LIPSUM 80 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

LİPSUM 80 mg film kaplı tablet

2. IO LİTATİF VE KANTÎTATİF BİLEŞİM

80 mg < torvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum

Laktoz monohidrat 7.20 mg

Titanyum dioksit 9.00 mg

Yardımeı maddeler için 6.Te bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Beyaz, oblong, bikonveks çentiksiz, film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. te rap ö tik endikasyonlardiyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, ldl kolesterol, apolipoprotein b ve trigl i şeridin düşürülmesinde endikedir. hdl kolesterolü yükseltir ve ldl/hdl ve total kolesterol/hdl oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolestero­lemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoorotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Diğer r sk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Po;:oloji ve uygulama şekli

Hasta LİPSUM tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti LİPSUM tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. Lipsum ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastı inin tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleşti rilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyoaunu takiben lipid seviyeleri 2– 4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlan nalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu has alarm çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heteroıigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleşti­rilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg’a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz günde maksimum 80 mg’a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homoz got Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolestero­lemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg’dır (Bkz. Kısım i.l). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kariliye vasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün’dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Sadece ağızdan kullanım içindir. LİPSUM günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayn olarak t :k doz halinde alınabilir.

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

LÎPSUM’un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg’dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg’ın üzerindeki dozlar ve kombine tedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleşti­rilmelidir (Bkz. Kısım 5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Emniye t ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Aditif etki sağlamak için LİPSUM, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA ledüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (taleprevir) kullanan hastalarda, Lipsum ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonızol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Lipsum ile tedavi 20 mg ile sınırlan imlmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Lipsum ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. kontrendikasyonlar

LİPSUM, aşağıdaki hastalarda kontr endi kedi r:

– Bu ilacın herhangi bir komponentine aşın duyarlılığı olan,

– Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan,

– Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transarrıinazlarmda orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

Atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve % 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.

Lipsum ile tedavinin başlatılmasından Önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Lipsum ile tedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık oluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Lipsum tedavisi yeniden başlatılmamahdır.

Lipsum) ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar vfc sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).

Atorvastatin Önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalaıda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaırinaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).

İskelet tasına etkileri:

Bu sini ?taki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, mİyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından izlenmelidir.

Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur. Siklosporin ve CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatini n yüksek dozlarının birlikte kullanımı miyopajti/rab­domiyoliz riskini arttırır.

Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy – IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.

I i

Diffîiz ıniyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlik ettiği durumkrda veya LİPSUM tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin devam ettiği durumlcLrda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veya miyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; LİPSUM tedavisi kesilmelidir.

Miyopati riski busmıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir İle ritor aviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. LİPSUM’un fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi), eritromisin, klaritro nişin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungalleri veya niasinin lipid modifıye edici dozları ile kombine kullanımını düşünen hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında olmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca, hastalan kas ağnsı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatle izlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz Ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğinin garantisi yoktur.;

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:

– Böbrek yetmezliği

– Hipotiroidi

– Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

– Daha önce statin veya fıbrat ile kas toksisitesi hikayesi

– Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

– Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.

– İlaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonlan içeren özel popülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.

Bu gib; durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitör izasyon önerilmelidir.

Eğer CFK. düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopati/Rabdo­miyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.

Akut, rpiyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.

Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/I|,, BMI > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal sleroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyimi azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz l

inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, jjremenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironalakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılırsa uyanlar dikkate alınmalıdır.

Hemorajik inme:

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçirer ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıl­dığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) ve KKH’na bağlı olay (123’e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayan İnme)

Hasta için uyanlar:

özellikk halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.

Pediyat^ik kullanım:

10–17 y aş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendiril­miştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda genellikle plasebo verilen hastalannkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sık görülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır. Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbir kaydedilebilir

etki olrhamıştır. Ergen kızlara atorvastatin tedavisi uygulanırken uygun bir kontraseptif yöntem

tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). Atorvastatin, ergenlik öncesi veya 10 yaşından küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerde incelenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenliliği konusundaki bilgiler yeterli değildir.

Geriyathk kullanım:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonlan sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (Cmax için yaklaşık %40 ve E AA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit dozda atorvasjatin verilen daha genç hasta populasyonlannda görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı stat ini eri e özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vak alan rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağhk durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğeıj hastalığı geliştirdiğinden şüphelenil irse, statin tedavisi kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz+galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-I<|oA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibıat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).

Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Silokrokn P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyon­larında artışa neden olabilir; Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkefnliğine bağlıdır.

Eritronjisin/kla­ritromisin:

Sitokroln P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya kİaritroinisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyon­larıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Klaritramisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 0 20 mg’J geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Atorvastatinin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telapreyir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA’sını atorvastatinin tek başına kullanımı ile karşılaştırıl­dığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; Lipsum’un birlikte kullanımlından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalarda LİPSUM reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIV i

proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile ritonavir, fosamprenavir veya fosamdrenavir ile ritonavir alan hastalarda Lipsum dozu 20 mg’ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasına etkileri). HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veya hematit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, LİPSUM dozu 40 mg’ı aşmamahdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.

Diltiazefrı hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsanı rasyonlannda artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidjin:

I e _ … ..

Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakondzol:

Atorvastatin (20–40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerleiinde artış ile ilişkilendiril­miştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg’ı geçmemelidir.

Greyfuıt Suyu:

Greyfuıt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 li re/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvasjatinin plazma konsantrasyon­larında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin ı

çift yöhlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit ahm transpokeri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma l

konsantrasyon­larında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

i

Antasit|er:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL’K düşme oranı değişmemiştir.

Antipiri rr.

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitron isin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

I i

Oral ko ıtraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinİl östradiole ait E AA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanaı bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin :

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak jelirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların LİPSUM kullanılası gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodıpin:

Sağlıkl ı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinın berabeı kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18’lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Kolşistyı:

Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bil diri İfniştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlandır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışa sebep olmuştur.

Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri])

Gemjibrozil:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati / rabdomjyoliz riski nedeniyle, Lipsum’un gemfibrozil ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

I

Ezetimib:

Ezetimipin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle.! atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi Önerilir.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Fusidilaasit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastalajr yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Diğer j\br atlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Lipsum diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Lipsum niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Lipsum dozunup azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendiril­diğinde kul lanı İmalıdır.

î

Gebelik dönemi

Atorva^tatin gebelikte kontrendikedir.

Atorvabtatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kullanın kadınlar emzirmcmelidirler (Bkz. Kısım 4.3).

Ürem0 yeteneği / Fertilite

Bkz. Kİısım 5.3.

4.7. Arı.ç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİPSUM’un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Yaygın1 : nazofaranjit

Seyrek : trombositopeni

Yaygın! : alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek : anafilaksi

Yaygın : hip ergi i semi

Yaygın olmayan : hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

i

Yaygını olmayan : uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Göz hastalıktan:

Kulak ye iç kulak hastalıkları:

Solumam, göğüs hastalıktan ve mediastinal hastalıklar:

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın| olmayan : hepatit

Deri vi deri altı doku hastalıktan:

Yaygın : miyalji, artralji, ekstremitelerde ağn, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt

ağrısı

Yaygın olmayan : boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü

Seyrek : miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendopati

Yaygın olmayan : impotans

Çok seyrek : jinekomasti

Yaygın olmayan

Araştırmalar:

Yaygın!

!

Yaygın olmayan

: halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

ianormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri

: idrarda pozitif beyaz kan hücreleri

Diğer ijlMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum

transanfinaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviyje müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0.8’inde serum transanlinazlannda klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artıklar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-fcoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2.5’unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastalaj-ın %0.4’ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

I

Pediyatrik popülasyon

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7’si 6 yaşından küçük, 14’ü 6–9 yaş arasında, 228’i 10–17 yaş arasındeydı.

Yaygım : baş ağrısı

Yaygın : abdominal ağrı

Yaygın: : artmış alanın aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz değerleri

Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönem güvenlilik açısından haühazirda sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza Jcaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bu kognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kullanımının bırak itinasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün – yıllar) ve semptomların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.

Statin k ıllanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm |.4

4.9. Doi aşımı ve tedavisi

LÎPSUM’un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptoiıatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olprak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez. 1

5. fa|rmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakpterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA

Redükt^z İnhi­bitörleri l

ATC Kpdu: C10AA05

Atorvaitatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot ailesel hiperk^lesterolemi, hiperkolestero­leminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan hastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ve i

triglisefidi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Triglis^ridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak peri ferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein) VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinlerde, LDL gibi ateroskjlerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve 1

küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lifjid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve devamlı bir artış sağlar. ।Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B, trigliseridleri düşürüp HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipopro­teinemili hastalarda İDL kolesterolü (orta daşnsiteli lipoprotein) düşürür.

Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10–80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B’i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar, heterozigot ailesel ; hiperkolesterol­cmisi, hiperkolestero­leminin ailesel olmayan tipleri ve kombine hiperkojleste­rolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.

Atorvaitatin 10–80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Ha ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL-kolesterol, triglisepd düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarında başlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10–80 mg), dozdan bağımsız bir şekilde HDL-k’de ortalama %5.1–8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkeai, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-K düşüşüt sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Kısım 4.2).

Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-jîskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin Ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan 40–80 yaş arasındaki

I

(ortalan.a 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendiril­miştir. Ayrıca tüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH Öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikijl hipertrofısi, geçirilmiş serebro vasküler olay, spesifik EKG anomalisi,

ı

proteiniiri/al­buminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi ile tedavi bdildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) kollarına randomjze edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizimde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmadım plasebo grubu ile karşılaştırdığında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma^, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandınlmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:

* Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p=0.0 j) ulaşmamış olsa da: %26’hk bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.

Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvaştatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan. 40–75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendiril­miştir. Ayrıca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati, mikroalbuminüri veya mikroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlen niş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce soplandırılmıştır.

CARDS çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azatlımı etkisi aşağıdaki gibidir:

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokaıd enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavipin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL’K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlam|namıştır.

Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27’lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).

Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastalin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendiril­miştir. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253)|%-0.4 (p-0.98) ve pravastatin grubunda (n=249) %+2.7 (p~0.00i) olmuştur. Pravastatin ile karşılaşi ınldığmda, atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28’den ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110 mg/dL i

± 26’y$ düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK’ü %34.1 oranında i

(pravasljatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin: %-6.8, p<0.00Ö9) ve ortalama apolipoprotein B’i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K*ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamh değil). Atorvastatin grubunda CRP’de %36.4’lük ortalama azalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).

İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Preventjion by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mg atorvaslatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerinde değerlendiril­miştir. Hastaların % 60T erkek, yaşlan 21–92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmada tedavi sonrasr ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129 mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıl­dığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72–1.00; p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71–0.99; p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olaylann (HR 0.67; %95 Cl, 0.51–0.89; p-0.06), herhangi bir KKH olayınızı (HR 0.60; %95 CI, 0,48–0.74; p<0.001) ve revaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44–0.74; p<0.001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Post-hcc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıl­dığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2’ ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3’ e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığı gruplar

arasındh benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile kardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hcmorajik inme ile giren ve tekrarlayan hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında görülmüştür.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plaseboj) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki grup arasında total mörtalite oranlan (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün’e karşın atorvastatin lOmg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açık etiketli jaktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL’lik LDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, prim er sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıl­dığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş (atorvaitatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve

atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalması elde

edilmiş :ir (p=0.0002).

TNT çalışmasmda atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg

b diğer ijcincil sonuçların bileşenleri

* majör ‘ kardİyovasküler sonuç (MCVE) = KKH’na bağh ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme

birinçil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG

= koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar İçin güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmam ıştır.

Tedavi 'gruplan arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardİyovasküler ölüm yaşayan hastalann oram 10 mg atorvastatin grubum. göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardİyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastalann oranı atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.

Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lovvering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo

kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktusü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir. Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72

mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Belgelenmiş miyokard iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26

oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve (jlüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda İskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

İDEAL İfAgresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoiılts Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888 hastada |(< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20–40 mg/gün tedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendiril­miştir. Hastalanın çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K ideğeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76’sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kolju, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20–40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.

i

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki tedavi I

kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9.3) olaya karşı simvastatin 20–40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI (0.78 – 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlan açısından, her iki tedavi kolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)’a karşı simvastatin 20–40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4))| Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan Ölüm oranları her iki tedavi kolunda

Pediyatfik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi

Çift kof, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal

hiperkojestero­lemisi (FH) veya ciddi hiperkolestero­lemisi olan 10–17 yaşındaki (ortalama yaş 14.1)

187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veya plasebo

(n=47) jcoluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı. Çalışmaya

dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunca 218.6 mg/dL (aralık: 138.5–385.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0–324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20 mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg’a çıkılmadı gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).

Atorvasiatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı (ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolestero­lemisi veya Ciddi Hiperkolestero­lemisi Olan Adolesân Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat Popülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: j 70.0–242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0–385.0 mg/dL)l olmuştur.

Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin, puberte Öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarla incelenmemiştir. 20 mghn üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollü çalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlik döneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2. Fa rmakokinetik özellikler

Emil im :

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında %95 – %99 biyoyaı arlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14’dür ve HMG-KoA redüktsz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlılık gastroihtestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendiril­diğinde yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da. atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrı verilmesi

durumumda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak IİDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Atorvasjtatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine > %98 oranınd^ bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlara penetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotratısfor­masyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli ijeta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. în vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto- ve parahidtoksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaz için siıjküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70’i aktif metabolitlere bağlıdır. Sitokrom P4503Â4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığında insanlarda atorvasiatinîn plazma konsantrasyon­larının artışıyla uyumlu olarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının önemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenatjhnin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlannm farmakokinetiğini Önemli oranda (ölçüde) değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hiciroksi metabolitleri daha ileri glukuronidasyona tabi olur.

El imi misyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona uğramadığı görünnjektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlarda yaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20–30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Yaşlılar^

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastalan I

NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087, 65 yaş üsti; 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir.

Çocuklar:

PediyatŞik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyejt:

Atorvaştatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid düşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbre k i yetmezi iği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvaştatin klerensini Önemli ölçüde artırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği :

Atorvaştatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak ^yaklaşık Cmaks’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Kısım 4.3).

SL0C1B1 polimorfızmi:

Atorvaştatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfızmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm 4.4). OATP1B1 (SLOC1B1

C.521CÇ) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantı bulunmayan bireylere (C.521TT) ı

göre 24-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA) ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik ahmı da olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

Birlikte! uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulaman ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (bkz.

6. f^rmasöti̇k bi̇lgi̇ler:

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Pharmasorb Regular (aktifleştirilmiş atapuljit)

Mikroselak 100

Mikrokristalin Selüloz

Prej el aı.inize nişasta(Nişasta 1500)

Hidroksfipropil selüloz (HPC-L)

Magnezyum Stearat

Kolloidâl susuz silika

Opadry OY-LS-28908(White II)

Etanol(%96)**

Saf su1'

Opadry OY-LS-28908(White II) hipromeloz (E464), laktoz monohidrat, titanyum dioksit (El71) ve makıiogol PEG 4000 içeren özel bir karışımdır.

* Kullanıl an çözücüler proses süresince buharlaştığından son üründe bulunmamaktadır.

6.2. geçimsizlikler

İlgili dejğildir.

6.3. Rat ömrü

24 ay. \

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’n[n altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

30 ve 9Ö tablet içeren PA/ALL/PVC Alüminyum folyo blisterler (alu-alu blister), kullanma talimatı ile birlikte kutuda yer almaktadır.

6.6. Beceri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.