LODITEN 10MG/10MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LODİTEN lOmg/lOmgefer­vesantablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Her bir efervesan tablette 10 mg amlodİpine eşdeğer miktarda 13,86 mg amlodipin besilat ve 10 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 10,42 mg rosuvastatin kalsiyum bulunur.

Aspartam (E 951) (20,00mg)

Sodyum klorür (40,00mg)

Potasyum hidrojen karbonat (506,00mg)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, iki tarafı düz, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

LODİTEN (rosuvastatin ve amlodipin) hipertansiyon veya angina İle dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de rosuvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir. Hiperkolestero­lemİnin tedavisi:

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (öm. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolestero­lemili (Tip Ha dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) İlave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozİgot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

Kardİyovasküler olaylardan korunma: . … ..

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine İlave olarak, kardİyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardİyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

Esansiyel Hipertansiyon:

Kan basıncım kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihİpertansİfler­le kombine olarak kullanılabilir.

Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil angina: Kronik stabil anjİnanın semptomatİk tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjİnal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjİna:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjİnal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklilodi̇ten günde bir kez alınmalıdır.

Amlodipin

Hipertansiyon ve anjina İçin mutad başlangıç dozu günde bir defa 5 mg 'dır ve hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir.

Amlodipin ile beraber tiazİd diüretİklerin, beta blokörlerin ve anjİotensİn dönüştürücü enzim inhİbİtörlerinİn kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

Rosuvastatin

Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. Rosuvastatin dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestro­leminin tedavisi:

Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg’dır. Başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitöründen rosuvastatin tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg’dır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler). 20 mg’hk dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük 2

Kardiyovasküler Olayların önlenmesi:

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

LODİTEN bir bardak suda eritilerek içilmelidir.

LODİTEN aç veya tok kamına her gün aynı saatte alınmalıdır.

Amlodipin:

Amlodipİn bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Rosuvastatin:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda Rosuvastatinin tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatînİn klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mg Önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendİkedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Amlodipin:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinİn yarılanma ömrü uzamaktadır. Bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir.

■ Rosuvastatin:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinİn sistemik yararlanımmda bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

LODÎTEN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi kasyon lar).

Amlodipin:

6–17 yaşlar arasındaki pediyatrik hİpertansİf hastalarda Önerilen antİhipertansif oral doz günde bir kez 2.5–5 mg’dır. Günde 5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda İncelenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Amlodİpinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.

Rosuvastatin:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Pediyatrik hastalarda 40mg rosuvastatin kullanılması uygun değildir,

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, rosuvastatinİn 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Amlodipin:

Amlodipin, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede ~ iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir.

Rosuvastatin:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (bkz. bölüm 4,4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri). yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Rosuvastatİn:

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sİstemik yararlananın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetİk özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kon trend ikasy onlar ve Bölüm 5,2 Farmakokinetİk özellikler).

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalar:

Rosuvastatİn:

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kon trend ikasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

LODİTEN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Rosuvastatİn, amlodipin ya da ilacın içerdiği herhangi bîr maddeye karşı bilinen duyarlılığı olanlarda

– Kardiyojenik şok, klinik olarak belirgin aortik stenozu, stabİl olmayan anginası (Prinzmetal angına hariç) olanlarda

– Serum transamİnaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

– Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dk)

– Mİyopatisi olan hastalarda

– Sİklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

Rosuvastatinin 40 mg dozu miyopati/rabdomİy­olİze karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk)

– Hipotiroidizm

-Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

– – Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– – Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

-Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetik Özellikler)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Amlodipin

Genel

Amlodipİnİn vazodilatör etkisinin başlaması tedricidir. Bu sebeple amlodipİnin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokerlerİn kesilmesi

Amlodipin bir beta bloker değildir. Bu sebeple beta blokerlerİn kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta bloker dozu tedricen azaltılmalıdır.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, İskemik etyolojisi olmayan NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansmı anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla İlişkili olabileceği bildirilmiştir. Bkz. bölüm 5.1 Famnakodinamİk özellikler.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipİnin yanlanma ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir. Amlodipin bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Rosuvastatin

Renal etkiler

Rosuvastatİnin yüksek dozları ile özellikle 40 mg İle tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstİck testİng) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. Rosuvastatİnin 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatİn ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, mİyopati ve nadiren rabdomiyolİz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMGKoA redüktaz İnhibİtörleri İle ezetİmİbin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyolİz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamİk bîr etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibİtÖrlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile İlgili rabdomiyolİz oranı, 40 mg’hk dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidİr. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek İse (>5×ULN) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler: :

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya müşkül er semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır İse, hasta yakın olarak İzlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz İnhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatİnİn iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil ve fenofıbrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibİtörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibİtörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle rosuvastatin ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması önerilmez. Rosuvastatİnİn fıbratlar (gemfibrozil ve fenofîbrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararlan, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. Rosuvastatinin 40 mg dozunun fibratlarla (gemfibrozil ve fenofîbrat) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rosuvastatin, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsİs, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, fazla miktarda alkol kullanan ve / veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolestero­lemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sİstemik yararlanımm arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozolojİ ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhîbitörleri . ■

Rosuvastatinin proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı .......

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda İnterstisyel akciğer hastalığı raporianm ıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dİspne, prodüktİf olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada İnterstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüphelen iliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodİnamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırhdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Aspartam uyarısı

LODİTEN fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenİlketonürisİ olan insanlar için zararlı olabilir.

Sodyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Potasyum uyarısı

LODİTEN her dozunda 5,05 mmol potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar İçin göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipİn

Amlodipin, tiazid diürctikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim İnhibİtörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, nonsteroid antienflamatuvar İlaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır.

İnsan plazması ile yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenİtoin, varfarin veya indometasİn) proteine bağlanmaları üzerine etkisi olmadığını göstermiştir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer İlaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokineti­klerinde belirgin bir değişiklik yoktur.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

Sİmetİdİn: Amlodipinin simetidinin ile beraber uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde, 240 mİ greyfurt suyu İle beraber tek doz 10 mg amlodipinin oral uygulanmasının, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde Önemli bir etkisi olmamıştır.

Alüminyum/magnezyum (antiasît): Alüminyum/magnezyum içeren bir antasitin tek doz amlodipin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etki yaratmamıştır.

Sİldenafıl: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sİldenafıl uygulanması, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipin ve sİldenafıl kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kan basıncını düşürme etkisini göstermiştir.

CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 inhibitörü eritromisin ile genç hastalarda ve diltiazem İle yaşlı hastalarda birlikte kullanımı İle, amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve %50 oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, İtrakonazol, rİtonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden 11

daha fazla artıracağı söylenemez. Amlodİpin, CYP3A4 inhibitörleri İle birlikte dikkatli kullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkiler rapor edilmemiştir,

CYP3A4 indükleyicilerİ: CYP3A4 indükleyİcilerinin amlodİpin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyİcilerinin (rifampisin, sarı kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodİpin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodİpin, CYP3A4 indükleyicilerİ İle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır,

Amlodİpinİn diğer ajanlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodİpin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Dİgoksin: Normal gönüllülerde, amlodİpin ile dİgoksinin beraber uygulanması, serum dİgoksin seviyelerini veya dİgoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodİpin uygulaması etanol farmakokinetiğİnde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Varfarin: Amlodİpin ve varfarinin beraber uygulanması, varfarinin protrombİn cevap süresini değiştirmemiştir.

Siklosporin: Sİklosporin İle yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodİpİnin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

Îlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.

Rosuvastatin

Siklosporin: Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatİnin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagon isti eri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda Rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalİsed Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR’nin İzlenmesi önerilir.

GemfıbrozİI ve diğer lİpid düşürücü İlaçlar: Rosuvastatin ve gemfıbrozİlin birlikte kullanılması, rosuvastatİnİn maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat İle farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. GemfıbrozİI, fenofibrat, diğer fıbratlar ve niasinin (nikotinİk asit) lİpid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİ ile birlikte kullanıldığında mİyopatİ riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu İlaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fıbrat (gemfıbrozİl ve fenofibrat) İle birlikte kullanılması kontrendikedİr (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib: Rosuvastatin ve ezetimibîn birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Proteaz inhibitörlerİ: Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmakokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatinin ve İki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavİr/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA(0–24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz inhibitörlerİ kullanan HIV hastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). ,

Antiasidler: Rosuvastatinİn, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasİd süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinİn plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine İlişkin çalışma yoktur.

Eritromİsin: Rosuvastatin ve eritromisinİn birlikte kullanılması, rosuvastatinİn EAA(O-t) değerinde %20, Cmax değerinde İse %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’in barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptİfler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelİn eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara İlişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer İlaçlar: Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri; İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinİn sitokrom P450 İzoenzimleri üzerine inhİbitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu İzoenzİmler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatinİn, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibİtörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) İle klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinİn EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı İlaç etkileşimi beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.­.......

4.6. gebelik ve laktasyon                                                        ■gebelik kategorisi x’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrascpsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

LODİTEN rosuvastatin içerir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, LODİTEN tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksîsitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). LODİTEN kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

LODİTEN, gebelik döneminde kontrendikedir.

Amlodipinin insanlarda laktasyon dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar), LODİTEN laktasyon döneminde kontrendikedir.

Bazı dihidropiridin bileşikleri hayvanlarda teratojenik bulunmuş olsa bile sıçan ve tavşan verileri amlodipİn için teratojenik etkiyi kanıtlamamıştır. Amlodipİn, hayvan üreme deneylerinde, İnsanlara tavsiye edilen maksimum dozun 50 misli doz seviyesinde sıçanlarda doğumu geciktirme ve doğum travayını uzatma dışında toksisite göstermemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. i̇stenmeyen etkileramlodi̇pin iyi tolere edilir. hipertansi̇yonlu veya anji̇nalı hastalarda yapılan plasebo kontrollü klinik araştırmalarda görülen yan etkilerin sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırması (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 i̇la <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 i̇la <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda i̇i̇stelenmi̇ştir:

Yaygın olmayan: Purpura, trombositopeni, lökopeni

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Yaygın olmayan: Jinekomastİ

Yaygın olmayan: Hİperglisemi

Yaygın: Uyku basması

Yaygın olmayan: İmpotans, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk

Yaygın: Baş dönmesi, sersemlik, baş ağrısı, yüzde kızarma, uyku basması

Yaygın olmayan: Tat almada bozulma, terlemede artış, hipertoni, hipoestezi/pa­restezi, periferik nöropati, senkop, tremor

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Yaygın: Ödem, çarpıntı (palpitasyon)

Yaygın olmayan; Hipotansiyon

Çok seyrek: Miyokard İnfarktüsü, aritmi, ventriküler taşîkardi, atriyal fibrilasyon

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, vaskülit

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, rinît

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Bağırsak hareketlerinde değişiklik, ağız kuruluğu, dispepsİ (gastrit dahil), diş eti hİperplazisİ, pankreatit, kusma

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazİs İle uyumlu)

Yaygın olmayan: Al öpesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk değişikliği, ürtİker

Seyrek: Anjİyoödem, erİtema multİforma, pruritusu da içeren alerjik reaksiyonlar

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktürİ

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Asteni, kırıklık hali, ağrı

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

Bu klinik çalışmalarda amlodİpine bağlı klinik olarak anlamlı laboratuvar testlerinde anomali patemi gözlenmemiştir.

Amlodipİn kullanımı sırasında hospitalizasyon gerektirecek şiddette bazı vakalar rapor edilmiştir. Çoğu kez nedensel İlişki belli değildir.

6–17 yaş arası:

Amlodipİn çocuklarda iyi tolere edilir. Advers olaylar, erişkinlerde görülene benzerdir, 268 çocukta yapılan bir çalışmada, en sık bildirilen advers olaylar aşağıda listelenmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, baş dönmesi

Vasküler bozukluklar: vazodİlatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten bozuklukları: ep İstaksi s

Gastrointestinal bozukluklar: karın ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: as­teni

Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Ağır advers olaylar (baskın olarak baş ağrısı), amlodipin 2.5 mg kullananların %7.2’sinde, amlodipin 5 mg kullananların %4.5’İnde, plasebo kullananların %4.6’sında görülmüştür. En sık rastlanan çalışmadan ayrılma sebebi, kontrol altına alınamayan hipertansiyondur. Laboratuar anomalilerine bağlı olarak çalışmadan ayrılma olgusu olmamıştır. Kalp hızında Önemli bir değişiklik görülmemiştir.

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni İle çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­miştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 İla <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatİt

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopatİ (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Yaygın: Astenİ

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatİnde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması İle yan etki sıklığı _ _ artar. '

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir.

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, mİyopatİ ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür: ......

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Öksürük, dİspne

Bilinmiyor: Dİyare

Çok seyrek: Sanlık, hepatit

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematüri

Bilinmiyor: Ödem

Bazı statİnler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel

aktiviteyİ takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak İzlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99),

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşın periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardİye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemİk hipotansiyon İle başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Bazı durumlarda mide yıkanması yararlı olabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve atılan İdrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardİyovasküler destek sağlanması gerekir, Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir, întravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

Rosuvastatin -' -. : – – – . .. –

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatİk tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler ” "

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, diğer ilaçlar ile kombinasyonları

ATC Kodu:C10BX

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibîtörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum İyon antagonİsti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipİnİn antihipertansİf etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodİpİnin anjina pektoris’i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir ama amlodipin total iskemİk yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır;

1. Amlodipin periferİk arteriyollerİ dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total perİferik rezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin yükünün hafifletilmesi, miyokard enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipİnİn etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de İskemİk bölgelerdeki ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarda oksijen ulaşımını arttırmaktadır.

Hipertansiyonla hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Anjinalı hastalarda amlodipinİn günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi uzatır ve hem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır,

Amlodipin ile metabolİk advers etkiler veya plazma lipidlerİnde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Koroner Arter Hastalığı (KAH) olan hastalarda kullanım

Amlodipinİn, kardiyovasküler morbidite ve mortalİte İle koroner ateroskleroz ve karotid aterosklerozu üzerine etkileri, amlodipin vasküler etkilerinin değerlendirildiği prospektİf randomizc bir çalışmada (PREVENT) araştırılmıştır. Bu çok merkezli, randomİze, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, anjiyografı İle tanımlanmış koroner arter hastalığı olan 825 hasta üç yıl boyunca izlenmiştir. Çalışma popülasyonunda, daha önce miyokard- İnfarktiisü (MI) geçiren hastaların oranı % 45, başlangıçta perkütan transluminal koroner anjiyoplastisİ (PTCA) olan hastaların oranı % 42 ve anjina Öyküsü olan hastaların oranı %69'dur. KAH'ın ciddiyeti, 1 damar hastalığı (hastaların %45’i) ila 3+ damar hastalığı (%21) arasında dağılmaktadır. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar (dİyastolik kan basıncı (DBP) > 95mmHg) çalışmadan dışlanmıştır. Koroner arter lezyonlarının ilerleyiş hızı üzerine bir etki ortaya konmamışsa da, amlodipİn, karotis intima ve medİa tabakalarının kalınlaşmasını durdurmuştur. Amlodipin tedavisi uygulanan hastalarda, kardiyovasküler ölüm, MI, inme, PTCA, koroner arter baypas greftleme (CABG), kararsız anjina sebebiyle hospitalizasyon ve konjestİf kalp yetersizliğinin (KKY) kötüleşmesi gibi kombine sonlanım noktalarında anlamlı bir azalma (-%31) gözlenmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda revaskülarizasyon girişimlerinde (PTCA ve CABG) anlamlı bir azalma (-%42) görülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla, amlodipin hastalarında kararsız anjina İçin hospitalizasyon daha az görülmüştür (- %33).

Amlodİpinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir: Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile Enalaprilin Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT)2. Statinler, beta blokerler, diüretikler ve aspirin İle standart bakımın yanı sıra, bu hastaların 655’İ plasebo ve 663’ü amlodipin 5–10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçları Tablo l’de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalİzasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştin

Tablo 1. CAMELOT’ta Önemli Klinik Sonuçların Sıklığı

CAMELOT

r j * 1) CAMELOT’ta kardİyovasküler ölüm, fatal olmayan MI, reversibl kardİyak arrest, koroner revaskülarizasyon, anjîna pektoris sebebiyle hospitalİzasyon, konjestif kalp yetersizliği sebebiyle hospîtalizasyon, fatal veya fatal olmayan inme veya geçici iskemik atak (GİA), daha önce periferik vasküler hastalık (PVH) tanısı almamış ve PVH tedavisi İçin girişim uygulanmak üzere hastaneye yatmamış olan bir denekte herhangi bir PVH tanısı olarak tanımlandı.

2) Bileşik KV sonlanım noktası, CAMELOT çalışmasında primer etkinlik sonlanım noktası İdi.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trİal, ALLHAT), hafif ' ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanal blokörü) (2.5–10 mg/gün) ve lisİnoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhİbitörü) (10–40 mg/gün) bir tiazİd diüretiği olan klortalidon (12.5–25 mg/gün) ile karşılaştırmak İçin yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hİpertansİf hasta randomize edildi ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edildi. Hastalarda aşağıdakİlerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6 ay öncesinde miyokard infarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardİyovasküler hastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6), elektrokardİyogram veya ekokardİyografı İle tanı konmuş sol ventrikül hipertrofısi (%20.9), sigara içme (%21.9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokard infarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90–1.07] p=0.65. Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalİte de amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.96 %95 GA [0.89–1.02] p=0,20.

Kardİyovasküler Olayların Önlenmesi (ASCOT)

– : : 40–79 yaş arası 19.257 hipertansif hastanın, antihipertansif tedavi olarak beta bloker (gerekirse ek

olarak diüretik) tedavi koluna karşı amlodipin (gerekirse ek olarak perindopril) içeren tedavi kolunun kardİyovasküler olaylar üzerine etkisinin değerlendirildiği Anglo-İskandinav Outcomes Trİal Lipid Lovverİng Arm, ASCOT-BPLA), daha önce miyokard infarktüsü geçirmemiş ve kardİyovasküler risk faktörlerinden (erkek cinsiyet, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi, proteİnüri/al­bumİnüri) en az üçünün mevcut olduğu hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çift kör çalışmada, hastaların 25

hedef kan basıncı değerleri; diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, dİyabetİk hastalarda <130/80 mmHg İdi. Yapılan ara analizde amlodipin içeren tedavi kolunda kardiyovasküler mortalite oranı diğer tedavi kolundan anlamlı düzeyde daha az olduğu için, ASCOT-BPLA Çalışması 5.5 yılda sonlandırılmıştır. Amlodipin içeren tedavi kolunda, kan basıncı değerleri çalışma boyunca diğer tedavi koluna göre daha düşük olmuştur. .............–■

Amlodipin içeren tedavi kolunda aşağıdaki kardiyovasküler olaylarda anlamlı risk azalması sağlanmıştır:

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA (New York Heart Association-New York Kalp Cemiyeti) Sınıf II – IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipİnln; egzersiz toleransı, sol ventrİkül ejeksiyon fraksiyonu ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjîyotensİn dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf IH – IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemİk etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabİl dozlarda ACE inhibitörleri, dijital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE – 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner Ödem raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma İnsidansında anlamlı bir fark olmamıştır.

Pediyatrik hastalarda kullanım (6–17 yaşlar arası) – i.

Amlodipinin 6–17 yaşlar arasındaki hİpertansif pediyatrik hastalardaki etkinliği, 268 hipertansiyon hastasında yürütülen 8 haftalık bir çift kör, plasebo kontrollü randomize geri çekme çalışmasında gösterilmiştir. Tüm hastalar 2,5 mg veya 5 mg tedavi koluna randomize edilmiş ve 4 hafta boyunca izlenmiş, daha sonra 4 hafta daha 2.5 mg veya 5 mg amlodipin ya da plaseboya devam etmek üzere randomize edilmiştir. Başlangıç değerleri ile karşılaştırıl­dığında, günde tek doz 5 mg amlodipin tedavisinin sistolik ve diastolİk kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalma ile sonuçlandığı görülmüştür. Oturur pozisyondaki sistolik kan basıncındaki plaseboya ayarlanmış ortalama azalmanın 5 mg amlodipin dozu İle 5.0 mmHg ve 2.5 mg amlodipin dozu ile 3.3 mmHg olduğu hesaplanmıştır. Yapılan alt grup analizleri, 6–13 yaşlar arasındaki daha genç pediyatrik hastalarda elde edilen etkinlik sonuçlarının 14–17 yaşlar arasındaki daha büyük pediyatrik hastalardaki ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.

Rosuvastatin

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksİ-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörii olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektİf ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatİnİn temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir,

Rosuvastatin, LDL’nİn karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artınr ve VLDL’nİn hepatîk sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partİkü İlerinin sayısını azaltır,

Farmakodinamik etkiler:

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trİglİseritleri düşürür, HDL kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TGTeri düşürür, ApoA-I’u yükseltir (Bkz. Tablo 3).

Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür,

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötİk yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötİk yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertriglise­ridemili veya hİpertrİglİse­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalan veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, Rosuvastatİnİn tip ila ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Socİety-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; 10 mg rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 80’inde EAS’nİn hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, 20–40 mg rosuvastatîne verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofıbrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDLK’nin yükseltilmesinde adİtif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotİs İntima media 28

kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık : Framİngham riski < % 10), yaşları 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz 40 mg rosuvastatin veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait _ maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0.0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı –0.0196, –0.0093; p< 0.0001). Plasebo İle görülen +0.0313 mm/yıl’lık ( % 1,12/yıl (p<0.0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim – 0.0014 mm/yıl’dır (% –0.12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve 40 mg rosuvastatinin hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’hk doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bİr Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlendiril­miştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’İ ve plasebo grubundaki hastaların %2.3’ü (HR: 1.27, %95CI: 1.05–1.53, p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1’dir.

Başlangıçtaki Framİngham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm,

İnme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bîr azalma gözlenmiştir (p"'0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortaiite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1’dİr. Bu yüksek risk grubunda toplam mortaiite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’sİ advers olay nedeniyle çalışma İlacını bırakmıştın Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: mİyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03 rosuvas­tatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvas­tatin, %0.03 plasebo).

Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, 7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emİlim:

A mİ od ipin

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipİn iyi absorbe olur ve doz sonrası 6–12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 – 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipİn emİlİmîni etkilemez.

Rosuvastatin

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20 dir. ......

Dağılım : /.

Amlodipin '

Dağılım hacmi takriben 21 1/kg'dır.

İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodİpînİn yaklaşık % 97.5’inİn plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensİnin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dİr. Rosuvastatin, temel olarak albümîn olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Bivotransformas­von:

Amlodipin

Kararlı durum (steady State) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7–8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak İnaktİf metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolîtler, N-desmetil ve lakton metabolİtleridir. N-desmetİl metabolİtİ, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktİvitenin % 90Tndan fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Amlodipin

Terminal plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 35 – 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi İle tutarlıdır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş İlaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5*i idrarla değişmemiş olarak atılır.

Plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensİ yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık/Do­grusal Olmayan Durum:

Amlodipin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multİpl dozlardan sonra farmakokİnetİk parametrelerde değişiklik yoktur.

Yaş ve cinsiyet:

Amlodipin

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu İçin beklenildiği gibi olmuştur.

Bİr klinik kronik kullanım çalışmasında, 12 ay ile <17 yaş arasındaki 73 hipertansİf pedİyatrİk hastada ortalama günde 0.17 mg/kg dozda amlodipin kullanılmıştır. Medyan vücut ağırlığı 45 kg olan deneklerde klerens, erkeklerde 23.7 1/saat ve kadınlarda 17.6 1/saat bulunmuştur. Bu dağılım, 70 kg’lık bir erişkinde 24.8 1/saat olarak yayınlanan hesaplamalara benzerdir. 45 kg’lık bir hastada tahmini ortalama dağılım hacmi 1130 L (25.11 l/kg)’dır. 24 saatlik doz aralığı boyunca, kan basıncı etkisinin korunduğu pikler arasındaki fark ve varyasyon etkisinde ani düşüş ile görülmüştür. Erişkin farmakokinetiği ile karşılaştırıl­dığında, bu çalışmada gözlenen bu parametreler, günde tek doz kullanımın uygun olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatİnin farmakokİnetİgi üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatİnin heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde farmakokİnetİgi, yetişkin gönüllü lerdekin e benzerdir (bakınız aşağı).

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatİnin yetişkin hastalarda maruziyetinin pediatrik hastalarda maruzİyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransalhğından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

Irk :

Amlodipin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vİetnamlı ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

Amlodipin

Amlodipin plazma konsantrasyon­larında değişim böbrek yetmezliğinin derecesiyle ilişkili değildir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetİl metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu İse 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda

rosuvastatinİn sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır. ■ : ■

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin .

Tüm kalsiyum antagonîstlerinde olduğu gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunda amlodİpİnin yarı ömrü uzar.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinİn sistemik yararlanımının arttığına İlişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinİn sistemik yararlanımının Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin

Karsinojenez:

İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bîr bulgu elde edilememiştir.

Mutajenez:

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Rosuvastatin _

Güvenlİlİğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksİsİtesİ, genotoksisİte, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruzİyet seviyesine benzer maruzİyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır; Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksİsite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak hİstopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testİküler toksİsite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Potasyum hidrojen karbonat

Sitrik asit anhidr

Malik asit

PVPK 30 (Polivinİl pirolidon)

PEG 6000 (Polietilen glikol)

Sodyum klorür

Sukraloz (E955)

Aspartam (E 951)

Limon aroması

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24ay . ■ ■ ' j '

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği : ;                                   >

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail: İnfo@celtİsİlac­.com.tr

8. ruhsat numarasi(lari)

240/38

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi: