LODITEN 10MG/20MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

l.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LODİTEN 10 mg /20 mg efervesan tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Her bir efervesan tablette 10 mg amlod ipine eşdeğer miktarda 13,86 mg amlodipin besilat ve 20 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 20,83 mg rosuvastatin kalsiyum bulunur.

Aspartam (E 951) (20,00mg)

Sodyum klorür (40,00mg)

Potasyum hidrojen karbonat (506,00mg)

Yardımcı maddeler için 6.l’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, iki tarafı düz, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötikendikasyonlar

LODİTEN (rosuvastatin ve amlodipin) hipertansiyon veya angina île dîslipidemİsi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de rosuvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir. Hiperkolestero­leminİn tedavisi:

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete İlave olarak, primer hİperkolestero­lemîli (Tip Ha dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hİperkolestero­lemide kullanılır.

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır,

Esansiyel Hipertansiyon:

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansi­flerle kombine olarak kullanılabilir.

Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil angina: Kronik stabİl anjinanm semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjİnal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjİnal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklilodi̇ten günde bir kez alınmalıdır.

Amlodipin

Hipertansiyon ve anjina için mutad başlangıç dozu günde bir defa 5 mg 'dır ve hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir.

Amlodipin İle beraber tİazid diüretİklerin, beta blokörlerin ve anjiotensİn dönüştürücü enzim inhİbitörlerinin kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

Rosuvastatin

Rosuvastatİn ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. Rosuvastatin dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestro­leminİn tedavisi:

Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg’dır. Başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitöründen rosuvastatin tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg’dır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler). 20 mg’lık dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük

dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg doz İle yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolesterolemİH hastalarda (özellikle homozigot, ailesel hİperlipidemiü, ailesel kombine hİperkolestero­lemilİ hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler Olayların Önlenmesi:

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamİk özellikler).

LODİTEN bir bardak suda eritilerek içilmelidir.

LODİTEN aç veya tok kamına her gün aynı saatte alınmalıdır.

Amlodipin:

Amlodİpin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Rosuvastatin:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda Rosuvastatinİn tüm dozları kontrendİkedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendİkedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Amlodipin:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzamaktadır. Bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir.

Rosuvastatin:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlananında bir artış

olmamıştır. Ancak, Chİld-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

LODİTEN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendİkedİr. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar).

Amlodİpİn:

6–17 yaşlar arasındaki pedİyatrik hİpertansİf hastalarda önerilen antihİpertansİf oral doz günde bir

kez 2.5–5 mg’dır. Günde 5 mg’ın üzerindeki dozlar pedİyatrik hastalarda incelenmemiştir (bkz.

bölüm 5.1 ve 5.2).

Amlodipİnin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.

Rosuvastatİn:

Pedİyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Pedİyatrik hastalarda 40mg rosuvastatin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar: .

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) İle sınırlıdır. Bu sebeple, rosuvastatinin 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı öneri İmem ektedir.

Amiodipin:

Amlodipin, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede^ =

iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir.

Rosuvastatin:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Rosuvastatİn:

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sİstemİk yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz, Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalar:

Rosuvastatİn:

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg Önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

LODİTEN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Rosuvastatİn, amlodipin ya da İlacın İçerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen duyarlılığı olanlarda

– Kardiyojenik şok, klinik olarak belirgin aortik stenozu, stabil olmayan anginası (Prinzmetal angina hariç) olanlarda

– Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

– Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi < 30 mL/dk)

– Mİyopatisi olan hastalarda

– Siklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

Rosuvastatİnin 40 mg dozu miyopati/rabdomİy­olize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk)

– Hİpotİroidizm

– Kişisel ya da ailesel heredîter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörleri ya da fibrat (gemfibrozii ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas tûksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfibrozii ve fenofibrat) kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Amlodipİn

Genel

Amlodipİnin vazodİlatör etkisinin başlaması tedricidir. Bu sebeple amlodİpinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer perİferik vazodİlatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokerlerin kesilmesi

Amlodipİn bir beta bloker değildir. Bu sebeple beta blokerlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta bloker dozu tedricen azaltılmalıdır.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, iskemik etyolojisi olmayan NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme İnsidansmı anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamİk özellikler.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde olduğu gibi, amlodİpinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonlun bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir. Amlodipin bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Rosuvastatin

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstİck testîng) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da İlerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. Rosuvastatinİn 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopatİ ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMGKoA redüktaz inhibitörleri ile ezetİmibîn birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamİk bir etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek İse (>5×ULN) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular İse tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatİnin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor İse (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır İse, hasta yakın olarak İzlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibîtörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fibrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofibrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda mİyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri İle birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle rosuvastatin ve gemfibrozilİn birlikte kullanılması önerilmez. Rosuvastatinin fibratlar (gemfibrozil ve fenofibrat) ve niasİn ile birlikte kullanılarak lİpid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. Rosuvastatinİn 40 mg dozunun fibratlarla (gemfibrozil ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedİr. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rosuvastatin, mİyopatİ ya da rabdomiyolİze sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİnde olduğu gibi, rosuvastatin, fazla miktarda alkol kullanan ve / veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transamİnaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transamİnazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroİdizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolestero­lemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİnde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodİnamİk özellikler).

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diyabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokİnetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlananın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Rosuvastatinin proteaz inhibitörleri İle birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada İnterstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüphelenİliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKt (Vücut Kitle îndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir perİyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Aspartam uyarısı

LODİTEN fenilalanİn İçin bir kaynak İçermektedir. Fenilketonürisi olan İnsanlar için zararlı olabilir.

Sodyum uyan sı

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Potasyum uyarısı

LODİTEN her dozunda 5,05 mmol potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin

Amlodipin, tiazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensİn dönüştürücü (convertİng) enzim inhibİtörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, nonsteroid antienflamatuvar İlaçlar, antibiyotikler ve oral hİpoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır.

İnsan plazması ile yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (dİgoksin, fenİtoin, varfarin veya indometasİn) proteine bağlanmaları üzerine etkisi olmadığını göstermiştir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda bİyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer ilaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokineti­klerinde belirgin bîr değişiklik yoktur.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

Simetidin: Amlodipinin sİmetidinin ile beraber uygulanması, amlodipinin farmakokİnetİğini değiştirmemiştir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde, 240 mİ greyfurt suyu ile beraber tek doz 10 mg amlodipinin oral uygulanmasının, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.

Alüminyum/magnezyum (antiasit): Alüminyum/magnezyum İçeren bir antasitin tek doz amlodipin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etki yaratmamıştır.

Sildenafıl: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sildenafıl uygulanması, amlodipinin farmakokİnetİk parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipin ve sildenafıl kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kan basıncını düşürme etkisini göstermiştir.

CYP3A4 İnhibİtörleri: CYP3A4 İnhibitörü eritromisin İle genç hastalarda ve dİItiazem ile yaşlı hastalarda birlikte kullanımı ile, amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve %50 oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden 11

daha fazla artıracağı söylenemez. Amlodipİn, CYP3A4 İnhibitörlerİ İle birlikte dikkatli kullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkiler rapor edilmemiştir,

CYP3A4 indükleyicİleri: CYP3A4 indükleyicİlerinin amlodipİn üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 İndükleyicİlerinin (rifampisin, san kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipİn plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipİn, CYP3A4 indükleyicİleri İle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amlodipİnin diğer ajanlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipİn ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatİnin kararlı durum farmakokinetİk parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksİn: Normal gönüllülerde, amlodipİn İle digoksinin beraber uygulanması, serum digoksİn seviyelerini veya digoksinin renal klerensinİ değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipİn uygulaması etanol farmakokinetiğİnde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Varfarin: Amlodipİn ve varfarinin beraber uygulanması, varfarinin protrombİn cevap süresini değiştirmemiştir.

Siklosporin: Sİklosporin İle yapılan farmakokinetİk çalışmalar, amlodİpinin, sİklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.

Rosuvastatin

Siklosporin: Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatİnin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Rosuvastatin ve sİklosporinin birlikte kullanılması, sİklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda Rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir. ..........

Gemfibrozil ve diğer lipİd düşürücü ilaçlar: Rosuvastatin ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatİnin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve E AA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamİk etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğer fıbratlar ve nİasinİn (nikotînİk asit) İİpid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz İnhibİtörleri İle birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatİnin 40 mg dozunun bir fıbrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimİb: Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimİb arasında advers etki açısından farmakodinamİk bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Proteaz İnhibİtörleri: Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmakokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatİnin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavir/100 mg rİtonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması^ rosuvastatine ait EAA(0–24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz İnhibİtörleri kullanan HIV hastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler: Rosuvastatînin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatînin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Erİtromİsin: Rosuvastatin ve eritromisİnin birlikte kullanılması, rosuvastatînin EAA(O-t) değerinde %20, Cmax değerinde ise %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’İn barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptİfler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Rosuvastatin ve oral kontraseptİflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Ora! kontraseptİf dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara İlişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve İyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar: Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri: İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatînin sİtokrom P450 îzoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyİci bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatînin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 İnhİbitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 İnhîbitörü) ile klinik açıdan bîr etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve îtrakonazol (CYP3A4 inhîbitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatînin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrİk popülasyona İlişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi x’di̇r.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

LODİTEN rosuvastatin içerir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, LODİTEN tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisİtesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). LODlTEN kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

LODlTEN, gebelik döneminde kontrendikedir.

Amlodipİnin İnsanlarda laktasyon dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar).

LODİTEN laktasyon döneminde kontrendikedir.

Bazı dihidropiridin bileşikleri hayvanlarda teratojenik bulunmuş olsa bile sıçan ve tavşan verileri amlodİpîn İçin teratojenik etkiyi kanıtlamamıştır. Amlodİpin, hayvan üreme deneylerinde, insanlara tavsiye edilen maksimum dozun 50 misli doz seviyesinde sıçanlarda doğumu '■ geciktirme ve doğum travaymı uzatma dışında toksisite göstermemiştir.

Rosuvastatinİn hayvan çalışmalarında, üreme toksisİtesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). . .

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. i̇stenmeyen etkileramlodipin iyi tolere edilir. hipertansiyonlu veya anjinalı hastalarda yapılan plasebo kontrollü klinik araştırmalarda görülen yan etkilerin sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırması (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 i̇la <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Yaygın olmayan: Purpura, trombosİtopeni, lökopenİ

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Yaygın olmayan: Jinekomastİ

Yaygın olmayan: Hiperglisemİ

Yaygın: Uyku basması

Yaygın olmayan: İmpotans, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk

Yaygın: Baş dönmesi, sersemlik, baş ağrısı, yüzde kızarma, uyku basması

Yaygın olmayan: Tat almada bozulma, terlemede artış, hipertoni, hİpoestezİ/pa­restezİ, periferik nöropati, senkop, tremor

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Yaygın: Ödem, çarpıntı (palpitasyon)

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Miyokard infarktüsü, aritmi, ventriküler taşikardİ, atriyal fibrilasyon

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, vaskülit

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, rinit

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan; Bağırsak hareketlerinde değişiklik, ağız kuruluğu, dİspepsi (gastrit dahil), diş eti hiperplazisi, pankreatit, kusma

Çok seyrek: Hepatİt, sanlık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis İle uyumlu)

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (pnırit), deride renk değişikliği, ürtiker

Seyrek: Anjİyoödem, eri tema multi forma, prurİtusu da içeren alerjik reaksiyonlar

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Astenİ, kırıklık hali, ağrı

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

Bu klinik çalışmalarda amlodipine bağlı klinik olarak anlamlı laboratuvar testlerinde anomali patenti gözlenmemiştir.

Amlodipin kullanımı sırasında hospitalizasyon gerektirecek şiddette bazı vakalar rapor edilmiştir. Çoğu kez nedensel ilişki belli değildir.

6–17 yaş arası:

Amlodipin çocuklarda iyi tolere edilir, Advers olaylar, erişkinlerde görülene benzerdir. 268 çocukta yapılan bir çalışmada, en sık bildirilen advers olaylar aşağıda listelenmiştİr.

Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, baş dönmesi

Vasküler bozukluklar: vazodilatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten bozuklukları: epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar: karın ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: as­teni

Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Ağır advers olaylar (baskın olarak baş ağrısı), amlodipin 2.5 mg kullananların %7,2’sinde, amlodipin 5 mg kullananların %4.5’inde, plasebo kullananların %4.6’sında görülmüştür. En sık rastlanan çalışmadan ayrılma sebebi, kontrol altına alınamayan hipertansiyondur. Laboratuar anomalilerine bağlı olarak çalışmadan ayrılma olgusu olmamıştır. Kalp hızında önemli bir değişiklik görülmemiştir.

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendİril­mİştir: !.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 İla <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anjİyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Prurİtus, döküntü, ürtiker

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Yaygın: Asteni

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması İle yan etki sıklığı artar,

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi İle belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyaljİ, mİyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliği İle veya değil, rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transamİnaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Çok seyrek: PolinÖropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Bilinmiyor: Dİyare

Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Seyrek: Hepatİk transaminazlarda artış

Bilinmiyor; Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematürİ

Bilinmiyor; Ödem

Bazı statinler İle aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Rabdomİyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatİk olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel

aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, İlacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak İzlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı peri ferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemİk hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Bazı durumlarda mide yıkanması yararlı olabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardİyovasküler destek sağlanması gerekir. Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

Rosuvastatin… . . .....

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler ><-

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilİm:

Amlodipin

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin İyi absorbe olur ve doz sonrası 6—12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 – 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipin emilimİnİ etkilemez.

Rosuvastatin

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20 dir.

Amlodİpin

Dağılım hacmi takriben 21 1/kg'dır.

İn vîtro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinİn yaklaşık % 97,5’in in plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinİn temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dİr. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransformas­von:

Amlodİpin

Kararlı durum (steady State) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7–8 gün sonra erişilir. Amlodİpin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10’u ile metabolİtlerinin %60’ı idrarla atılır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositlerİ kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bîr substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetİl ve lakton metabolitleridir. N-desmetİl metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz İnhİbİtör aktivitenin % 90’mdan fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Elimİnasyon:

Amlodİpin

Terminal plazma elimİnasyon yarı ömrü yaklaşık 35 – 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes İle (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı İdrar İle atılır. Yaklaşık %5’İ idrarla değişmemiş olarak atılır.

Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yan ömrü, yüksek dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 lİtre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerİnde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Amlodİpin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatİn

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Yas ve cinsiyet:

Amiodipin

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amiodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestİf kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Bir klinik kronik kullanım çalışmasında, 12 ay İle <17 yaş arasındaki 73 hipertansif pediyatrik hastada ortalama günde 0.17 mg/kg dozda amiodipin kullanılmıştır. Medyan vücut ağırlığı 45 kg olan deneklerde klerens, erkeklerde 23.7 1/saat ve kadınlarda 17.6 1/saat bulunmuştur. Bu dağılım, 70 kg’hk bir erişkinde 24.8 1/saat olarak yayınlanan hesaplamalara benzerdir. 45 kg’hk bir hastada tahmini ortalama dağılım hacmi 1130 L (25.11 l/kg)’dır. 24 saatlik doz aralığı boyunca, kan basıncı etkisinin korunduğu pikler arasındaki fark ve varyasyon etkisinde ani düşüş ile görülmüştür. Erişkin farmakokinetiği ile karşılaştırıl­dığında, bu çalışmada gözlenen bu parametreler, günde tek doz kullanımın uygun olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatİn

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde farmakokinetiği, yetişkin gönül lülerdekine benzerdir (bakınız aşağı).

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamı ştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatİn (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruzİyetinin pediatrik hastalarda maruziyet İle birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

Irk :

Amlodipin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatİn

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve Cmax değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

Amlodipin

Amlodipin plazma konsantrasyon­larında değişim böbrek yetmezliğinin derecesiyle ilişkili değildir.

Rosuvastatİn

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatİn ya da N-desmetİl metabolİtİnin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKİ <30 mL/dk) rosuvastatİn plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu İse 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodİpin

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunda amlodipinin yarı ömrü uzar,

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımının arttığına İlişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlanımının Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodİpin

Karsinojenez:

İkİ yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.

Mutajenez:

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde İlaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilİte Bozuklukları:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilİte üzerine herhangi bir etki görülmemiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Rosuvastatin

Güvenliüğe İlişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksİsİtesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile İlgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması İle kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Potasyum hidrojen karbonat

Sitrik asit anhİdr

Malik asit

PVPK 30 (Polİvİnil pirolidon)

PEG 6000 (Polietilen glikol)

Sodyum klorür

Sukraloz (E955)

Aspartam (E 951)

Limon aroması

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 efervesan tablet strİp (PE/Aluminyum/PET Kuşe Folyo) ambalaj ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır, \ .

6.6,

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir,

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtis İlaç San. ve Tİc. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail: İnfo@celtİsilac­.com.tr

8. ruhsat numarasi(lari)

240/40

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi: