PIRFA 600 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PİRFA 600 mg Film Kaplı Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir tablet, 600 mg pirfenidon içerir

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 168 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’ e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Açık sarı renkli, oval film kaplı tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

PİRFA, yetişkinlerde hafif ve orta derecede İdiyopatik Pulmoner Fibrozis'in tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklipi̇rfa tedavisi, i̇pf tanı ve tedavisinde uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Yetişkinler için

PİRFA için önerilen idame doz, toplam doz 2400 mg/gün olacak şekilde yemeklerle birlikte alınan günde 4 defa 600 mg/tablettir. Ayrıca doz, semptomlara bağlı olarak uygun şekilde azaltılabilir.

Tabletler oral yolla bütün halinde, bir miktar su ile alınmalıdır. Bulantı, sersemlik gibi yan etkilerin oluşma riskinin azaltılması için , mutlaka yemeklerden sonra kullanılmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

2400 mg/gün üzerindeki dozlar hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

14 ardışık gün veya daha fazla süreyle pirfenidon tedavisi almayan hastalar, başlangıç dozundan başlayarak, kademeli olarak ve gözlem altında, önerilen günlük doza kadar süren tedaviye yeniden başlamalıdır.

14 ardışık günden daha az bir zaman için tedavi kesilirse, titrasyon yapılmaksızın önceden önerilen günlük dozdan tedaviye devam edilebilir.

Doz ayarlaması ve güvenli kullanım için öneriler

Gastrointestinal olaylar : Gastrointestinal yan etkilerden dolayı tedaviye intolerans gösteren hastalara, ilacı yiyeceklerle birlikte alması gerektiği hatırlatılmalıdır. Eğer semptomlar sürerse, PİRFA dozu 200 mg’a azaltılabilir ve günde 4 defa yemeklerle birlikte tolere edilebilen önerilen günlük doza yeniden artırılabilir. Hastanın tolere ettiği en yüksek doz belirlendikten sonra hasta uyumunu arttırmak amacıyla, günde 4 defa 200 mg’lık 3 tablet yerine günde 4 defa 600 mg’lık 1 tablet kullanılabilir. Eğer semptomlar devam ederse, hasta semptomları gidermek adına tedaviye 1–2 hafta ara verme konusunda bilgilendiril­melidir.

Fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık: Hafif veya orta derecede fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık/döküntü yaşayan hastalara güneş koruyucu krem kullanımı önerilmeli ve güneşe maruziyeti önleme bilgisi verilmelidir. PİRFA dozu günde 800 mg’a azaltılabilir (günde 4 defa 200 mg’lık l tablet). Eğer kızarıklık 7 gün sonra da devam ederse, PİRFA 15 gün için kullanılmamalı, doz artırma periyoduyla aynı olacak şekilde önerilen günlük doza yeniden artırılmalıdır.

Ağır fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık gözlenen hastalar tedaviyi kesmek ve medikal destek alma konusunda bilgilendiril­melidir. Kızarıklık geçtiğinde, PİRFA yeniden başlanabilir ve hekimin yönlendirmesine göre önerilen günlük doza yeniden artırılabilir.

PİRFA oral uygulama içindir. PİRFA bir bardak su ile yutulmalıdır, bulantıyı önlemek için yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu olan bazı bireylerde pirfenidonun plazma seviyesi artabileceğinden bu populasyonda PİRFA dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar eğer pirfenidon ile birlikte bir CYPlA2 inhibitörü de kullanıyorlarsa, toksisite belirtilerine karşı sıklıkla monitörize edilmelidir. Pirfenidon, ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda veya son dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlarının kontrol edilmesi ve artış durumunda doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Hafif veya orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Pirfenidon şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (CrCl<30 ml/ dk) veya diyaliz gerektiren son dönem renal bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy. B Belge Takip Adresi:httos://w­ww.turkiye.gov­.tr//saglik-titck-ebys. rediyatrik popülaSyonda IPF tedavisinde pirfenidon kullanımına ilişkin veri

bulunmamaktadır.

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık, Pirfenidon ile anjiyoödem hikayesi (bkz. Bölüm 4.4), Fluvoksamin ile eş zamanlı kullanımda (bkz. Bölüm 4.5), Şiddetli karaciğer yetmezliği veya terminal dönem karaciğer hastalığı olanlarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4), Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl<30 ml / dak) veya diyalizi gerektiren son evre böbrek hastalığı (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pirfenidon kullanımının, fotogenotoksisite testlerinde ışığa maruz kalma sonucunda anormal bir kromozom yapısına neden olduğu gösterilmiştir; bu nedenle hastaya, ilacın ışığa maruz kalma üzerine ciltte kanser oluşumuna neden olabilme potansiyelinin açıklanması ve anladığının sözlü onayı alındıktan sonra uygulanması önemlidir.

Karaciğer fonksiyonu

Pirfenidon tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapılmalıdır. Pirfenidon tedavisi boyunca ALT, AST ve bilirubin düzeylerinde değişiklik meydana gelebilir. Bu nedenle tedavinin ilk 6 aylık döneminde ayda 1 ve daha sonra her üç ayda bir karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatik bozukluk

Orta derecede hepatik bozukluk olan kişilerde (örn. Child-Pugh Sınıf B), pirfenidon maruziyeti %60 artmıştır. Önceden hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu bulunan hastalarda (örn. Child- Pugh Sınıf A ve B) artan maruziyet ihtimaline karşı pirfenidon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar toksisite belirtileri için, özellikle pirfenidon ile birlikte CYP1A2 inhibitörü bir ilaç alıyorlarsa, sıklıkla monitörize edilmelidir. Pirfenidon, şiddetli hepatik bozukluğu olan bireylerde çalışılmamıştır ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Fotosensitivite reaksiyonu ve ciltte kızarıklık

PİRFA tedavisi sırasında direkt gün ışığına maruziyetten (güneş lambaları dahil) kaçınılmalıdır veya en aza indirilmelidir. Hastalar, günlük güneş koruyucu kullanımı, güneşe maruziyeti engelleyecek kıyafetler giyme ve fotosensitiviteye neden olacak diğer tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda bilgilendiril­melidir. Hastalar fotosensitivite veya ciltte kızarıklık semptomlarını hekimlerine bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Ağır fotosensitivite reaksiyonları yaygın değildir. Hafiften ağıra fotosensitivite reaksiyonu veya ciltte kızarıklık durumunda doz ayarlaması veya geçici süreyle tedaviye ara verme gerekebilir.

Anjiyoödem

Nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum ile birlikte görülebilen yüzde, dudaklarda ve/veya dilde şişme gibi anjiyoödem raporları (bazıları ciddi) pazarlama sonrasında pirfenidon kullanımıyla birlikte görülmüştür. Bu sebeple, PİRFA tedavisi uygulanan hastalarda anjiyoödem belirtileri görülmesi durumunda tedavi hemen kesilmelidir. Anjiyoödem geçiren hastaların tedavisi standart Bubeıge, güvesidiktrök imz^ae gmzaıaİMİeı?. irilmelidir. Pirfenidondan dolayı Belge DOâtijlamOÖden1;ZW5Ç­mWŞiQ3NRZWha6M0Far­da3PİfOFA kullaBnımılako>Pıtdlen­chlk‘ediWWbkZy­eiö'lÜm-!<3i)ck-el"s

Sersemlik

Pirfenidon kullanan hastalarda sersemlik raporlanmıştır. Bu sebeple, dikkat ve koordinasyon gerektiren aktivitelerden önce, hastalar bu tıbbi ürünün yol açabileceği sersemlik ile ilgili bilgilendiril­melidirler. Klinik çalışmalarda, sersemlik yaşayan hastaların çoğu tek bir olay tecrübe etmiş ve 22 günlük ortalama devam süresinde birçok olay da iyileşmiştir. Eğer sersemlik iyileşmiyorsa veya ağırlaşıyorsa, doz ayarlaması veya PİRFA tedavisinin kesilmesi gereklidir.

Halsizlik

Pirfenidon alan hastalarda halsizlik raporlanmıştır. Bu yüzden, dikkat ve koordinasyon gerektiren aktivitelerden önce, hastalar bu tıbbi ürünün yol açabileceği halsizlik ile ilgili bilgilendiril­melidirler.

Kilo kaybı

Pirfenidon alan hastalarda kilo kaybı rapor edilmiştir. Hekimler hastanın ağırlığını takip etmeli ve kilo kaybı klinik anlamlılık gösterdiğinde hastanın uygun kalori alımını sağlamalıdır.

PİRFA, laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pirfenidonun yaklaşık %70–80’i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1’i içeren diğer CYP

izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2'nin inhibisyonu ile ilişkilidir bu nedenle pirfenidon ile tedavi sırasında greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri

Faz 1 çalışmasında, pirfenidon ve fluvoksaminin [diğer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip CYP1A2’nin güçlü bir inhibitörü] birlikte kullanılması, sigara içmeyen hastaların pirfenidon maruziyetinde 4-kat artışla sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı fluvoksamin kullanan hastalarda pirfenidon kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pirfenidon tedavisine başlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve pirfenidon tedavisi sırasında pirfenidonun azalmış klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanımından kaçınılmalıdır. Pirfenidon tedavisi sırasında hem CYP1A2’nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenzimi (örn. CYP2C9, 2C19 ve 2D6)’nin inhibitörü olan diğer tedavilerden kaçınılmalıdır.

İn vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örneğin, enoxacin), pirfenidona maruziyeti yaklaşık 2 ila 4 kat artırma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Eğer pirfenidonun güçlü ve seçici CYP1A2 inhibitörü ile birlikte kullanılması önlenemezse, pirfenidonun dozu günde 800 mg'a azaltılmalıdır (günde dört kez 200 mg). Pirfenidon tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonlar açısından hastalar yakından izlenmelidir. Gerekirse pirfenidon tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pirfenidon ve 750 mg sipro flubelgesgüVen­lbelFktronikıim!aıi­ieâm!îlanmıŞti­rrta derecede CYP1A2 inhibitörü) Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­zW56M0FyRG83S3k0Y­nUY .-Belge. Takip Adresi:https,://­www.turk'ye.go­Ytr/.saglik-titck-ebys.

pirfenidona maruz Kalmayı'%8r oranında artırır. Günde iki kez 750 mg dozUnda sıpTofloksasın alımı gerekli ise, pirfenidonun dozu günde 1600 mg'a düşürülmelidir (günde dört kez 400 mg).

Pirfenidon, siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg veya 500 mg'lık bir dozda kullanıldığında dikkatli kullanılmalıdır.

Pirfenidon, diğer orta derecede CYP1A2 inhibitörleri (örn. amiodaron, propafenon) ile tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn.eğin kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin paroksetin) gibi pirfenidonun metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla CYP izoenziminin güçlü inhibitörleriyle CYP1A2 inhibitörleri eş zamanlı olarak kullanıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

CYP1A2 indükleyicileri

Orta derecede CYP1A2 indükleyicileri (örneğin omeprazol), eşzamanlı kullanıldığında teorik olarak pirfenidon plazma seviyelerinin düşmesine neden olabilir.

Hem CYP1A2 indükleyicilerinin hem de pirfenidonun metabolizmasında rol oynayan diğer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicileri olarak etki gösteren tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, pirfenidon plazma seviyelerinin önemli ölçüde düşmesine neden olabilir. Mümkünse bu tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

Pirfenidonun, düşük doğum ağırlığına sahip bebeklerde, yeni doğan bebeklerde, emzirilen yenidoğanlarda, bebeklerde veya çocuklarda güvenliliği belirlenmemiştir.

Yaşlı hastalarda fizyolojik fonksiyon genellikle gerilemiştir; bu nedenle pirfenidon dikkatle uygulanmalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Pirfenidonun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolü üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Hamilelerde pirfenidon, kullanımına dair bir veri bulunmamaktadır.

Hayvanlarda pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin plasental transferi, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıda birikmesi potansiyeli ile meydana gelir.

Yüksek dozlarda (>1000 mg/kg/gün) sıçanlarda gebelik süresinde uzama ve fötal yaşam şansında azalma görülmüştiBu. belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56zW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Tedbirli olmak adına, hamilelik sırasında pirfenidon kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Pirfenidonun veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin süte geçmesi ve beraberinde sütte birikimi potansiyelini göstermektedir. Risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin çocuğa faydası ve pirfenidon terapisinin anneye faydası dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya pirfenidon terapisinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır.

Klinik-öncesi çalışmalarda, fertilite üzerinde advers etkiler gözlemlenmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PİRFA sersemlik ve halsizliğe sebep olabilir, bu da araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Pirfenidonun güvenliliği 1650 gönüllü ve hasta ile klinik çalışma ile değerlendiril­miştir. 170’ten fazla hasta beş yıldan fazla süre ve bir kısmı da on yıla kadar, açık çalışmalarda araştırılmıştır.

Pirfenidon ile 2403 mg/gün dozda, plasebo karşılaştırmalı klinik çalışma esnasında en yaygın raporlanan advers reaksiyonlar sırasıyla aşağıdaki gibidir:

Ciddi advers reaksiyonlar 2403 mg/gün pirfenidon ile tedavi edilen hastalar ve plasebo alanlar arasında benzer sıklıklarda kaydedilmiştir.

Üç pivotal Faz 3 çalışmasında önerilen doz olan 2403 mg/gün pirfenidon kullanan 623 hastada >%2 sıklığında raporlanan advers reaksiyonlar Tablo l'de gösterilmiştir. Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo l'de listelenmiştir. Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfi ve sıklık gruplandırmasına göre listelenmiştir [Çok yaygın (>1/10), yaygın (>l/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>l/l.000 ila <1/100), seyrek >1/l0.000 ila<1/1­.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)] advers reaksiyonlar azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır.

1 pazarlama sonrası anketlerden elde edilmiştir.

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı konusunda yetersiz klinik bilgi mevcuttur. Pirfenidonun günde 4806 mg’a kadar olan çoklu dozları, günde üç defa altı adet 267 mg’lık kapsül olarak sağlıklı erişkin gönüllülere 12-günlük doz artırma periyo Bubeıgej^üveni­iKiektrynşkiim­zaiinıimiaian­mıŞtır.ers reaksiyonlar hafif, geçici ve Belge Dprrfen Kon içW5<env56k3ra­pow5eMiienG8i­verYnUaksiyonîar Tleiputarsiıdips ://www.turkiy­e.gov.tr/saglik-titck-ebys

Şüphelenilen bir doz aşımı halinde, yaşamsal işaretlerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi dahil, destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizması tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte, çeşitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibröz hayvan modellerinde (bleomisin- ve transplant-indüklenmiş fibröz) veriler pirfenidonun hem antifibrotik hem de antiinflamatuvar özellikler ortaya koyduğunu gösterir.

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) ve interlökin-l-beta (IL-1P) dahil proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salımı tarafından etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar pulmoner hastalıktır ve pirfenidonun çeşitli uyaranlara yanıt olarak inflamatuvar hücrelerin birikmesini azalttığı gösterilmiştir.

Pirfenidon, fibroblast proliferasyonunu fibrozis ile ilişkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-Ş) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanıt olarak hücre-dışı matrisin biyosentezindeki ve birikmesindeki artışı azaltır.

Sağkalım

Pirfenidonun plaseboya kıyasla sağkalımı, Çalışma 1, 2 ve 3'te primer son noktayı desteklemek amacıyla keşifsel analiz şeklinde hesaplanmıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite, çalışma süresince ve mevcut takip periyodunda, ölümün sebebine ve hastanın tedaviye devam edip etmediğine bakmaksızın değerlendiril­miştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite, istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir (bkz. Grafik 1).

Grafik 1. Vital Durumda Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Kaplan-Meier Tahminleri-

Çalışma Sonu: Çalışma 1, 2 ve 3

Klinik etkililik

Pirfenidonun klinik etkililiği İPF’li hastalarda dört Faz 3, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışılmıştır. Faz 3 çalışmalarının üçü (PIPF-004, PIPF-006 ve PIPF-016) çok-uluslu, biri (SP-3) Japonya'da yürütülmüştür.

PIPF-004 ve PIPF-006, pirfenidon 2403 mg/gün tedavisi ile plasebonun karşılaştırıl­masıdır. Çalışmaların tasarımı, PIPF-004'te ara doz grubunu (1197 mg/gün) içeren birkaç istisna dışında neredeyse aynıdır. İki çalışmada da, tedavi en az 72 hafta boyunca günde üç defa uygulanmıştır. İki çalışmada da primer varış noktası, başlangıçtan 72. haftaya kadar, yüzde beklenen Zorlu Vital Kapasite (ZVK)'nin değişimidir.

PIPF-004 çalışmasında, pirfenidon alan hastalarda (N=174), plasebo alan hastalara kıyasla (N=174, p=0,00l) başlangıçtan tedavinin 72. haftasına kadar, beklenen ZVK düşüşü yüzdesi belirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p=0,014), 36. (p<0,00l), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalara kadar da, beklenen ZVK düşüşü yüzdesini belirgin bir şekilde azaltmıştır. 72.haftada, beklenen ZVK yüzdesinde başlangıçtan düşüş >%l0 (İPF mortalite riskinin indikatör eşiği) Pirfenidon alan hastalarda % 20, plasebo alan hastalarda % 35 olarak gözlenmiştir (Tablo 2).

Pirfenidon alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla rank ANCOVA ile önceden belirlenmiş altı dakika yürüyüş testi (6MWT) sırasında başlangıçtan 72. haftaya kadar bir fark olmasa da, rastgele bir analizde Pirfenidon alan hastaların % 37’sinde, PIPF-004’teki plasebo alan hastaların % 47’sine kıyasla 6MWT’de >50 m azalma gözlenmiştir.

PIPF-006 çalışmasında, Pirfenidon tedavisi (N=171) başlangıçtan 72. haftaya kadar, plasebo ile karşılaştırıl­dığında (N=l73; p=0,501) yüzde beklenen ZVK düşüşünü azaltmamıştır. Bununla beraber, pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftaya kadar yüzde beklenen FVC düşüşünü azaltmıştır. 72. Haftada, ZVK’de >% 10 düşüş

pirfenidon alan hastaların % 23’ünde ve plasebo alan hastaların % 27'sinde görülmüştür (Tablo 3).

Başlangıçtan 72. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-006 (p<0,001, rank ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır. Ek olarak, bir ad hoc analizde, pirfenidon alan hastaların %33’ü, 6MWT mesafesinde >50 m’lik düşüş gösterdi, bu da PIPF-006’da plasebo alan hastaların % 47’sine karşılık gelmektedir.

PIPF-004 ve PIPF-006’dan elde edilen havuzlanmış hayatta kalma analizinde, ölüm oranı pirfenidon 2403 mg/gün grubunda %7,8 iken, plasebo alan grupta% 9,8 olarak hesaplanmıştır (HR 0,77 [%95 CI, 0,47–1,28]).

PIPF-016, 2403 mg/gün Pirfenidonun plaseboya karşı karşılaştırılmalı çalışmasıdır. Tedavi günde üç defa 52 hafta boyunca uygulanmıştır. Primer varış noktası başlangıçtan 52. haftaya kadar yüzde beklenen ZVK değişimidir. 555 hastanın tamamında, ortalama başlangıç yüzde beklenen ZVK ve %DLco sırasıyla %68 (aralık % 48–91) ve % 42 (aralık % 27–170)’dir. Hastaların yüzde ikisinde yüzde beklenen ZVK %50’nin altındadır ve hastaların %21’inde yüzde beklenen DLco başlangıçta % 35’in altındadır.

PIPF-016 çalışmasında, başlangıçtan tedavinin 52. haftasına kadar yüzde beklenen ZVK düşüşü, Pirfenidon alan hastalarda (N=278), plasebo alan hastalarla (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kıyaslandığında, belirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon ile tedavi başlangıçtan tedavinin 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftasına kadar yüzde beklenen ZVK düşüşü belirgin bir şekilde azalmıştır. 52. haftada, ZVK'de >%10 düşüş Pirfenidon alan hastaların % 17’sinde ve plasebo alan hastaların % 32’sinde görülmüştür (Tablo 4).

Başlangıçtan 52. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-016 (p<0,036, rank ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır; Pirfenidon alan hastaların % 26’sı, plasebo alan hastaların % 36’sı ile karşılaştırıl­dığında, 6MWT uzaklığında >50 m düşüş göstermiştir.

PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının 12. ayda önceden belirlenmiş toplam analizinde, tüm sebep-olunmuş mortalite, Pirfenidon 2403 mg/gün grubunda (% 3,5, 623 hastanın 22’si) plasebo alan hastalarla (% 6,7, 624 hastanın 42’si) kıyaslandığında mortalite belirgin bir şekilde azdır, sonuçlanan % 48’inde ilk 12 ayda tüm sebep olunan mortalite riskinde azalma gözlenmiştir (HR 0,52 [% 95 Cl, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rank test).

Japon hastalarda yapılan çalışmada (SP3), pirfenidon 1800 mg/gün (ABD’de ve PIPF-004/006’nın Avrupa popülasyonunda, 2403 mg/gün ile ağırlık-normalize edilmiş olarak karşılaştırıl­abilir) plasebo ile karşılaştırılmıştır (sırasıyla N=110, N=109). Pirfenidon ile tedavi Bubelg -BU belge, güvenli.elektrojjik imza il£im3alanmlŞtır.

Belge Dovitıama kapa ıztW56zw(VCN R^MmykGdüiüjşü^2. HBftadakiPlAri­mehttpsV^.tur­kiyktasıtr/sa­giaseJk-ebysle kıyaslandığında belirgin bir şekilde azaltmıştır (-0,09±0,02 I karşı –0,16±0,02 I s­ırasıyla, p=0,042).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, İPF’li pediyatrik populasyonun tüm alt kümelerinde pirfenidon ile çalışmaların sonuçlarının yayınlanması yükümlülüğünden vazgeçmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Pirfenidon kapsüllerin gıda ile verilmesi, Cmax'ta büyük bir azalma (%50 oranında) ve EAA'da açlık durumuna kıyasla daha küçük bir etki ile sonuçlanır. Tokluk durumunda sağlıklı yaşlı yetişkin gönüllülere (50–66 yaş) tek bir doz 801 mg oral yoldan uygulandıktan sonra, pirfenidon emilim hızı yavaşlarken tokluk durumdaki EAA değeri açlık durumundakinin yaklaşık %80–85 i olarak hesaplanmıştır. Açlık durumunda 801 mg tabletin üç 267 mg'lık kapsül ile karşılaştırıldığı çalışmada biyoeşdeğerlik gösterilmiştir. Tokluk durumda, 801 mg tablet, kapsüllere kıyasla EAA ölçümlerine dayanan biyoeşdeğerlik kriterlerini karşılarken, Cmax için %90 güven aralığı (% 108,26 – % 125,60), standart biyoeşdeğerlik sınırının) üst sınırını biraz aşmıştır (% 90 CI: % 80,00 – % 125,00). Gıdaların oral pirfenidon EAA üzerindeki etkisi, tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlıydı.

Açlık durumuna kıyasla, her iki formülasyonun da gıda ile uygulanması pirfenidon Cmax değerini azaltırken, pirfenidon tabletin Cmax değeri pirfenidon kapsüllere göre biraz daha az (% 50) azaltmıştır (% 40 a karşılık % 50).

Aç karna ilaç alan gruba kıyasla, tok karna ilaç alan bireylerde, düşük yan etki insidansı (bulantı ve sersemlik) gözlenmiştir. Bu nedenle, pirfenidonun bulantı ve sersemlik insidansını azaltmak için gıda ile birlikte uygulanması tavsiye edilir.

İnsanlarda pirfenidonun mutlak biyoyararlılığı belirlenmemiştir.

Plazma Konsantrasyonları

1. Aç karnına alınan tek doz

Altı sağlıklı erkek yetişkine, aç karnına tek bir oral uygulama ile verilen 200 mg, 400 mg ve 600 mg pirfenidonun plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri Şekil 1’de ve Tablo 1’de gösterilmektedir.

Hem Cmaks hem de EAA, doz ile yaklaşık olarak karşılaştırıl­dığında artmıştır.

<US/»L)

—O— 200 mg

— A — 400 mg

—□— 600 mg

Ortalama ± SD

BU belge, güvenli elektronik ?mza1le*ımzalan­mıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

11 / 17

Tablo 1: Farmakokinetik parametreler (n=6)

(Ölçüm yöntemi: HPLC) (Ortalama ± SD)

2. Tekrar kullanım

Benzer şekilde, 12 sağlıklı yetişkin erkekte sırasıyla 200 mg, 400 mg ve 600 mg tekrarlı dozlarının ve dozajların kademeli olarak 6 gün süreyle her öğün sonrasında sabah, öğlen ve akşam olarak günde üç defaya çıkarılmasının (ilk günde ve altıncı günde doz uygulaması, sabah ve öğleden sonra olmak üzere günde iki defadır) ardından (toplam 18 gün) elde edilen plazma konsantrasyonları Tablo 2’de bildirilmiştir.

İlk gündeki ve altıncı gündeki her doz açısından, plazma konsantrasyonları benzer bir değişim eğilimi göstermiştir. İlk gün uygulamanın ardından hem Cmaks hem de EAA, dozaj miktarındaki orantılı artışa uygun şekilde artmıştır.

Tablo 2: Farmakokinetik parametreler (n=12)

(Ölçüm yöntemi: HPLC) (Ortalama ± SD)

400 mg’lık tek bir oral dozun yemeklerden sonra ve aç karınla uygulamasının ardından 6 sağlıklı yetişkin erkekteki plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreler Şekil 2’de ve Tablo 3’de gösterilmiştir. Yemek sonrası, Cmaks ve EAA değerleri anlamlı olarak azalmıştır ve Tmaks anlamlı olarak gecikmiştir.

Şekil 2: Aç karnına alınan tel bir dozun ardından plazma konsantrasyonları

Tablo 3: Farmakokinetik parametreler (n=6)

(Ölçüm yöntemi: HPLC) (Ortalama ± SD)

Tok deneklerde, aç karnına olan grup ile karşılaştırıl­dığında, advers olayların (bulantı) insidansında bir azalma gözlemlenmiştir. Bu nedenle, bulantı insidansını azaltmak amacıyla pirfenidonun yemek ile birlikte uygulanması önerilmektedir.

48 sağlıklı gönüllüde tokluk koşullarında yapılan biyoeşdeğerlik çalışmasında, pirfenidon içeren tablet Cmaks’i 2.157,660±607­,634 ng/mL, referans olan Pirespa 200 mg Tablet Cmaks’i ise 2.122,871±743­,604 ng/ml bulunmuştur. Aynı çalışmada, pirfenidon içeren tablet içinEAA0–24 7.912,084±2.286,202 ng­.sa/ml, Pirespa 200 mg Tablet için ise 7.783,808±2.610­.796 ng.sa/ml bulunmuştur.

Dağılım :

Pirfenidon, başta serum albumini olmak üzere insan plazma proteinlerine bağlanır.

Genel ortalama bağlanma oranı klinik çalışmalarda gözlenen konsantrasyonlarda % 50 ila %58 arasında değişmektedir (1 ila 100 mikrogram/ml). Ortalama oral kararlı durum dağılımı hacmi yaklaşık 70 litre olup, bu da pirfenidonun dokulara dağılımının orta derecede olduğunu göstermektedir.

Biyortransfor­masyon:

Pirfenidonun yaklaşık %70–80'i CYP1A2 ile daha az oranda da CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1 dahil olmak üzere diğer CYP izoenzimleri ile metabolize edilir. İn vitro veriler, IPF hastalarında tepe plazma konsantrasyon­larının üstündeki konsantrasyonlarda ana metabolitin (5-karboksi-pirfenidon) farmakolojik oBUıbekecikeli1' detlrı'nlk ıivza^ee imatomşt'r. 5-karboksi-pirfenidona plazma Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy , Belge /Takip, Adresi:httns:/,.

maruziyeurnn arttığı orta dereCede böbrek yetmezliği olan hastalarda bU klinik ile alakalı olabilir.

Eliminasyon :

6 sağlıklı yetişkin erkeğe 200 mg, 400 mg ve 600 mg, aç karnına tek doz oral yolla uygulandığında, her doz miktarında 48 saate kadar idrar içinde atılım oranı; değişmemiş halde %1’den az, 5-karboksi-pirfenidon olarak ise (ana metabolit) yaklaşık %90’dır.

48 sağlıklı gönüllüde tokluk koşullarında yapılan biyoeşdeğerlik çalışmasında, pirfenidon içeren tablet t1/2’si 2,168±0,398 saat, referans olan Pirespa 200 mg Tablet t1/2’si ise 2,096±0,447 saat olarak bulunmuştur.

Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir özelliktedir. Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde yapılan çoklu dozlu, doz-aralığı çalışmasında, günde üç kez 267 mg ila 1335 mg arasında değişen dozlar uygulandı, ortalama klerensi günde üç kez 801 mg'lık dozun üzerindeki dozlarda yaklaşık %25 azaldı. Sağlıklı yaşlı erişkinlerde tek dozlu pirfenidon uygulamasının ardından, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2,4 saat idi. Oral olarak uygulanan pirfenidon dozunun yaklaşık % 80'i, dozlamadan itibaren 24 saat içinde idrarla atılmıştır. Pirfenidonun önemli bir kısmı, 5-karboksi-pirfenidon metaboliti olarak ve %1'den az pirfenidon ise, idrarda değişmeden atılır.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiği, orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B Sınıfı) ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan kişilerde karşılaştırıl­mıştır. Sonuçlar orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek doz 801 mg pirfenidon (3 × 267 mg kapsül) sonrasında pirfenidon maruziyetinde ortalama %60'lık bir artış olduğunu gösterdi. Pirfenidon hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve özellikle de bilinen bir CYP1A2 inhibitörü kullanmaları durumunda, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pirfenidon, ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda veya son dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıl­dığında hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde, pirfenidonun farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmedi. Pirfenidon büyük oranda 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilir. 5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) AUC0-ot değeri, orta derecede (p = 0,009) ve ağır (p<0,0001) böbrek yetmezliği gruplarında, normal renal fonksiyona sahip gruptan anlamlı olarak daha yüksekti; 28,7 (4,99) mg^saat/L'ye karşılık sırasıyla 100 (26,3) mg^saat/L ve 168 (67,4) mg^saat/L.

AUC0-ot = 0 anından sonsuza kadar konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan.

a Normale karşı p-değeri = 1,00 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)

b Normale karşı p değeri = 0,009 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)

c Normale karşı p değeri < 0,0001 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5-karboksi-pirfenidona maruz kalma 3,5 kat veya daha fazla artar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitin klinik olarak ilgili farmakodinamik aktivitesi göz ardı edilemez. Pirfenidon alan hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda pirfenidon dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl<30ml / dk) veya diyalizi gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda pirfenidon kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Sağlıklı bireylerde veya böbrek yetmezliği olan kişilerde yapılan 4 çalışmadan elde edilen popülasyon farmakokinetik analizleri ve İPF hastalarında yapılan bir çalışmada, pirfenidonun farmakokinetiği üzerinde yaş, cinsiyet veya vücut ağırlığının klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler, insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortayakoymaktadır.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında fare, sıçan ve köpeklerde karaciğer ağırlık artışı gözlenmiştir; genellikle hepatik sentrilobular hipertropi ile birlikte görülür. Tedavinin kesilmesinden sonra geridönüş gözlenmiştir. Sıçanlarda ve farelerde yürütülen karsinojenite çalışmalarında karaciğer tümörü insidansında artış gözlenmiştir. Bu hepatik bulgular hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile bağlantılıdır, bu etki Pirfenidon alan hastalarda gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar ile ilişki olduğu düşünülmemektedir.

İnsan 2403 mg/gün dozunun 37 katı olan 1500 mg/kg/gün doz uygulanan dişi sıçanlarda uterus tümörlerinde istatistiksel olarak belirgin artış gözlenmiştir. Hastalık gelişme mekanizması ile ilgili çalışmaların sonuçlarına göre, uterus tümörlerinin görülmesi muhtemelen sıçanlardaki türe spesifik endokrin metabolizmasını içeren kronik dopamin-aracılı seks hormon dengesizliğinden dolayıdır, bu da insanlarda bulunmamaktadır.

Reprodüktif toksikoloji çalışmalarında, dişi veya erkek sıçan fertilitesinde veya yavruların postnatal gelişimi üzerinde advers etki görülmemiştir ve sıçanlarda (1000 mg/kg/gün) veya tavşanlarda (300 mg/kg/gün) teratojenite görülmemiştir. Hayvanlarda pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin plasental transferi, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıda birikmesi ile ortaya çıkar. Yüksek dozlarda (>450 mg/kg/gün) sıçanlarda östrus döngüsünde uzama ve düzensiz döngülerin insidansında yükselme gözlenmiştir. Yüksek dozlarda (>1000 mg/kg/gün) sıçanlarda hamilelik süresinde uzama ve fötal yaşam şansında azalma gözlenmiştir. Emziren sıçanlardaki çalışmalar, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin süte atılımının, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin sütte birikmesi potansiyelleri olduğunu göstermiştir.

Pirfenidon standart testler grubunda mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiştir ve UV maruziyet altında test edildiğinde mutajenik değildir. UV maruziyet altında test edildiğinde Pirfenidon, Çin hamsterı akciğer hücresinde fotoklastojenik miktar tayininde pozitif çıkmıştır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56Q3NR­ZW56M0FyRG83S3k0Y­nUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys Oral yoldan pirfenidon verilen kobaylarda, UVA/UVB ışığına maruz bırakıldıklarında fototoksisite ve iritasyon geliştiği kaydedilmiştir. Güneş koruyucu uygulamasıyla fototoksisite 15 / 17

lezyonlarının şiddeti minimize edilmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil selüloz

Karmelloz kalsiyum

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metilselüloz

Titanyum dioksit

Trietil sitrat

Talk

Magnezyum stearat

Kırmızı demir oksit

Sarı demir oksit

Siyah demir oksit

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Şeffaf PVC/PE/PVDC – Alüminyum blister ambalajlarda 120 film kaplı tabletlik blister ambalajlarda takdim edilmektedir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane / İSTANBUL

8. ruhsat numarasi

2022/77

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.02.2022

Son yenileme tarihi: