ONCOTICE 2-8 × 108 CFU İNTRAVESIKAL KULLANıMA YöNELIK İNSTILASYON SıVıSı IçIN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ONCOTICE 2–8 X 108 CFU intravesikal kullanıma yönelik instilasyon sıvısı için toz Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde: ONCO TICE, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) kültüründen hazırlanmış zayıflatılmış Mikobakteri bovis basilleri içeren, dondurularak kurutulmuş bir preparattır. Dondurularak kurutulmuş ONCO TICE, her biri 2–8 X 108 koloni oluşturucu ünite (CFU) içeren mühürlü cam flakonlarda satılmaktadır. 50 ml salin ile yeniden oluşturulan süspansiyon 0.4–1.6 X 107 CFU/ml içerir.

Potasyum fosfat (dibazik) 0.125 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İntravesikal kullanıma yönelik instilasyon (aşılama) sıvısı için toz Beyaz, beyaza yakın toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ONCO TICE mesanenin yassı üreteliyal hücre karsinoma in situ (CIS) tedavisinde ve mesanenin Ta (derece 2 ya da 3) veya T1 (derece 1,2 veya 3) evresindeki primer veya nükseden yüzeyel papiller üroteliyel hücre karsinomasının transüretral rezeksiyonunu (TUR) takiben destek tedavi olarak kullanılmaktadır. ONCO TICE evre TA derece 1 papiller tümörlerinde, yalnızca tümör yineleme riski çok yüksek olduğunda önerilmektedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

ONCO TICE süspansiyonunun hazırlanması için bkz. Bölüm 6.6.

Her instilasyonda, yeniden hazırlanmış ve seyreltilmiş bir ONCO TICE flakonun içeriği mesaneye verilmektedir.

İndüksiyon tedavisi:

İlk 6 hafta boyunca haftalık ONCO TICE instilasyonu.

Mesanenin yüzeyel üretelyal hücre karsinomuna yönelik TUR işleminden sonra destek tedavi olarak kullanıldığında (bkz. “Terapötik endikasyonlar”), ONCO TICE tedavisine

İdrar yolu enfeksiyonları. Bu durumda ONCO TICE tedavisine, idrar bakteri kültürü negatif olana ve antibiyotik ve/veya idrar antiseptikleri ile tedavi kesilene dek ara verilmelidir. Ağır hematüri. Bu olgularda ONCO TICE tedavisi, hematüri başarılı biçimde tedavi edilene dek kesilmeli ya da ertelenmelidir. Varolan aktif tüberküloza ilişkin klinik kanıt. ONCO TICE tedavisine başlanmadan önce PPD pozitif olan kişilerde aktif tüberküloz dışlanmalıdır. Streptomisin, paraamino salisilik asit (PAS), izoniazid (INH), rifampisin ve etambutol gibi anti tüberküloz ilaçlarla tedavi. Konjenital veya hastalığa bağlı ilaç ya da başka bir tedaviye bağlı olduğuna bakılmaksızın bağışıklık yanıtında bozulma. Pozitif HIV serolojisi. Gebelik ve laktasyon.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (39 mg)’dan daha az potasyum ihtiva eder; yani aslında “potasyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ONCO TICE birçok antibiyotiğe ve özellikle de streptomisin, paraamino salisilik asit (PAS), izoniazid (INH), rifampisin ve etambutol gibi rutin olarak kullanılan anti tüberküloz ilaçlarına karşı duyarlıdır. Bu nedenle ONCO TICE’ın antitümör etkinliği antibiyotiklerle yapılan eşzamanlı tedaviden etkilenebilir. Antibiyotik tedavisi gören hastada intravezikal instilasyonun tedavi sonuna dek ertelenmesi önerilir (bkz. “Kontrendikasy­onlar”).

İmmunosüpresanlar ve/veya kemik iliği baskılayıcı ürünler ve/veya radyasyon, bağışıklık yanıtını ve dolayısıyla antitümör etkinliği olumsuz etkileyebilir ve bu nedenle ONCO TICE ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Hiçbir resmi etkileşim çalışması yapılmamıştır. Erişkinler için yukarıda anlatılan etkileşimler ve bunların kontrendikasyonları (bkz bölüm 4.3); pediyatrik hastalarda, karaciğer ve/veya safra yolu hastalıkları ve/veya böbrek yetersizliği olan hastalarda ve ileri yaştaki hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda yapılmış herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

ONCO TICE tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Mesane kanserinin tedavisine yönelik ONCO TICE instilasyonu gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. “Kontrendikasy­onlar”).

ONCO TICE’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelisim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Mesane kanserinin tedavisine yönelik ONCO TICE instilasyonu laktasyon sırasında kontrendikedir (bkz. “Kontrendikasy­onlar”).

Aktif cinsel yaşamı olan gerek erkeklere gerekse kadınlara tedavi sırasında (ve tedavi tamamlandıktan sonra 1 hafta boyunca) cinsel ilişkide bulunmamaları ya da prezervatif kullanmaları önerilmelidir (bkz Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanma üzerine etkiler

ONCO TICE’in farmakodinamik profiline bakılarak, bu ürünün araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemeyeceği varsayılmaktadır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Intraveziküler ONCO TICE tedavisinin yan etkileri genellikle hafif ve geçici niteliktedir. Toksisite ve yan etkiler değişik instilasyonlarda uygulanan BCG kümülatif CFU sayımıyla doğrudan ilişkili görünmektedir. Hastaların yaklaşık %90’ının mesanesinde yerel iritasyon semptomları görülmektedir. Pollaküri ve dizüri çok sık bildirilmektedir. BCG instilasyonundan sonra mesane mukozasında gelişerek bu semptomlara neden olan sistit ve tipik enflamatuvar reaksiyonlar (granülomlar), BCG’nin anti-tümör aktivitesinin temel bir parçası olabilir. Çoğu olguda, bu semptomlar instilasyon sonrası 2 gün içinde kaybolmakta ve sistit tedavisi gerekmemektedir. BCG idame tedavisi sırasında, sistit semptomları daha belirgin ve uzun süreli olabilir. Bu olgularda ciddi semptomlar söz konusu olduğunda, semptomlar geçene dek izoniazid (300 mg/gün) ve analjezikler verilebilir.

Sıklıkla hipersensitivite reaksiyonlarını yansıtan lokalize, irritatif toksisitelere eşlik eden ve semptomatik olarak tedavi edilebilen kırgınlık, düşük-orta derecede ateş ve/veya grip benzeri semptomlar (ateş, kaslarda sertlik, kırgınlık ve kas ağrısı) da sıklıkla gözlenmiştir. Bu semptomlar genellikle instilasyondan 4 saat sonra ortaya çıkmaktadır ve 24–48 saat sürmektedir. 39°C ve üzerindeki ateş, tipik olarak antipiretikler (tercihen parasetamol) ve sıvı başlandıktan 24–48 saat sonra düşmektedir. Fakat komplikasyonsuz ateş reaksiyonlarının erken sistemik BCG enfeksiyonlarından ayırt edilmesi genellikle mümkün değildir ve anti tüberküloz tedavi endike olabilir. 39°C üzerinde olan ve antipiretik tedaviye rağmen 12 saat içinde düşmeyen ateş, sistemik BCG enfeksiyonu olarak kabul edilmeli ve tanı klinik olarak doğrulanarak tedaviye başlanmalıdır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Pazarlama sonrası izlemde bildirilen yan etkiler

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Yaygın olmayan: Tüberküloz enfeksiyonları1

Çok seyrek: Yutak (farinks) iltihabı, orşit, Reiter sendromu, Lupus vulgaris

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Pansitopeni, trombositopeni

Çok seyrek: Lenfadenopati

Çok seyrek: Anoreksiya

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Çok seyrek: Sersemlik, disestezi3, hiperestezi3, parestezi, uykululuk hali, baş ağrısı, kasların aşırı gerilmesi, nevralji3

Çok seyrek: Konjonktivit

Çok seyrek: Vertigo3

Çok seyrek: Hipotansiyon

Yaygın: Pnömonit

Seyrek: Öksürük

Çok seyrek: Bronş iltihabı, nefes darlığı, nezle

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal

Çok seyrek: Hazımsızlık3, gaz3

Yaygın olmayan: Hepatit

Yaygın olmayan: Döküntü, erüpsiyon (cilt döküntüsü) ve eksantem BYS1

Çok seyrek: Saç dökülmesi, hiperhidroz

Yaygın: Eklem ağrısı, eklem iltihabı, kas ağrısı

Çok seyrek: Sırt ağrısı

Çok yaygın: Sistit, dizüri (ağrılı idrar yapma), pollaküri (sık idrar yapma), hematüri (idrarda kan görülmesi)

Yaygın: İdrar kaçırma, acil idrara çıkma, idrar analizi bulgularında bozukluk

Yaygın olmayan: Mesane konstrüksiyonu, piyüri (iltihaplı idrar), idrar retansiyonu, üreter tıkanıklığı

Çok seyrek: Akut böbrek yetmezliği

Seyrek: Epididimit (testis arkası iltihabı)

Çok seyrek: Balanopostit, prostatit ve vulvuvajinal rahatsızlık3

Çok yaygın: İnfluenza benzeri hastalık, yüksek ateş, kırgınlık, yorgunluk

Yaygın: Rigor

Çok seyrek: Göğüs ağrısı, periferik ödem ve granülom2

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış

Çok seyrek: Prostata spesifik antijen artışı, kilo kaybı

BYS: başka yerde sınıflandırılmamış

1 Tercih edilen terim yerine sık kullanılan terim

2 Granülomlar aort, mesane, epididim, gastroinstestinal kanal, böbrek, karaciğer, akciğerler, lenf düğümü, periton ve prostat dahil çeşitli organlarda gözlenmiştir.

3 Pazarlama sonrası izlemde yalnızca izole olgular bildirilmiştir.

Sistemik BCG enfeksiyonları, travmatik kataterizasyon, mesane perforasyonu ya da yüzeysel mesane kanserinde kapsamlı TUR işlemi sonrasında erken BCG instilasyonu nedeniyle gelişebilir. Bu sistemik enfeksiyonlar, semptomların giderek arttığı ateş ve kırgınlık dönemi ardından pnömonit, hepatit, sitopeni, vaskülit, enfektif anevrizma ve/veya sepsis şeklinde ortaya çıkabilir. Tedavinin neden olduğu sistemik BCG enfeksiyonları olan hastalar, tüberküloz enfeksiyonları için kullanılan tedavi çizelgesine uygun biçimde anti tüberküloz ilaçlarla yeterli biçimde tedavi edilmelidir. Bu olgularda Tice BCG tedavisi kontrendikedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İnstilasyonda birden fazla ONCO TICE flakonu uygulandığında doz aşımı ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda hasta sistemik BCG enfeksiyonu bulguları açısından yakından izlenmeli ve gerekirse anti tüberküloz ilaçlarla tedavi edilmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitokinler ve İmmünomodülatörler;

ATC kodu: L03AX03

ONCO TICE bağışıklığı uyaran bir ilaçtır. Antitümör etkinliğe sahiptir fakat bunun etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Çalışma verileri aktif ve özgün olmayan bağışıklık yanıtı geliştiğini ileri sürmektedir. BCG, makrofaj, doğal katil hücreler ve T hücreler gibi çeşitli hücreleri içeren bölgesel bir bağışıklık yanıtına yol açar.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Mesane kanserinin tedavisi ve nükslerinin profilaksisi için, BCG mesaneye damlatılarak (instilasyonla) verilir ve iki saat kadar içeride bırakıldıktan sonra miksiyonla boşaltılır. Miksiyon sonrası bir kısmı mesane içerisinde kalır ama bunun mesanede ne kadar süre kaldığı net olarak bilinmemektedir. BCG basilleri mesanede olasılıkla fibronektinlere bağlanarak kalmaktadır. İnsan fibronektinlerinin BCG basillerine de bağlanabildiği, in vitro olarak gösterilmiştir. İnsan mesanesindeki fibronektinler bazal membranda ve mukoza-altında mevcuttur ama epitel hücrelerinin apikal (üst) yüzeyinde bulunmazlar.

Dağılım:

BCG (Bacillus Calmette-Guerin); intakt bir mikobakteri olduğu için vücutta, diğer kimyasal veya biyolojik ajanlar gibi dağılmaz. Bu nedenden dolayı farmakokinetik ve biyolojik dağılımı değerlendirilemez.

Biyotransforma­syon:

BCG basillerinin mesanede hangi mekanizmayla bir süre kaldığı, gerek in vitro, gerekse hayvan çalışmalarında in vivo incelenmiştir ve burada BCG basillerinin fibronektinlere bağlanması söz konusu olabilir.

Eliminasyon:

Tice BCG’nin mesane duvarında fibronektine özgün olarak bağlanabildiği bilinmektedir. Bununla birlikte verilen ONCO TICE ürününün çoğu, instilasyondan 2 saat sonra idrarla atılmaktadır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

BCG aşısının yıllardır gerçekleştirilen geniş çaplı klinik uygulaması sonucunda BCG riskleri insan deneklerde iyi karakterize edilmiştir. Köpeklere intra-vesikal uygulamaların güvenli olduğu ve anlamlı bir toksisite göstermediği bulunmuştur. BCG’nin aşı olarak kullanımı ile ilgili kapsamlı advers reaksiyon literatüründe insanlarda doğum kusurlarına, genetik hasara veya karsinojeniteye dair bir kanıt bulunmadığı yer almaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (ineklerden elde edilir),

Asparajin

Sitrik asit (E330)

Potasyum fosfat (dibazik)

Magnezyum sülfat

Demir amonyum sitrat

Gliserin(E422)

Amonyum hidroksit (E527)

Çinko format

6.2. geçimsizlikler

ONCO TICE hipotonik ve hipertonik solüsyonlarla geçimli değildir. ONCO TICE yalnızca bölüm 6.6’da belirtildiği gibi fizyolojik salin ile karıştırılabilir. Başka geçimsizlik çalışması yapılmamıştır.

6.3. raf ömrü

Ön görülen şartlarda saklanması koşuluyla ONCO TICE 12 aylık raf ömrüne sahiptir (bkz. Saklamaya yönelik özel tedbirler). Karton üzerine ve flakonun etiketi üzerine basılı olan tarih son kullanım tarihidir; Bu tarihe dek ONCO TICE kullanılabilir.

Koruyucu madde eklenmemiştir.

Yeniden oluşturulmuş (sıvılaştırılmış) ürünün kullanımı için dayanıklılığının, ışıktan korunarak 2–8°C’de 2 saat olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan ise,

açma/sıvılaşt­ırma/seyreltme yöntemine bağlı olarak bir mikrobiyolojik kontaminasyon riski olmadığı sürece, ürün anında kullanılmalıdır. Anında kullanılmaması halinde, kullanım için saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Dondurularak kurutulmuş ONCO TICE içeren flakonlar 2–8°C ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

ONCO TICE tip I cam flakonlar içinde paketlenmiştir.

ONCO TICE, 2–8 × 108 CFU Tice BCG içerikli 1 flakonluk ambalajlarda satılmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ONCO TICE canlı, zayıflatılmış mikobakteri içermektedir. Bulaşma potansiyeli riski nedeniyle, biyolojik tehlike arz eden maddeler olarak hazırlanmalı, işlem yapılmalı ve atılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşağıdaki işlemleri aseptik koşullarda gerçekleştiriniz:

ONCO TICE’ı primer ambalajından instilasyon ekipmanına aktarırken, kapalı sistem transfer cihazı ürünlerinin kullanılması düşünülebilir.

1 ml steril fizyolojik salin solüsyonu steril bir şırınga ile 1 ONCO TICE flakonu içeriğine eklenir ve birkaç dakika beklenir.

İğnenin lastik tıpanın ortasından geçtiğinden emin olun.

Daha sonra flakon homojen bir solüsyon elde edilinceye dek yavaşça döndürülür. (Dikkat: kuvvetli çalkalamayınız).

Sıvılaştırılmış içerik flakondan 50 ml’lik bir kaba geri transfer edilir. Boş flakonu, kaptan 1 ml'yi tekrar flakona geri aktararak yıkayın, sonra tekrar kabın içine ekleyin. Eğer kapalı sistem transfer cihazı mevcut değilse, 1 ml rekonstitüye süspansiyon steril fizyolojik salinde 49 ml hacme seyreltilir. Ardından boş flakon 1 ml steril fizyolojik salin ile yıkanır. Yıkanmış sıvı toplam hacim 50 ml’lik toplam hacim için rekonstitüye süspansiyona ilave edilir.

Süspansiyon dikkatlice çalkalanır.

50 ml toplam hacimli süspansiyon instilasyona hazır hale gelmiştir; toplam 2–8 × 108 CFU BCG Tice içerir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel: (0212) 336 10 00

Fax: (0212) 355 02 02

8. ruhsat numarasi(lari)

110/62

9.

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2001

Ruhsat yenileme tarihi: