PIO-MET 15/850 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PİO-MET 15 / 850 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

15 mg (16,540 mg pioglitazon hidroklorttr’e eşdeğer)

850 mg

40 mg

0,7 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, bikonveks, oblong, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

PİO-MET, Tip II diabetes mellitus’ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.

PİO-MET tedavisine başlanmasından 3–6 ay sonra hastalar, tedaviye alman yanıtın yeterliliğinin (örn: HbAfc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, PİO-MET tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirme­lerinde PİO-MET ile sağlanan faydanın devam ettiğim doğrulamalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sildiği ve süresi:

önerilen başlangıç dozu günde iki kez bir 15/500 mg veya günde bir kez 15/850 mg’dır.

Terapötik yanıt ve etkinlik değerlendirildikten sonra gerekirse doz kademeli olarak artırılabilir.

Metfonnin monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda günde iki kez 15/500 mg veya günde bir veya iki kez 15/850 mg (daha önceden k ullanılan metfonnin dozuna bağlı olarak)’dır.

Pioglitazon monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda günde iki kez 15/500 mg veya günde bir kez 15/850 mg’dır.

PİO-MET günlük maksimum doz 45/2550 mg’a artırılabilir.

Uygulama şekli:

PİO-MET oral yolla alınır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

PİO-MET, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatmin klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

PİO-MET, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popfilasyon:

Pioglitazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımım destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda PİO-MET kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popfilasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insfilinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en dfişfik dozla başlamak ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.

Metfonnin böbrekler yoluyla atılmaktadır. Heri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda PİO-MET kullanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

43. kontrendikasyonlar

PİO-MET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.

- Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I – IV),

- Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve Şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,

- Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

- Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

- Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

- Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatmin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

- Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.

- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi

- Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

PİO-MET lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü ■ kullanmamalıdır .

4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1–4) kontrendikedir.

İnsfllin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir

PlO-METin 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirileri laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tam

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza ba ğlı

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:

- Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

- Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2–4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİ1 ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının tozutabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularım alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovaskfller hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştiril­miştir. Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede bir artışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

insülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uy gulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir, însülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendiril­diğinden e şzamanlı uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık dur umlarında tedavi dur durulmalı dır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

PÎO-MET ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendiril­melidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada PÎO-MET tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi şuasında sanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4,1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metfonnin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3–4 hemoglobin ve hematokrit için %3,6–4,1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

PİO-MET’in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır, sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da PlO-MET tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır. '

İyotlu kontrast madde '

Polikistik över sendromu

İnsülin e tkinliğ

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendiril­diğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçlan ile tedavi edilenlere göre (metformin/sülfo­nilüre/plasebo) en az bir kemik kırığı olduğu ve bu kırıkların çoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır.

Bu kınk oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.

Kadınlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifâmpisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol y akından takip edilmelidir, önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu aya rlanmalı

Yaşlılar

İnsfilinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendiril­melidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle değerlendiril­melidir.

Mesane Kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka /12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka /10212 hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oram [HR] – 2.64 (%95 güven andığı 1.11 — 6.31, P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfemid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendiril­melidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Sodyum uyarısı

PÎO-MET her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4J. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PÎO-MET ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

Piogiitazon

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluştu rmadığım göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte k ullanımının sülfonülürenin farmak okinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indflklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir. İn vitro çalışmalarda, sitokrom P450’nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

Piogiitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P4S0 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uyg ulaması, pioglitazonun' EAA’smı 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında piogiitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Metformin

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), PÎO-MET’in etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrul anmadan tekrar başlanmamalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn., simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde old uklarından, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve C m.v. ’ını %81 oranında artırdığım gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandınlmasından sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popfilasyon:

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir. Geriyatrik Popfilasyon:

65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

*

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun bir doğum kontrolü yöntemi uygulaması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PtO-MET’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri/

PİO-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığım göstermektedir. Bu nedenle, PİO-MET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığım göstermiştir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça PİO-MET kullanmamalıdır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PlO-MET’in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfi ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak Özere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Flatulans.

Kas-iskdet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu. -

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda %6,3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastalarda %2,2 oranında ödem gözlenmiştir, ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2–3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg olarak bildirilmiştir.

Görme bozukluktan, erken tedavi sürecinde-bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına yükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmış tır P azarlama sonrasında nadir olgularda karaciğer enzimleri yükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Ha* ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir, nedensel ilişki henüz belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplan ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1,6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde k ullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomnia yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Pazarlama sonrası veriler

Pioglitazon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor.* Maküler ödem.

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B12 absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu.

Gastrointestinal hastalıktan

Çok yaygın: Bulantı; kusma, diyare, abdominal ağn ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.

Hepato-bilier hastalıktan

İzole edilmiş raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalikleri veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıktan

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker.

Randomize, karşılaştırın kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yan etkisinin gözlendiği beli rtilmiş tir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( . e-posta: tufam@tite k.gov.tr. Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

PİO-MET ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. PİO-MET’in içeriğindeki pioglitazon ve metfbrmin’e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün’dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşın doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metfonnin

İleri derecedeki metfonnin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metfonnini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. Fannakodi­namik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

PİO-MET, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımım artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımım artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyanmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının ı

kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir.

Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertriglise­ridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin e tkinliğ ini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyon­larındaki artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbA]C’lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir. HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığım ve insülin duyarlılığım artırdığım belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastalan üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıl­dığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertriglise­ridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistikî olarak anlamalı derecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3,5 yıl boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9,5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

— Kaslarda insülin duyarlılığım hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımım iyileştirir.

- İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metfo rminin lipit metab olizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerim düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000 has­ta-yıh), p= 0,0023 ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40,1 olay/1.000 has­ta-yıh), p= 0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7,5 olay/1.000 has­ta-yıh, sadece diyet 12,7 olay/1.000 has­ta-yıh, p= 0,017.

- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir. Sadece diyete karşı [(20,6 olay/1­.000 hasta-yıh) (p= 0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı [18,9 olay/1.000 has­ta-yıh (p= 0,02l)m] metformin 13,5 olay/1.000 has­ta-yıh.

- Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1.000 hasta-yıh, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yıh, (p= 0,01).

5.2. Farmakol­dnetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları PtO-MET’in biyoeşdeğerli­liğinin ayn ayn uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.

Sağlıklı bireylere PÎO-MET uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve C m*. değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cm*, değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yanlanma ömrü yaklaşık 1,9 saat, metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Fmilinr

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe o lmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (C m*.) 2 saatte ula şmaktadır . Kararlı duruma doz ahmından 4–7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazma konsantrasy onu nda hafif gecikme (tm^s) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarım değiştirmez. Tam anlamıyla or talama biyoyararlanımı %80’den fazladır.

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 1/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Bivotransformas­von :

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de birçok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MTV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-TV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-Ü’nin ki minimal seviyelerdedir.

în vttro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığım göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1 A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemek­tedir.

Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve fermakokineti­klerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanlann pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir.

Eliminasvon :

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55’i feçes ve %45’i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yan ömrü değişmemiş pioglitazon için 5–6 saat ve aktif metabolitleri için 16–23 saattir.

DofinMallıkZDo­fausal olmavan durum:

2–60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyon­ları artar.

Metformin

Rmilim :

Oral metformin uygulamasının ardından, 2,5 saat içinde t ™*, değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamış tır Metformin emilim fârmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metfo rmin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyon­larına genellikle 24–48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/ml’den düşük o lmaktadır . Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C»a«) maksimum dozlarda dahi 4 pg/mTi geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakt a ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg’lık bir dozun uyg ulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanmı temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 – 276 litredir.

Bivotransformas­von :

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite ras tlanmamış tır.

Eliminasyon :

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yan ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yan ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük olsa da, minimal farmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz değişimini gerektirmemek­tedir.

Normal kontroller ile karşılaştırıl­dığında, karaciğer fonksiyon b ozukluğu olan hastalar da pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu y aklaşık %48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2,5 kat yüksek olan hastalar da pio glitazon kullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

Yaslılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PÎO-MET’teki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan ç alışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayn ayn çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir. Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisine day andınlahilir .

Geniş çaplı in vtvo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansmda (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitel tümörü insidansmda (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m2) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Sodyum nişasta glikolat

Polivinil pirolidon

Karmeloz Kalsiyum

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Hidroklorik Asit

Opadry II 85G18490 white*

* içeriği:

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Lesitin (soya)(E322)

6.2. geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

PÎO-MET, 30, 60 ve 90 film tablet içeren, Alü/Alü blister ambalajlarda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail :

8. ruhsat numarasi(lari)

226/16

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 06.09.2010

Ruhsat yenileme tarihi: