LEVEMAX XR 750 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LEVEMAX XR 750 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Levetirasetam 750 mg

Lesitin (Soya) (E322) 0,7 mg

Yardımcı maddeler için 6,1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Uzatılmış salimli film kaplı tablet

Beyaz, oblong, bikonveks, XR film kaplı tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇                                '

4.1 terapötikendikasyonlan

16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

4.2 Fozoloji ve uygulama şekli

LEVEMAX XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.

LEVEMAX XR günde tek doz olarak uygulanır.

LEVEMAX XR oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) = ------------------------------[ x 0.85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m2) =--------------x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

tlJ Levetirasetam ile tedavinin birinci gününde 750 mg yükleme dozu tavsiye edilir.

*25 Diyalizden sonra 250 ila 500 mg ilave doz tavsiye edilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1.73m2 olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilir.

______Yükseklik (cm) x ks _____________­________________________­___

CLcr (ml/dak/E 73m2) — – – —

Serum kreatinin (mg/dl)

ks=0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks- 0.7 adölesan erkeklerde

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanm ası önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozolojİ ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3 Kontrendikasynlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemler

, Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVEMAX XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınlmasıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebil i r. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).

İntihar

Anli-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir.

Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile k

intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından İzlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Psikopatik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, ölke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklarda insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

-------------Pediyatrik popülasyon

LEXEMAX XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

LEVEMAX XR lesitin (Soya (E322)) İhtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asi d, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın fannakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bîr ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabölitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam'm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİÎ), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetam’m günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) fannakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin fannakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın fannakokinetiğini etkilememiştir. ___ _ _____________­________________________­________________________­__

Antasidler

Antasİdlerin levetirasetamın emilimİ üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol__

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktannı etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır.

Levetirasetam’m alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Levetirasetam’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. LEVEMAX XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

LEVEMÂX XR hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannm azalması İle ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVEMAX XR ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin Bağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVEMAX XR ile tedavi sırasmda anne sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVEMAX XR tedavisinin duıdurulup-durdurulmâyacağına/te­daviden-kaçmılıp’kaçn­iTİmayauağınTİHşkin'­karar‘verirken-emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEVEMAX XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 53.)- Klinik veri mevcut değildir, İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlann incelendiği ve levetirasetam İle tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetam’ın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endİkasyonlan arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Nazofarenjit

Seyrek: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni _____________­________________

Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırgan­lık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irri­tabilite

Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoa tetoz, diskinezi, hiperkinczi_________­________________________­________________________­_____

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Yaygın: Vertigo

Yaygın: Öksürük

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

Seyrek: Pankreatİt

---- — Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik '

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Yaygın: Döküntü _____________­________________________­________________________­_________________

Yaygm olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epİdermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (Miyalji)

Yaygın: Asteni/halsizlİk

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandınldığmda iyileşme gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık “mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir, (; e-posta: ; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda levetirasetam alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metabolİti için %74’tür.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

'Fnrrrrakotcrapötik gruprAnıiepileptık ler, diğer antıepıleptıkler

ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamİdin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik İlaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Levetirasetam’m etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akımım kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımmı azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolİnler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Aynca İn vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenİk epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetam’ın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epîleptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkililiği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik Etkililik ve Güvenlik

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üzerindeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.

Hastalar ya 400–1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000–3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır.

Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’İ).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedavİye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptİkler kesilmiştir.

5.2 farmakokinetik özelliklerçözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamm farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oram 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlammı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (CmakS) doz uygulanmasından 1.3 saat sonra ulaşılır, tki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cm;ıks) sırasıyla 31 ve 43 pg/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ye gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5 – 0.7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun % 1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’smı oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır. 1 1 1 ' ...... ' " .

Levetirasetam’ın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 İzoformlarının (CYP3A4, 2A6,2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerinİ İnhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. İn vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksİn ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamm diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0.96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon İle atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak Levetirasetam’m günlük dozunun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2,). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saattir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksİyonel uzaklaştırılması %51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetam m klerensinde' bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonsiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10–11 saat) artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2.).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çahşmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde or1:ıy;ı çıkan karaciğer değişiklikleri ağırlık artışa ur>n1riinlnılpr hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtım gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertİIitesi ya da üreme performansında herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalınmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikle­ri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir,

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/is­kelet yapı anomalileri olan fetusların_görülme şık lığında bir. __ artış ile. ilişkilcndirilir. NO AEL,—dişiler – için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazmda insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/m bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 6–17 katma tekabül eden) hayvanlann standart gelişim veya olgunlaşma son noktalanmn hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler -------------------------------------- ----------------------

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz 4000 SR

Polietilen glikol 6000

MakrogolAUUÜ

Kolloidal slikon dioksit

Magnezyum stearat

Opadry II 85GI8490 white

İçeriği:

Titanyum dioksit (El 71),

Talk,

Makrogol/polietİlen glikol 3350,

Lesitin (Soya) (E322),

Polivinil alkol

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

50 ve 100 adet XR film kaplı tablet, PVC/Alü blister ambalaj içerisinde, kullanım talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önle

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi

Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler/İST ANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks : 0 212 482 24 78

E-posta:

8. RUHSAT NUMARASI

9.