vücut ağırlığının ilaca maruziyet üzerindeki etkisi, titrasyonla doz artırılması sırasında vücut ağırlığı çok düşük hastalara özel dikkat gerektiğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Rivastigmine (ve metaboliti NAP266–90’a) maruziyet (EAA«>), flaster sırta, göğse veya üst kola uygulandığında en yüksek düzeydedir. Eğer bu üç bölgeden hiçbiri uygun değilse diğer iki bölge (karın ve kalça) kullanılabilir, ancak hekim, rivastigmin plazma maruziyetinin bu bölgelerle ilişkili olarak yaklaşık %20–30 daha düşük olduğunu göz önünde bulundurmalıdır.

Flaster ile tedavisinin ikinci gününde plazma seviyelerinin birinci günden daha yüksek olması dışında, Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda plazmada rivastigmin ve metaboliti NAP226–90’ın anlamlı bir birikimi olmaz.

Alzheimer hastalarında ve parkinson hastalığı demansı hastalarında, rivastigmin transdermal patchin farmakokinetik profili benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Rivastigmin plazma proteinlerine zayıf bağlanır (yaklaşık % 40). Kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve 1.8–2.7 l/kg aralığında bir sanal dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransforma­syon:

Rivastigmin transdermal tedavi sisteminin çıkarılmasından sonra plazmada yaklaşık 3.4 saatlik eliminasyon yarılanma ömrüyle hızlı ve yoğun biçimde metabolize edilir. Eliminasyon, emilim hızıyla sınırlıdır (iki durumlu kinetikler); bu durum oral veya i.v. uygulamalarla karşılaştırıl­dığında (1.4 – 1.7 saat) flaster uygulamasından sonra t ^ değerinin daha uzun olmasını (3.4 saat) açıklar. Metabolizma başlıca kolinesteraz aracılı hidroliz yoluyla dekarbamillenmiş metabolitin açığa çıkmasıyla gerçekleşir. In vitro koşullarda, bu metabolit minimal asetilkolinesteraz inhibisyonu (< % 10) gösterir. In vitro çalışmalara dayalı olarak, aşağıdaki sitokrom izoenzimleri yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünlerle farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ya da CYP2B6. Hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlara dayanılarak, temel sitokrom P450 izoenzimleri rivastigmin metabolizmasına minimal düzeyde katılır. Rivastigminin toplam plazma klerensi, 0.2 mg intravenöz doz uygulamasından sonra yaklaşık 130 litre/saat’tir ve 2.7 mg intravenöz doz uygulamasından sonra 70 litre/saat’e düşer; bu değer, rivastigminin atılımının doyurulmasına bağlı olarak gelişen doğrusal olmayan, orantılık üzeri farmakokineti­kleriyle tutarlıdır.

Metabolit-ana bileşik EAA, oranı, flaster uygulamasından sonra yaklaşık 0.7, oral uygulamadan sonra ise 3.5 bulunmuştur; bu bulgu, dermal uygulamadan sonra çok daha az metabolizma gerçekleştiğini göstermektedir. Muhtemelen presistemik (hepatik ilk geçiş) metabolizma olmaması nedeniyle flaster uygulamasından sonra daha az NAP226–90 oluşmuştur.

Eliminasyon:

İdrarda eser miktarda değişmemiş halde rivastigmine rastlanır; Başlıca eliminasyon böbreklerden glomerüler filtrasyon yoluyla gerçekleşir. 14C-rivastigmin uygulamasını takiben, böbreklerden atılım 24 saat içinde hızlı ve hemen hemen tamdır (> % 90). Uygulanan dozun % 1’den azı dışkıyla atılır.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi, Alzheimer hastalığı olan hastalarda nikotin kullanımının 12 mg/gün’e kadar rivastigmin oral kapsül dozlarını takiben rivastigminin oral klirensini %23 arttırdığını göstermiştir (sigara kullananlar n=75; sigara kullanmayanlar n=549).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Rivastigminin toplam plazma klerensi, 0.2 mg intravenöz doz uygulamasından sonra yaklaşık 130 litre/saat’tir ve 2.7 mg intravenöz doz uygulamasından sonra 70 litre/saat’e düşer; bu değer, rivastigminin atılımının doyurulmasına bağlı olarak gelişen doğrusal olmayan, orantılık üzeri farmakokineti­kleriyle tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile tedavi edilen Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda rivastigmine maruziyet üzerinde yaşın herhangi bir etkisi yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet ve ırkın PROMETAX’ın yapısı üzerindeki etkilerini araştıran özel farmakokinetik çalışma yoktur, fakat bir popülasyon farmakokinetik analizi cinsiyetin (n=277 erkek ve 348 kadın) ve ırkın (n=575 Beyaz, 34 Siyah, 4 Asya ve 12 Diğer ırk) oral yoldan verilen PROMETAX’ın klerensini etkilemediğini göstermektedir. Benzer bulgular PROMETAX PATCH transdermal flaster uygulamasından sonra elde edilen farmakokinetik verilerin analizi ile de saptanmıştır.

Pediyatrik hastalarda:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Oral uygulamadan sonra, rivastigminin Cmaks ve EAA değeri, sağlıklı deneklerle karşılaştırıl­dığında orta derece böbrek yetmezliği bulunan Alzheimer hastalarında iki kattan daha fazladır; bununla birlikte, ağır böbrek yetmezliği bulunan Alzheimer hastalarında rivastigminin Cmaks ve EAA değerlerinde herhangi bir değişiklik belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda PROMETAX PATCH transdermal flasterleri ile herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıl­dığında hafiften orta dereceye kadar karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda oral uygulamadan sonra, rivastigminin Cmaks değeri yaklaşık % 60 daha yüksektir ve rivastigminin EAA değeri, iki kattan daha fazla yüksek bulunmuştur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Farelerde oral LD50 değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD50 değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjik stimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassas tür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya da klinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerde belirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin, in vitro gen mutasyonu ve birincil DNA hasarı için yapılan teslerde mutajenik etki göstermemiştir. In vitro kromozomal hasar testlerinde yüksek konsantrasyonlarda kromozomal sapmalar taşıyan hücre sayısında küçük bir artış meydana gelmiştir. Ancak, daha yakından ilişkili in vivo mikronükleus test değerlendirmesinde kromozomal hasar testlerinde klastojenik aktiviteye dair bir kanıt görülemediğinden in vitro bulgularda hatalı pozitif gözlemler olması olasıdır.

Karsinojenisite

Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet insanda en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri ve flasterleri ile gözlenen maruziyete neredeyse eşdeğer olmuştur.

Reprodüktif toksisite

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde, rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

Deri toksisitesi

Rivastigmin transdermal tedavi sistemleri fototoksik değildir. Diğer bazı deri toksisitesi çalışmalarında, kontroller de dahil olmak üzere laboratuvar hayvanlarının derilerinde hafif tahriş edici bir etki gözlenmiştir. Bu, PROMETAX PATCH transdermal flasterlerinin hastalarda hafif eriteme neden olma potansiyeline işaret edebilir.

Hafif bir göz/mukozal irritasyon potansiyeli, bir tavşan çalışmasında tanımlanmıştır. Bu nedenle, kullanımdan sonra ellerin göz ile temasından kaçınılmalıdır.

6.

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Vitamin E

Poli butilmetakrilat

Metil-metakrilat

Akrilik kopolimer

Silikon yağı (Av. Far.)

6.2. geçimsizlikler

Transdermal tedavi sisteminin yapışkan özellikleri ile etkileşimden kaçınmak üzere PROMETAX PATCH transdermal flasterlerinin uygulanacağı deri alanı üzerine herhangi bir krem, losyon veya toz uygulanmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Transdermal flasteri kullanıncaya kadar paketi içinde tutunuz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj materyali:

Çocukların açamayacağı her bir paket, çok katmanlı kağıt/polyester/alümi­nyum/poliakri­lonitril materyalden yapılmıştır. Her bir pakette bir transdermal flaster bulunur.

Sekonder ambalaj materyali:

30’arlık iki paket bir karton kutuda paketlenir. Her bir kutuda, 60 adet PROMETAX PATCH 10 transdermal flaster bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış transdermal flasterleri, yapışkan yüzeyler karşı karşıya gelecek şekilde katlanmalı ve çocukların erişemeyeceği ve göremeyeceği güvenli bir yere atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Farmanova Sağlık Hizmetleri Ltd. Şti.

Suryapı-Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mahallesi

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6

34805 Kavacık-Beykoz/İstanbul

8. ruhsat numarasi

134 – 78

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2012

Ruhsat yenileme tarihi: