OXCARPİN 300 MG DIVITAB FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OXCARPÎN 300 mg divitab film tablet

2. KALİTAT.ÎF VE KANTİFATİ.F BİLEŞİM

Bir film kaplı tablet etkin madde olarak;

Yardımcı maddeler İçin 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tabletler

Açık kahve renkli, iki yüzü çentikli, oblong, film kaplı tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonhır

OXCARP1N, erişkinler ve 1 aylıktan büyük çocuklarda kısmi nöbetlerin (basit, kompleks ve ikincil olarak yaygın nöbetlere dönüşen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil) ve yaygın tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde endikedir.

OXCARP1N, birinci basamak antiepileptik ilaç olarak monoterapide veya adjuvan tedavide (destekleyici) olarak endikedir.

OXCARPİN, nöbet kontrolünde mevcut tedavinin yetersiz kaldığı durumda diğer antiepileptik ilaçların yerine kullanılabilir (bkz. “Bölüm 5.1. Farmakodi­naınİk Özellikler**, Klinik çalışmalar).

4.2, pozoloji ve uygulama şeklioxcarpi̇n monoterapi şeklinde veya diğer antiepileptik i̇laçlarla kombinasyon şeklînde kullanılmaya uygundur. monoterapi ve destekleyici tedavide oxcarpîn ile tedaviye ikiye bölünmüş şekilde verilen klinik olarak etkili dozla başlanır. hastanın klinik yanıtına bağlı olarak doz artırılabilir. diğer ilaçların yerine oxcarpi̇n kullanılacağı zaman, oxcarpi̇n tedavisine başlanması ile beraber, alınan diğer antiepileptik ilaçların dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. adjuvan tedavide, hastanın toplam antiepileptik ilaç yükü artacağından, birlikte alınan diğer antiepileptik ilacm/ilaçlann dozunu azaltmak ve/veya oxcarpi̇n dozunu daha yavaş artırmak gerekebilir (bkz. “bölüm 4,5. diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri”).

OXCARPÎN yiyecek İle beraber veya aç karnına alınabilir.

OXCARPİN*e günde 600 mg’ lık (çocuklar için 8–10 mg/kg/gün) doz ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. İyi terapötik etkiler günde 600 mg ve 2.400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren yaklaşık haftalık aralıklarla günlük en fazla 600 mg’a kadar ek artışlarla doz artırılabilir. Kontrollü hastane ortamında, 48 saat içinde günde 2.400 mg’ a kadar ulaşan doz artışı sağlanmıştır.

Adjuvan (Destekleyici) tedavi

OXCARPİN’e günde 600 mg’ hk doz (8–10 mg/kg) İle başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. İyi terapötik etkiler günde 600 mg ve 2.400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak, uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren haftalık aralıklarla en fazla 600 mg/gün’e kadar ek artışlarla doz artırılabilir.

Klinik çalışmalarda, 2.400 mg/gün üzerindeki dozlar henüz sistematik olarak çalışılmamıştır.

Günde 4200 mg’ a kadar doz uygulaması ile ilgili deneyim kısıtlıdır.

Uygulama sildiği ve süresi:

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Okskarbazepin aç veya tok karna kullanılabilir. Gerek monoterapide gerekse diğer atili-ep Heptik ilaçlarla kombine edildiğinde , günde iki kez kullanılır. Doz, hastanın klinik yanıtına göre artırılabilir. Okskarbazepin tedavisi sırasında plazma okskarbazepin düzeyinin izlenmesi gerekmez.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Tabletler çentiklidir ve hastaların tableti yutmalarını daha kolay hale getirmek için iki eşit parçaya bölünebilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler;

Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan (kreatînin klerensi 30 mİ / dakikadan düşük) hastalarda OXCARPİN tedavisine normal başlangıç dozunun yarısı (300 mg / gün) ile başlanmalı ve İstenen klinik yanıtı elde etmek İçin doz yavaşça artırılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. OKCARPİN’in şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kul lam İmasına ilişkin klinik deneyim yoktur, bundan dolayı şiddetli yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılırken önlem alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Pediyatrik popülasyon;

Monoterapi ve adjuvan (destekleyici) tedavide, OXCARPİN’e günde 8–10 mg/kg doz ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. Pediyatrik hastalarda. (3 ila 17 yaşlarında) yapılan, amacın 46 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, ortanca günlük doz, 6 ila 51 mg/kg aralığında 31 mg/kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda (4 yaşından küçük) yapılan, amacın 60 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, hastaların % 56’smda en az 55 mg/kg/gÜn olan nihai doza ulaşılmıştır. Klinik açıdan uygunsa, istenen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren haftalık aralıklarla en fazla 10 mg/kg/gün’e kadar ek artışlarla doz en fazla 60 mg/kg/gün’e çıkarılabilir. (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Monoterapide ve adjuvan tedavide, klerens (L/saat/kg) vücut ağırlığına göre normalize edildiğinde, yaş ile azaldığından, 4 yaşından küçük çocuklar yetişkinlere göre vücut, ağırlığı başına iki katı okskarbazepin dozuna ihtiyaç duyabilirler; 4 ila 12 yaşlarındaki çocuklar ise yetişkinlere göre vücut ağırlığı başına % 50 daha fazla okskarbazepine ihtiyaç duyabilirler. (Bkz.5.2. Far­makokinetik özellikler).

Yaşça büyük çocuklarınki ile kıyaslandığında, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş klerens üzerinde antiepİleptik İlaçların enzim İndükleyici etkisi, 4 yaşından küçük çocuklar için daha yüksek görünmektedir. Enzim indükleyici etkisi olmayan antiepİleptik ilaçlar ile kombine tedavilere ve monoterapiye kıyasla, enzim İndükleyici etkisi olan antiepİleptik ilaçlar ile adjuvan tedavi alan 4 yaşından küçük çocuklar için, vücut ağırlığı başına yaklaşık % 60 daha fazla okskarbazepin verilmesi gerekebilir. Enzim indükleyici antiepİleptik ilaçlar ile tedavi gören, yaşça daha büyük çocuklar için, monoterapi alan ya da enzim indükleyici olmayan ilaçlara eklenerek tedavi edilenlere göre daha düşük oranda doz artışı gerekebilir.

OXCARPÎN’in 2 yaşından küçük çocuklarda kontrollü klinik deneyimleri yoktur.

Geriyatrik popiilasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, OXCARPİN*in etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin madde okskarbazepin veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullamm uyarıları ve önlenıleri

Aşırı Duyarlılık '

Pazarlama sonrası dönemde, deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem ve anafılaksi vakaları da dahil olmak üzere Tip I (erken tip) aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. OXCARPİN’in ilk ya da sonraki dozlarını aldıktan sonra, hastalarda larinks, glottis, dudaklar ve göz kapaklarını kapsayan anjiyoödem ve anaflaksi vakaları bildirilmiştir. Bir hastada OXCARPİN tedavisinden sonra bu reaksiyonlar geliştiği takdirde, ilaç tedavisi kesilmeli ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastaların % 25’30’ unun OXC'ARPfN’e karşı da aşırı duyarlılık gösterebileceği bildirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Birden fazla organda ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları, karbamazepine aşırı duyarlılık öyküsü olmayan hastalarda da görülebilir. Bu reaksiyonlar deriyi, karaciğeri, kan ve lenf sistemini ya da diğer organları, tek tek ya da bîr sistemik reaksiyon bağlamında eş zamanlı olarak etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8 istenmeyen etkiler). Genel olarak, aşın duyarlılık reaksiyonlarının bulgu ve belirtileri görüldüğü takdirde OXCARPİN tedavisi derhal kesilmelidir.

Cilt Üzerindeki Etkiler

OXCARPİN kullanan kişilerde, çok ender olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz TEN) (Lyell sendromu) ve multîform eritemi de içine alan ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durum hayatî tehdit edici ve çok ender olarak fatal olabileceğinden dolayı ciddi

dermatolojik reaksiyon gösteren hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir. OXCARPİN ile ilişkili vakalar hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülmüştür. Başlangıca kadar geçen ortanca süre 19 gündür. OXCARP1N tekrarlayan şekilde verildiğinde ciddi cilt reaksiyonlarının nüks ettiği birkaç izole vaka bildirilmiştir. Hastada OXCARPÎN İle cilt reaksiyonu ortaya çıkıyor ise, OXCARPİN’e devam edilmemesi ve başka bir antİepileptik tedavi uygulanması düşünülmelidir.

HLA-B* 1502 İle İlişki

Farklı İnsan Lökosit Antijeni (HLA) alellerinin yatkın hastalarda advers kütanöz reaksiyonlarla ilişkili bir rol oynadığına dair giderek artan kanıtlar mevcuttur. Okskarbazepinin kimyasal yapısı karbamazepinle benzer olduğu için, HLA-B* 1502 alcli taşıyan hastalarda aynı zamanda okskarbazepin kullanımı esnasında SJS/TEN deri reaksiyonlarının­.görülme, riskinin, artma olasılığı söz konusudur.

HLA-B* 1502 alelinİn sıklığı Han Çinlisi popülasyonlarında %2 ila %12 arasında seyretmekte, Tai popülasyonlarında yaklaşık %8 ve Filipinler ve bazı Malezya popülasyonlarında %15'in üzerindedir. Kore ve Hindistan'da sırasıyla yaklaşık %2 ve %6 düzeylerinde alel sıklığı bildirilmiştir. HLA-B*15O2 alelinin sıklığı Avrupa kökenli insanlarda, çeşitli Afrika popülasyonlarında, Amerika kıtasındaki yerlilerde, örneklenen Hispanik popülasyonlarda ve Taponlarda ihmal edilebilir düzeydedir(<%l)..

Burada belirtilen alel sıklıkları, belirtilen popülasyonun söz konusu aleli taşıyan kromozomlarının yüzdesin! ifade etmektedir, yani iki kromozomundan en az birinde aleiin bir kopyasını taşıyan hastaların yüzdesİ (yani, „taşıyıcı sıklığı“) alel sıklığının yaklaşık olarak iki katıdır. Dolayısıyla risk altındaki hastaların yüzdesi alel sıklığının neredeyse iki katıdır.

Soyları açısından genetik risk altında bulunan popülasyonlara ait hastalarda OXCARPİN tedavisine başlanmadan önce HLA-B* 1502 alel varlığının tespit edilmesi için test yapılması düşünülmelidir. Faydaları risklerinden açık bir şekilde üstün olmadığı sürece 1İLA-B*15O2 test sonucu pozitif çıkan hastalarda OXCARPİN kullanılmamalıdır. HLA-B* 1502, SJS/TEN ile ilişkili başka antİepileptik ilaçlar (AED) alan Çinli hastalarda SJS/TEN gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Dolayısıyla, alternatif tedavilerin aynı düzeyde kabul edilebilir olduğu durumlarda HLA-B*İ5O2 pozitif hastalarda SJS/TEN İle ilişkitendirilen diğer ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. SJS/TEN riski, HI.JA-B*1502 durumundan bağımsız olarak büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayıyla sınırlı olduğu için, HLA-B* 1502 prevalansmm düşük olduğu popülasyonlarda bulunan hastalar veya mevcut OXCARPİN kullanıcıları için genel olarak tarama önerilmemektedir.

HLA-A*3101 ile ilişki

İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-A*3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makülopapüler döküntü gibi advers kütanöz İlaç reaksiyonlarının gelişimi için bir risk faktörü olabilir.

HLA’A*3IÖ1 alelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermekte olup, Avrupa popülasyonlarmdakî sıklığı yaklaşık %2 ila %5 ve Japon popülasyonundaki sıklığı yaklaşık % 10'dur. Bu alelin sıklığı, %5 ila %12 arasındaki bazı istisnai düzeylerle birlikte Avustralya. Asya, Afrika ve Kuzey Amerika popülasyonlarının büyük bir ölümünde <%5 olarak tahmin edilmektedir. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya). Kuzey Amerika (ABD Navâjo ve Sioux. Meksika Sonora Seri) ve Güney Hindistan'da (Tamil Nadu) bulunan bazı etnik gruplarda sıklığın %15'in üzerinde ve aynı bölgelerdeki diğer yerli etnik gruplarda %10 ila %15 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Burada belirtilen alel sıklıkları, belirtilen popülasyonun söz konusu aleti taşıyan kromozomlarının yüzdesinî ifade etmektedir, yani İki kromozomundan en az birinde alelin bir kopyasını taşıyan hastaların yüzdesi (yani, „taşıyıcı sıklığı“) alel sıklığının yaklaşık olarak iki katıdır. Dolayısıyla risk altındaki hastaların yüzdesi alel sıklığının neredeyse iki katıdır.

HLA’A 310.l’in SJS, TEN, eozinofılilinin eşlik ettiği deri döküntüsü (DRESS) veya daha az şiddetli akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP) veya makülopapüler deri döküntüsü dahil olmak üzere karbamazepinin indüklediği kütanöz advers ilaç reaksiyonları riskinde artışla ilişkİlendiril­diğine dair bazı veriler mevcuttur.

Okskarbazepin tedavisine başlanmadan önce hastalarda HLA-A 3101 varlığını tespit etmek için test yapılmasına yönelik öneriyi destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır. SJS/TEN, AGEP, DRESS ve makülopapüler deri döküntüsü riski, HLA-A 3101 durumundan bağımsız olarak büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayıyla sınırlı olduğu için, mevcut OXCARPİN kullanıcılarına yönelik genetik tarama genellikle önerilmemektedir.

Genetik tarama sınırlaması

Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vijilans ve hasta yönetiminin yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*I502 pozitif olan ve OXCARPt.N tedavisi gören birçok Asyalı hastada SJS/TEN gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-B 1502 negatif hastalarda SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, H.LA-A*3101 pozitif ve OXCARPtN tedavisi gören birçok hastada SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makülopapüler deri döküntüsü gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-A 3101 negatif hastalarda bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar gelişebilmektedir. Bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonların gelişimi veya bunlara bağlı morbiditede AED dozu, uyum, eşzamanlı İlaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi gibi diğer olası faktörlerin rolü incelenmemiştir.

Sağlık mesleği mensuplarına yönelik bilgi

HLA-B 1502 varlığının tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü „HLA-B 1502 genotipleme“ tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-B 1.502 al eli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir H LA-Ö* 1502 ale li tespit edilmezse, test sonucu negatiftir. Aynı şekilde, HL.A-A *3101 varlığının tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklüA *3101 genotipleme1’ tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-A *3101 aleli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir HLA-A *3101 al eli tespit edilmezse, test sonucu negatiftir.

Hiponatremi ■.

OXCARP1N ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %2,7’sinde genellikle asemptomatik olan ve tedavide ayarlama gerektirmeyen, 125 mmol/L altında serum sodyum düzeyleri gözlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, OXCARPİN dozu azaltıldığında, kesildiğinde veya hasta ihtiyatlı bir şekilde tedavi edildiğinde (örn. sıvı aliminin kısıtlanması) serum sodyum düzeylerinin normale doğru döndüğünü göstermektedir. Düşük sodyum düzeyi ile ilişkili böbrek bozukluğu olan veya eş zamanlı olarak sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar ile (diüretikler, uygun olmayan ADH sekresyonuna yol açan ilaçlar gibi) tedavi gören hastalarda serum sodyum düzeyleri tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Bunu takiben, sodyum seviyeleri yaklaşık 2 hafta sonra ölçülmelidir ve daha sonra tedavinin ilk 3 ayında her ay veya klinik açıdan gerektikçe ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için örnek teşki(etmektedir. OXCARPİN ile tedavi edilen hastalar, sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar almaya başladıklarında sodyum düzeylerinin aynı yaklaşımla izlenmesi gerekir. Genel olarak, OXCARPÎN tedavisinde hiponatremiyi düşündüren klinik semptomlar ortaya çıkarsa (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler), serum sodyum seviyesinin ölçülmesi düşünülebilir. Diğer hastaların serum sodyum seviyeleri rutin laboratuvar tetkiklerinin düşünülebilir bir parçası olarak ölçülebilir.

Sıvı tutulmasının tespit edilmesi için, kalp yetersizliği ve sekonder kalp yetmezliği olan tüm hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak ölçülmelidir. Sıvı tutulması veya kardiyak durumun kötüleşmesi halinde serum sodyum seviyesi kontrol edilmelidir. Eğer hiponatremi görülürse, su kısıtlaması bu durumda alınabilecek önemli bir önlemdir. Okskarbazepİn çok nadiren kalpte iletiyi bozabildiğinden daha önceden iletim bozukluğu olan hastalar (AV-blok, aritmi v.s.) dikkatle İzlenmelidir.

Karaciğer işlevi

Çok ender olarak hepatiı vakaları bildirilmiş olup; bu vakaların çoğu düzelmiştir. Hepatitten şüphelenilmesi halinde OXCARPİN tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Hematolojik etkiler

Pazarlama sonrası dönemde, OXCARP1N ile tedavi edilen hastalarda çok nadir olarak agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8..istenmeyen etkiler). Bununla birlikte, bu durumların insidansımn çok düşük olması ve eşlik eden karıştırıcı faktörler (örn. altta yatan hastalık, eş zamanlı ilaç tedavisi) nedeniyle, nedensellik ilişkisi tespit edilememektedir.

Önemli düzeyde kemik iliği depresyonu geliştiğini düşündüren kanıtlar oluştuğu takdirde ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

İntihar Düşüncesi ve Davranışı

Birçok endikasyonda aııtiep heptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda İntihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepİleptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir, Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Hormona! Kontraseptifler

Doğurganlık yaşında olan kadın hastalarda, hormonal kontraseptifler birlikte OXCARPİN kullanımının bu tıp kontraseptiflerin etkisini azaltacağı bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.5 Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri). OXCARPİN kullanırken, ek olarak hormon içermeyen kontraseptifler yöntemlerin kullanımı tavsiye edilir.

Alkol

Sedatif etkinin artma olasılığı nedeniyle OXCARPÎN tedavisi ile birlikte alkol alındığında dikkatli olunmalıdır,

İlaç kesilmesi

Diğer bütün antiepİleptik ilaçlarda olduğu gibi, nöbet sıklığındaki artış olasılığını azaltmak için OXCARPÎN kademeli bir şekilde azaltılarak kesilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler iie etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Enzim inhibisyonu

Okskarbazepin, diğer ilaçların metabolizmasından sorumlu olan temel sitokrom P450 enzimlerini inhibe etme kapasitesini saptamak için insan karaciğer mikrozomlarında değerlendiril­miştir. Sonuçlar, okskarbazepin ve farmakolojik olarak aktif metabolitinin (monohidroksi türevi, MHD) CYP2CI9‘u İnhİbe ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, yüksek dozlarda OXCARPİN’in CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlarla (örn. fenobarbital, fenitoin) birlikte uygulanması halinde etkileşimler ortaya çıkabilir. OXCARPİN ve CYP2C19 İle metabolize olan ilaçlarla birlikte tedavi edilen bazı hastalarda, birlikte uygulanan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir. İnsan karaciğer mikrozomlarında okskarbezapin ve MHD’nin, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2EI, CYP4A9 ve CYP4A11 enzimleri için İnhibitör olarak fonksiyon görme kapasitesi hiç yoktur ya da çok azdır.

Enzim indüksiyonu

Okskarbazepin ve MHD; dihidropiridin kalsiyum antagonistleri, ora! gebelik önleyiciler ve karbamazepin gibi anti-epi teptiklerin metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 ve CYP3A5’i m vitro vv, in vivo uyararak bu ilaçların plazma konsantrasyon­larının azalmasına neden olabilirler. Plazma konsantrasyon­larında bu düzeyde bir düşüş, büyük oranda CYP3A4 ve CYP3A.5 tarafından metabolize edilen başka ilaçlarda da (örneğin siklosporin, takrolimus gibi immün baskılayıcılar) gözlenebilir.

Okskarbazepin ve MHD, in vitro olarak UDP-glukuronil transferazm zayıf indükteyicileridir ve dolayısıyla in vivo olarak, büyük oranda UDP-gİukuronil transferazlar yoluyla konjugasyonla elimine olan ilaçlar (örneğin valproik asit, Jamotrİjin) Üzerinde etki göstermeleri olası değildir. Okskarbazepin ve MHD’nin indükleme potansiyelinin zayıf olduğu göz önünde bulundurulduğunda bile, CYP3A4 ya da konjugasyon yoluyla (UDPGT) metabolize olan ve eş zamanlı kullanılan ilaçların daha yüksek dozda kullanılması gerekebilir. Okskarbazepin tedavisinin kesilmesi durumunda, eş zamanlı kullanılan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir.

İnsan hepatositleri ile yapılan indüksiyon çalışmaları, okskarbezapin ve MHD’nin 2B ve 3A4 CYP alt grubu izoenziınierinin zayıf indükleyicisi olduğunu doğrulamıştır. Okskarbezapin/ MHD’nin diğer CYP izoenzimleri üzerindeki indüksiyon potansiyeli bilinmemektedir.

Antİepileptik İlaçlar '

OXCARPt.N ve diğer antiepîleptik ilaçların arasındaki potansiyel etkileşimler klinik çalışmalarda değerlendiril­miştir. Bu etkileşimlerin ortalama EAA ve Cmin üzerindeki etkileri aşağıda özetlenmiştir: '

Günde 1.200 mg’ın üstündeki dozlarda kullanılan okskarbazepin, birlikte kullanılan fenitoinin plazma düzeylerini yaklaşık % 40 arttırdığından fenitoin dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozolojİ ve uygulama şekli). Fenobarbital ile birlikte okskarbazepin kullanıldığında fenobarbital düzeyinde az bir artış (% 15) gözlenir.

Sİtokrom P450 sistemini güçlü bir şekilde indükleyen karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital gibi ilaçlar MHD plazma düzeylerini % 29–40 oranında azaltırlar.

Okskarbazepin İle oto-indüksiyon gözlenmemiştir.

Hormonal Kontrasepti Her

OXCARPÎN’in oral kontraseptiflcrin iki bileşeni olan etinilestradiol (EE) ve levonorgestreli (I.NG) etkilediği gösterilmiştir: EE ve LNG’nin ortalama EAA değerleri sırasıyla, % 48–52 ve % 32–52 oranında azalmıştır. Diğer oral veya implant kontraseptîflerle çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, OXCARPİN’İn hormonal kontraseptİİlerle birlikte kullanımı bu kontraseptifleri etkisiz kılabilir.( Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tekrarlanan şekilde OXCARP1N ile birlikte uygulamalar sonrası, folodipinin EAA değerleri %28 azalmıştır. Bununla birlikte, plazma, düzeyleri önerilen terapötik aralıkta kalmıştır.

Diğer yandan, verapamil, MHD’nin plazma düzeylerinde %2Û düşüşe neden olmuştur. MHD’nin plazma düzeylerinde meydana gelen bu düşüşün klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Simetidin, eritromisin ve dekstropropok­sifenin MHD farmakokinetiği üzerinde etkileri yoktur.

Viloksazin MHD’nin plazma seviyelerinde küçük değişiklikler meydana getirmiştir (birlikte uygulanıra tekrarlandığında yaklaşık % 10 artış).

Varfarin ile okskarbazepin arasında bir etkileşim saptanmamıştır.

Lityum ve okskarbazepin kombinasyonu artmış nörotoksisiteye neden olabilir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadmlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon):

Okskarbazepin, oral yolla alınan doğum kontrol İlaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bîr doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Sınırlı sayıda gebelikten elde edilen veriler, gebelik sırasında kullanılması halinde, okskarbazepinin ciddi doğumsal defektlere (yarık damak v.s.) yol açabileceğini göstermektedir. Hayvan çalışmalarında, maternal toksik doz seviyelerinde embriyo mortalitesinde artış, büyümede gecikme ve m al formasyon lar gözlenmiştir.

* Minimum etkin doz verilmelidir. Eğer İlaç ile tedavi kesinlikle gerekli ise ve daha güvenilir bir seçenek yok ise okskarbazepinin yeterli tedaviyi sağlayabilen en düşük dozu verilmelidir.

* Doğurganlık yaşında olan kadınlarda, mümkün İse OXCARPÎN monoterapi olarak uygulanmalıdır. 1

* Etkili bir antiepileptik tedavi gebelik esnasında kesilmemek zorundadır, çünkü hastalığın kötüleşmesi hem anne, hem de fotüs için zararlıdır.

İzleme ve ön leme

Antiepileptik ilaçlar, folik asit eksikliğine, bu eksiklik ise tedavi edilen epileptik kadınların çocuklarında doğum kusurlarının artmasına yol açabilir. Bu nedenle hamilelikten önce veya hamilelik sırasında folik asit desteği Önerilir. B12 vitamini eksikliği önlenmeli veya tedavi edilmelidir.

Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak okskarbazepinin aktif metaboliti olan I0-monohidroksi türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek azalabilir. Gebelik döneminde OXCAR.PİN tedavisi gören kadınlardaki klinik yanıtın dikkatlice gözlenmesi önerilir. MHD plazma seviyelerindeki değişiklikler, gebelik boyunca yeterli nöbet kontrolünün sağlandığından emin olmak İçin dikkatleJ gözlenmelidir. Özellikle gebelik döneminde İlacın kullanımının arttığı durumlarda doğum sonrası MIİD plazma seviyelerinin izlenmesi de düşünülebilir.

Yenidoğan bebekler

Antiepileptik kullanan annelerin yenidoğan çocuklarında kanama bozuklukları bildirildiğinden, önlem olarak, gebeliğin son birkaç haftasında anneye ve doğum sonrasında yenidoğana koruyucu Önlem olarak Ki vitamini uygulanmalıdır.

Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) plasentayı geçer. Bir vakada, yenidoğan ve annedeki plazma MHD konsantrasyonları benzer bulunmuştur.

Laktasyon Dönemi:

Okskarbazepin’in anne sütünde OXCARPÎN’in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

OXCARPİN île tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) anne sütüne geçer. Süt/ plazma konsantrasyonu oranı her ikisi için de 0.5 bulunmuştur.

Laktasyon döneminde okskarbazepin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakta ve bebek İçin istenmeyen etkilere neden olma olasılığı dışlanamamaktadır. Bu nedenle, bebek sütten kesilmeli veya olası toksİk etkiler yönünden dikkatle gözlenmelidir. Bu yolla OXCARPİN’e maruz kalan bebekler üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, OXCARPİN alındığı süre içinde emzirme tavsiye edilmemektedir.

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve şırasındaki sıçanlara oral MHD (50, 150 ya da 450 mg/kg) verilmesiyle yapılan bir fertilite çalışmasında, en yüksek dozu alan dişilerde korpus luteum, implantasyon ve canlı embriyo sayıları azalmış ve estrus siklusu aksamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Okskarbazepinin ilişkili olabileceği baş dönmesi, sersemlik ve uyuklama hali hastaların reaksiyon yeteneğini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.8 istenmeyen etkiler). Hastalar araç sürerken veya makine kullanırken fiziksel ve/veya zihinsel işlevlerinde azalma olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Hastaların %10’undan fazlasında bildirilen en yaygın istenmeyen etkiler; uyuklama hali, baş ağrısı, sersemlik, diplopi, mide bulantısı, kusma ve yorgunluktur.

Klinik çalışmalarda, advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddette, geçici ve çoğunlukla tedavinin başlangıcında görülmüştür.

İstenmeyen etki profilinin vücutta sistemlere göre analizi, klinik çalışmalarda OXCARPÎN ile ilişkili olarak değerlendirilen advers olaylara dayanır. z\ynca, anlaşmalı hasta programlarında ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen, klinik olarak anlamlı advers olay bildirimleri dikkate alınmıştır.

Sistemlere ve sıklıklarına göre yan etkilerin dağılımı şu şekildedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000) çok seyrek (< 1/10,000)

Yaygın olmayan: Lökopenİ

Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü ve ateş gibi özelliklerle karakteriz© edilen aşırı duyarlılık (birden fazla organda görülen aşırı duyarlılık da dahil). Kan ve lenf sistemi (örn. eozinofıli, trombositopeni, îökopenİ, lenfadenopati, splenomegali), karaciğer (örn. anormal karaciğer fonksiyon testleri, hepatit), kaslar ve eklemler (örn. eklem şişlikleri, miyalji, artralji), sinir sistemi (örn. hepatik ensefalopati), böbrek (örn. proteinüri, interstisyei nefrit, böbrek yetmezliği), akciğerler (örn. dispne, pulmoner ödem, astım, bronkospazmlar, interstisyei akçiğer hastalığı), gibi diğer organlar ya da sistemler de etkilenebilir. Anjiyoödem, anafılakti.k re­aksiyonlar.

Yaygın: Hiponatrcmİ

Çok seyrek: Konvülsiyonlar, konfüzyon, bilinç,; bozuklukları, ensefalopati gibi belirti ve bulguların eşlik ettiği hiponatremi, bulanık görme, bulantı, kusma, folik asit eksikliği, hipotiroidizm.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Konfuzyonel durum, depresyon, apati, ajitasyon (örn. Sinirlilik), duygudurum değişkenliği

Çok yaygın: Uyuklama hali, baş dönmesi, sersemlik

Yaygın: Ataksi, dikkat güçlüğü, nistagmus, tremor, amnezi.

Göz hastalıkları .

Çok yaygın: Dİplopi

Yaygın; Bulanık görme, görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vcrtigo .

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Aritmi, atriyoventriküler blok

Çok seyrek: Hipertansiyon

Çok yaygın: Bulantı, kusma

Yaygım Konstipasyon, d i yare, karın ağrısı

Çok seyrek: Pankreatit ve/veya lipaz ve/veya amilazda artış

Hepatohilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit

Yaygın: Akne, alopesi, döküntü

Yaygın olmayan; Ürtîker

Çok seyrek: StevensJohnson sendromu, anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), eritema multiforme

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Sistemik lupus eritematozus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Yorgunluk

Yaygın: Asteni

Araştırmalar

Yaygın olmayan ; Karaciğer enzimlerinde artış, kan alkalen fosfataz seviyesinde artış,

OXCARP1N kullanımı süresince çok nadir olarak klinik, açıdan anlamlı hiponatremi (sodyum<125 mmol/L) gelişebilir. Bu, genellikle OXCARP1N ile tedavinin ilk 3 ayı süresince meydana gelir, bununla beraber tedavi başlanmasının üstünden 1 yıldan fazla süre geçtikten sonra ilk kez hiponatremi (serum sodyum<!25 mmol/L) gelişen hastalar da vardır. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dört yaşından küçük 1 aylıktan büyük çocuklar ile yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers etki olan uyuklama hali hastaların %11 kadarında görüldü. Yaygın (> % l-<% 10) görülen advers etkiler ataksi, iritabilite, kusma, letarji, yorgunluk,nis­tagmus, trcmor, iştah azalması ve kanda ürik asit artışı olmuştur.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, kendiliğinden olan (spontan) bildirimleri ve literatürde yer alan vakalarla OXCARPÎN pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar, sayısı tam olarak bilinmeyen bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, bunların sıklığım güvenilir şekilde hesaplamak mümkün değildir ve sıklık da bilinmiyor olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. 11er bir sistem organ sınıfı dahilinde azalan ciddiyet sırasına göre ADR'Ier verilmiştir.

Eozinofıli ve Sistemİk Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DR.ESS)

Akut Jeneralize Ekzantematöz Püstüloz (AGEP)

Uzun süreli OXCARP1N tedavisi görmekte olan hastalarda azalan kemik mineral yoğunluğu, osteopeni, osteopöroz ve kemik kırılmaları bildirilmiştir. Okskarbazepinin kemik metabolizmasına yönelik etki mekanizması henüz tanımlanmamıştır.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Çok az olarak bildirilen doz aşımı vakalarında en fazla alman doz yaklaşık 24.000 mg’dır. Tüm hastalar semptomatik tedaviyle düzelmişlerdir. Doz aşımı semptomları uykululuk hali, sersemlik,

bulantı, kusma, hiperkinezi, hiponatremİ, ataksi ve nistagmustur. Özel bir antidotu yoktur. Uygun biçimde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. İlaç, gastrik lavaj ve/veya aktif karbon uygulamak suretiyle İnaktive edilerek uzaklaştırılmah­dır. ’

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptİkler

ATC kodu: N03A F02

Okskarbazepinin başlıca farmakolojik akti vitesi, metaboliti olan monohidroksi türevi (MHD) ile kendini gösterir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakoki­netik. özellikler, biyotransforma­syon). Okskarbazepin ve MHD’nin etki mekanizması başlıca, voltaja duyarlı sodyum kanallarının bloke edilmesine ve böylelikle aşırı uyarılmış nöral membranların stabilissasyonu, tekrarlayan nörona! ateşlemenin inhibisyonu ve sinaptik impulsların yayılmasını azaltmaya dayandığı düşünülmektedir. Ayrıca, artmış potasyum iletimi ve yüksek-voltaj ile aktive edilen kalsiyum kanallarının modülasyonu da, ilacın antikonvülsan etkilerine katkıda bulunabilir. Beyindeki nörotransmitter veya modülator reseptör bölgeleri ile anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

Hayvan modellerinde, okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) kuvvetli ve etkili antikonvülsan­lardır. Kemiricileri yaygın tonik-klonik ve daha az derecede olmak üzere klonik nöbetlere karşı korumuştur ve alüminyum İmplanth Rhesus maymunlarında kronik olarak tekrarlayan kısmi nöbetlerin sıklığım azaltmış veya ortadan kaldırmıştır. Fareler veya sıçanlar, sırası ile 5 gün veya 4 hafta okskarbazepin veya MHD ile tedavi edildiğinde tonik-klonik nöbetlere karşı tolerans (antikonvi.ilsİf etkinliğin azalması) gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar

Basit, kompleks ve sekonder yaygınlaşmış (jeneralize) nöbetlere ilerleyen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil kısmi nöbetleri olan hastalarda, İkisi adjuvan tedavi ve sekizi monoterapi olmak Üzere toplam 10 adet çift kör, kontrollü çalışma yapılmıştır. Tüm karşılaştırmalı çalışmalara yaygın tonik-klonik nöbetleri olan hastalar da dahil edilmiştir.

Hastaların karbamazepin, gabapentin, lamotrijin, fenitoin ve valproat gibi çeşitli antiepileptik ilaçlardan OXCARPİN kullanımına geçildiği İki doz kontrollü monoterapi çalışmasında, OXCARPİN’İn etkililiği doğrulanmıştır. Biri plasebo ile kıyaslanan adjuvan tedavi diğeri fenitoin ile kıyaslanan monoterapi olmak üzere çocuklarda (3 yaş ile 17 yaş arası) iki çalışma yapılmıştır. 600 – 2400 mg/gün aralığındaki dozlarla, adjuvan tedavi çalışmalarında nöbet sıklığında başlangıca göre ortalama veya yüzde değişim ve monoterapi çalışmalarında önceden belirlenmiş çıkış kriterini karşılama zamanı veya çıkış kriterini karşılayan hasta yüzdesinin dahil olduğu tüm birincil etkililik parametrelerinde etkililik gösterilmiştir.

Yeterince kontrol altına alınamamış kısmi nöbetleri olan çocuklarda (1 ay – 4 yaş), adjuvan tedavi açısından okskarbazepinin İki dozunun karşılaştırıldığı, bir ila iki antiepileptik ilacın birarada kullanıldığı, sonuçları değerlendiren kişinin kör olduğu bir çalışma yapılmıştır. Birincil etkililik Ölçütü, başlangıçtaki nöbet şıklığı ile 24 saatte gözlenen çalışmaya özgü nöbet sıklığındaki mutlak değişimin karşılaştırıl­masıdır. Bu karşılaştırma OXCARPİN 60 mg/kg/gün lehine istatistiksel olarak anlamlı çıkmıştır. Yeterince kontrol altma alınamamış veya yeni

başlamış kısmi nöbetleri olan çocuklarda (1 ay – 4 yaş), okskarbazepinin İki dozunun karşılaştırıldığı, monoterapi olarak verilen, sonuçları değerlendiren kişinin kör olduğu bir çalışma yapılmıştır. Birincil etkililik ölçütü, çalışmadan ayrılma kriterlerini karşılama zamanının karşılaştırıl­masıdır ve iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Her iki tedavi grubundaki hastaların çoğunluğu çalışma boyunca video EEG ile doğrulanmış herhangi bir nöbet geçirmenıişlerdir ve 5 gün süren bu çalışmayı, çalışmadan ayrılmadan tamamlamışlardır.

OXCARPÎN’in diğer birinci basamak antiepileptik İlaçlarla (örn. valproik asit, fenitoin ve karbamazepin) benzer etkililiğe sahip olduğu ve advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakma ve daha uzun tedavide kalma oranlarıyla (yani tedaviye devam eden hastaların oram) değerlendirilerek fenitoinden istatistiksel anlamda daha iyi tolerabilite profiline sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda OXCARPİN ile tedavi edilen kısmi ve yaygın tonik-klonik nöbetleri olan hastaların 12 ayın üzerindeki tedavi süresinde nöbet geçirmeme oranları benzer bulunmuştur. '

5.2. farmakokinetik özellikleremil im:

OXCAR.PÎN oral olarak alındıktan sonra, okskarbazcpin tamamen emilir ve geniş ölçüde farmakolojik olarak aktif metabolitî olan 10-mono.hidroksİ türevine (MHD) metabolize edilir.

Sağlıklı erkek gönüllülere aç karnına tek doz 600 mg OXCARPİN oral süspansiyon verildikten sonra, MHD* nin ortalama Cmax değeri 24.9 ğmol/L (medyan tmax : 6 saat) bulunmuştur.

İnsanda ilaç kütle dengelenmesinin tespit edildiği bir çalışmada plazmadaki, toplam radyoaktivitenin sadece % 2’ si değişmemiş okskarbazepine, yaklaşık % 70’ i MHD ve kalanı hızla atılan minör sekonder metabolitlerine atfedilebilir.

Yiyeceğin, okskarbazepînin emilim hızına ve derecesine herhangi bir etkisi yoktur. Dolayısıyla, OXCARPÎN yiyecek ile birlikte veya aç karnına alınabilir.

Dağılım :

MHD’nin görünür dağılım hacmi 49 litredir.

MHD’nin yaklaşık % 40*ı başlıca albümine olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Bağlanma, terapötik aralık içindeki serum konsantrasyonundan bağımsızdır. Okskarbazepîn ve MHD alfa-1 -asit glikoproteine bağlanmaz.

Okskarbazcpin ve MHD plasentaya geçer.

B i yotransformas yon:

Okskarbazepîn, karaciğerde sitosolik enzimler vasıtasıyla, OXCARPlN’ İn başlıca farmakolojik etkisinden sorumlu olan MHD’ye hızla indirgenir. MHD daha sonra glukuronik asitle konjugasyon oluşturmak suretiyle metabolize edilir. Az bir miktar (dozun % 4*ü) farmakolojik olarak aktif olmayan metabolitine (10, 11-dihidroksi türevi, DHD) okside olur.

Eliminasvon : .

Okskarbazcpin, vücuttan çoğunlukla metabolitleri (başlıca böbreklerden atılan) şeklinde, başlıca böbrek yoluyla atılır, %1’den daha az bir kısmı değişmemiş okskarbazcpin olmak üzere, dozun %

95’ inden daha fazlası İdrarda bulunur. Alman dozun % 4*ten daha az bir kısmı feçese atılır. Dozun yaklaşık % 80’i, MHD nin glukuron idleri (% 49) veya değişmemiş MHD (% 27) şeklinde, idrarla atılır. İdrarla atılan dozun yaklaşık % 3’ü aktif olmayan DHD ve % 13’ü okskarbazcpin in konjugatlarıdir.

Okskarbazepîn plazmadan hızlı bir şekilde elimine edilir. Görünür yanlanma ömrü 1.3 ve 2.3 saat arasındadır. MHD nin ortalama plazma yarılanma ömrü ise 9.3 ± 1.8 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum;

OXCARPÎN hastalara günde iki defa verildiği zaman MHD’nin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 2’3 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda, MHD’nin farmakokinetiği lineerdir ve günde 300 ila 2400 mg doz aralığında doz ile orantılıdır.

Pcdiyatrik hastalar;

Vücut ağırlığına göre düzeltilmiş MHD klirensi, yaş ve ağırlık artışıyla erişkinlerinkine yaklaşarak azahr. 4 yaşından küçük 1 aydan büyük çocuklarda ağırlığa göre düzeltilmiş ortalama klİrens erişkinlerinkinden % 93 daha yüksektir. Bu nedenle, ağırlığa göre belirlenen benzer doz ile tedavi yapıldığında, bu çocuklardaki MHD maruziyetînin erişkinlerinkinin yarısı kadar olması beklenin 4 İla 12 yaşındaki çocuklarda ağırlığa göre düzeltilmiş klirens ortalaması erişkİnlerinkinden % 43 daha yüksektir. Bu nedenle, ağırlığa göre belirlenen benzer doz ile tedavi yapıldığında, bu çocuklardaki MHD maruziyetinin yetişkinlerinkinin üçte ikisi kadar olması beklenir. Ağırlık arttıkça, 13 yaş ve üzerindeki hastalar İçin ağırlığa göre düzeltilmiş MHD klirensinin erişkinlerinkine ulaşması beklenir.

Geriyatrik hastala r:

60–82 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde OXCARPtN’in tek doz (300 mg) ve çoklu dozlarda (600 mg/gün) verilmesini takiben, MHD’nin en yüksek plazma konsantrasyonları ve EAA. değerleri daha genç (18–32 yaş) gönüllülerdekinden % 30 – % 60 daha yüksektir. Genç ve yaşlı gönüllülerde kreatinin klirenslerindeki kıyaslamalar, kreatinin klirensinde yaşa bağlı azalmalardan dolayı fark göstermiştir. Terapötik dozlar kişisel olarak ayarlandığından özel doz ayarlamaları gerekli değildir.

Böbrek yetmez li ği:

MHD’nin böbrek klirensi ile ilacı alanın kreatinin klirensi arasında doğrusal korelasyon, vardır. Böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi 30 mİ / dakikadan az) hastalarda OXCARPİN tek dozda 300 mg verildiği zaman MHD’nin eliminasyon yarılanma ömrü, eğri altında kalan alanda (EAA) iki kat artışla birlikte 19 saate kadar ek uzama gösterir.

Karaciğer yetme zliği:

Sağlıklı gönüllüler ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda 900 mg oral tek dozdan sonra okskarbazepin ve MHD’nin farmakokinetiği ve metabolizması değerlendiril­miştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği okskarbazepin ve MHD’nin farmakokinetiğini etkilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda OXCARPİN ile klinik deneyim yoktur.

Gebelik;

Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağh olarak okskarbazepinin aktif metaboliti olan 10-monohidroksi türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek düşebilir, (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyön)

Cins i ye t: . ' ■ .

Çocuklarda, erişkinlerde ve yaşlılarda cinsiyetle İle ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. ,

5,3, klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklİnİk veriler, okskarbazepin ve farmakolojik aktif metaboliti (MHD) ile yapılan tekrarlayan doz toksisite, güvenlilik farmakolojisi, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için özet bir hasar riski oluşturmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında nefrotoksisite saptanmış olup, bu durum köpek veya fare çalışmalarında saptanmamıştır. Hastalarda bu tip değişiklikler bildirilmediğinden dolayı, sıçanlarda görülen bu bulguların klinik açıdan geçerliliği konusu bilinmemektedir.

Farelerde yapılan immünostimülasyon testleri MHD’nin (ve daha az miktarda okskarbazepinin) gecikmiş tipte aşırı duyarlılığı indükleyebildiğinî göstermiştir.

Hayvan çalışmaları embriyo mortalitesi sıklığında artış ve maternal loksik doz seviyelerinde doğum öncesi ve/veya doğum sonrası büyümede gecikmeler gibi etkileri ortaya koymuştur. Maternal toksisite de gösteren bir dozda okskarbazepin veya farmakolojik aktif metaboliti (MHD) ile yapılan sekiz embriyotoksisite çalışmasından birinde sıçan fötal malformasyonlarında artış mevcuttur (Bkz. Bölüm 4,6, Gebelik ve laktasyon),

Karsinojenisite çalışmalarında, tedavi edilen hayvanlarda karaciğer (sıçan ve farelerde), teslis tümörlerine ve dişi genital kanal granitler hücresi (sıçan) tümörlerinde artışa sebep olmuştur. Karaciğer tümörlerinin oluşumu, OXCARP1N verilen sıçan ve farelerde hepatik mikrozomal enzim İndüksiyonuna bağlanabilir. OXCARPİN ile tedavi edilen hastalarda tamamen dışlanmasa da İndüksiyon etkisi ya zayıftır ya da mevcut değildir. Testi s tümörleri, lüteinleştirici hormon konsantrasyonlarıma artışına bağlı olarak oluşmuş olabilir, İnsanlarda bu artışların olmaması nedeniyle, bu tümörlerin klinik geçerliliğinin olmadığı düşünülmektedir. Sıçanda MHD ile yapılan bir karsinogenez çalışmasında, dişi genital kanalda (serviks ve vajina) granüler hücre tümörlerinin sıklığında doza bağlı artış kaydedilmiştir. Bu etkiler, öngörülen klinik maruziyet seviyelerine benzer seviyelerde ortaya çıkmıştır. Bu tümörlerin gelişim mekanizması aydınlatılmamıştır. Bu nedenle klinik bakımdan önemleri bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz (E464) Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz so­dyum

Krospovidon

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat (E572)

Polivinil alkol

Lesitin alkolak (E322)

Talk (E553b)

Ksantam gum (E415)

Titanyum dioksit (E 171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E 172)

6.2. geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4, Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

50 film tablet içeren, Al folyo – PVC/PE/PVDC blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin İmhası ve diğer Özci Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği’1 ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ' ruhsat sahi̇bi̇

MÜNİR ŞAHİN İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Yunus Mah. Sanayi Cad. No: 22 Kartaf-İSTANBU.L

Tel: (0 2.16) 306 62 60 (5 hat)

Faks:(0 216)353 94 26

8. ruhsat numarasi

230/37

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 25 Mart 2011