KISA ÜRÜN BİLGİSİ - KYPROLİS 60 MG IV ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN TOZ İÇEREN FLAKON
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
KYPROLİS60 mg IV enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon
Steril
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Her bir flakon 60 mg karfilzomib içerir.
Sulandırıldıktan sonra, 1 ml çözelti, 2 mg karfilzomib içerir.
Yardımcı madde(ler): Sulandırıldıktan sonra KYPROLİS’in her ml’si, 7 mg sodyuma karşılık gelen 0,3 mmol sodyum içerir.
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Enjeksiyonluk çözelti için toz.
Steril, beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz, tek kullanımlık flakon olarak mevcuttur.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1 terapötik endikasyonlar
KYPROLİSdaha önce bortezomib ve bir immünomodülatör ajan içeren en az 1 seri tedaviyi uygun dozda ve yeterli sürede kullanmış olmasına rağmen yanıt alınamayan veya nüks gelişmiş olan multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına veya lenalidomid ve/veya deksametazon ile kombine kullanımda endikedir.
4.2 pozoloji ve uygulama şekli
KYPROLİStedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.
deksametazon ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağı hastalarda
tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Enfeksiyon profilaksisi – Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için KYPROLİS ile tedavi edilmekte olan hastalarda antiviral profilaksideğerlendirilmelidir.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar – KYPROLİShemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS
Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİSüç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. Ardından Tablo 1’de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. KYPROLİSiçin önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2’dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 27 mg/m2’ye çıkartılmalıdır. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİSdozları atlanmalıdır. 18. döngüden sonra KYPROLİSuygulaması kesilmelidir. 28 günlük döngülerde, 1–21. günde lenalidomid 25 mg oral yoldan alınmalıdır ve 1, 8, 15 ve 22. günlerde deksametazon 40 mg ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.
| 1. Döngü | |||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Gün 22 | Günler 23–28 | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 20 | 20 | – | 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | – | – |
| Deksametazon (mg ) | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – |
| Lenalidomid | 1–21. günlerde 25 mg/gün | – | – | ||||||||
| 2. ila 12. Döngüler | |||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Gün 22 | Günler 23–28 | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | – | – |
| Deksametazon (mg) | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – |
| Lenalidomid | 1–21. günlerde 25 mg/gün | – | – | ||||||||
| 13. Döngü ve sonrası 3 | |||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Gün 22 | Günler 23–28 | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 27 | 27 | – | – | – | – | 27 | 27 | – | – | – |
| Deksametazon (mg) | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – | – | 40 | – |
| Lenalidomid | 1–21. günlerde 25 mg/gün | – | – | ||||||||
a KYPROLİS 18. döngüye kadar uygulanmalıdır, sonrasında lenalidomid ve deksametazon ile devam edilmelidir.
Tedaviye hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Antikoagülan ve antiasit profilaksisi gibi ajanlarla gerekli olabilecek eşzamanlı uygulanan diğer ilaç ile ilgili lenalidomid ve deksametazon Ürün Bilgilerine bakılmalıdır.
Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS
Deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİSüç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır, ardından Tablo 2’de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde başlangıç dozu olarak 20 mg/m2dozda KYPROLİS30 dakikalık infüzyonla uygulanmalıdır. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2’ye çıkarılmalıdır. Deksametazon 20 mg her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır. Deksametazon KYPROLİS’ten en az 30 dakika, en fazla 4 saat önce uygulanmalıdır.
Tablo 2: Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS (30 dakikalık infüzyon)
| 1. Döngü | ||||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | |||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Gün 22 | Gün 23 | Günler 24–28 | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 20 | 20 | – | 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | – | – | – |
| Deksametazon (mg) | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – |
| 2. Döngü ve sonrası | ||||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | |||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Gün 22 | Gün 23 | Günler 24–28 | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | – | – | – |
| Deksametazon (mg) | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – | 20 | 20 | – |
Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilebilir (bkz. bölüm 4.2). Eşzamanlı uygulanan diğer ilaçlar ile ilgili deksametazon Ürün Bilgilerine bakılmalıdır.
KYPROLİS monoterapisi
Monoterapi olarak KYPROLİS, intravenöz yoldan tedavi rejimine bağlı olarak 10 dakikalık veya 30 dakikalık infüzyon şeklinde aşağıda tarif edildiği gibi uygulanır.
10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m 2 rejimi
20/27 mg/m2rejiminin kullanıldığı monoterapide, KYPROLİSintravenöz yoldan 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİSüç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler) uygulanmalıdır, ardından Tablo 3’te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenme dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem, bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 13. döngüden sonra 8. gün ve 9. gün KYPROLİSdozları atlanır (bkz. Tablo 3). 1. döngüde ve sonrasında gerektikçe infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİSdozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).
KYPROLİSiçin önerilen başlangıç dozu, 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2’dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde dozu 27 mg/m2’ye yükseltilir. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilebilir.
| KYPROLİS (mg/m 2) ": | 1. Döngü | ||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | ||
| 20 | 20 | – | 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | – | ||
| KYPROLİS (mg/m 2): | 2. ila 12. Döngüler | ||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | ||
| 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | 27 | 27 | – | – | ||
| KYPROLİS (mg/m 2): | 13. Döngü ve sonrası | ||||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | ||||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | ||
| 27 | 27 | – | – | – | – | 27 | 27 | – | – | ||
a 1. döngüde her KYPROLİS dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.
30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m 2 rejimi
20/56 mg/m2rejiminin kullanıldığı monoterapide KYPROLİSintravenöz yoldan 30 dakikalık infüzyonla uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİSüç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler) uygulanır, ardından Tablo 4’te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenme dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilir. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİSdozları atlanır (bkz. Tablo 4). 1. döngüde ve ardından gerektikçe infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİSdozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).
KYPROLİSiçin önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2’dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2’ye çıkarılır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir.
Tablo 4: KYPROLİS monoterapisi (30 dakikalık infüzyon)
| KYPROLİS (mg/m 2) ’ | 1. Döngü | |||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | |||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | |
| 20 | 20 | – | 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | – | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 2. ila 12. Döngüler | |||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | |||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | |
| 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | 56 | 56 | – | – | |
| KYPROLİS (mg/m 2) | 13. Döngü ve sonrası | |||||||||
| 1. Hafta | 2. Hafta | 3. Hafta | 4. Hafta | |||||||
| Gün 1 | Gün 2 | Günler 3–7 | Gün 8 | Gün 9 | Günler 10–14 | Gün 15 | Gün 16 | Günler 17–21 | Günler 22–28 | |
| 56 | 56 | – | – | – | – | 56 | 56 | – | – | |
a 1. döngüde her KYPROLİS dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.
Toksisitelere göre doz modifikasyonları
Dozlama, toksisiteye göre modifiye edilmelidir. KYPROLİS için öneriler ve doz modifikasyonları Tablo 5’te verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 6’da sunulmaktadır. Lenalidomidin ve deksametazonun dozlama önerileri için Ürün Bilgilerine ayrıca bakılmalıdır.
| Hematolojik toksisite | Önerilen aksiyon | ||
| MNS < 0,5 × 109/l (bkz. bölüm 4.4) | Doz durdurulmalıdır 0,5 × 109/l’den yüksek veya bu düzeye eşit iyileşme olursa aynı doz düzeyinde devam edilmelidirSonraki 0,5 × 109/l altına düşüşler için yukarıdaki önerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yeniden KYPROLİS başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünülmelidir1 | ||
| Febril nötropeni MNS < 0,5 × 109/l ve 38,5°C üzerinde ağızdan ateş veya 2 saat içinde 38,0°C üzerinde iki ardışık ölçüm | Doz durdurulmalıdır MNS başlangıç derecesine döner ve ateş düzelirse, aynı doz düzeyinde devam edilmelidir | ||
| Trombosit sayısı < 10 × 109/l veya trombositopeni ile birlikte kanama bulgusu (bkz. bölüm 4.4) | Doz durdurulmalıdır 10 × 109/l’den yüksek veya bu düzeye eşit iyileşme olursa ve/veya kanama kontrol altına alınırsa aynı doz düzeyinde devam edilmelidir Sonraki 10 × 109/1 altına düşüşler için yukarıdaki önerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yeniden KYPROLİS başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünülmelidir1 | ||
| Renal toksisite | Önerilen aksiyon | ||
| Serum kreatinin başlangıç düzeyinin 2 katından büyük veya buna eşit; veya Kreatinin klerensinin 15 ml/dak’dan az veya kreatinin klerensinin başlangıç düzeyinin %50’sinin altına veya bu düzeye inmesi veya hemodiyaliz gerekmesi (bkz. bölüm 4.4) | Doz durdurulmalıdır ve renal fonksiyon izlemeye devam edilmelidir (serum kreatinin veya kreatinin klerensi) KYPROLİS ile ilişkiliyse, renal fonksiyon başlangıç düzeyinin %25’i dahiline iyileştiğinde devam edilmelidir; 1 doz düzeyi azaltımla başlanılmalıdır1 KYPROLİS ile ilişkili değilse, hekimintakdirine göre dozlamaya devam edilebilir KYPROLİS alan hemodiyaliz hastalarında doz, hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır | ||
| Diğer hematolojik olmayan toksisite | Önerilen aksiyon | ||
| Diğer tüm şiddetli veya yaşamı tehdit edenb hematolojik olmayan toksisiteler (bkz. bölüm 4.4) | Düzelene veya başlangıca dönene kadar durdurulmalıdır Bir sonraki planlanmış tedaviye 1 doz düzeyi azaltımıyla yeniden başlanması düşünülmelidir | ||
MNS = mutlak nötrofil sayısı
a Doz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 6. b CTCAE 3 ve 4. Derece
Tablo 6: KYPROLİS için doz düzeyi azaltımları
| Rejim | Doz | Birinci doz azaltımı | İkinci doz azaltımı | Üçüncü doz azaltımı |
| KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon veya monoterapi (20/27 mg/m2) | 27 mg/m2 | 20 mg/m2 | 15 mg/m2a | — |
| KYPROLİS ve deksametazon veya monoterapi (20/56 mg/m2) | 56 mg/m2 | 45 mg/m2 | 36 mg/m2 | 27 mg/m2a |
Not: Doz azaltımları sırasında infüzyon süreleri aynı kalır. a Toksisite devam ederse KYPROLİS tedavisi kesilmelidir.
Karaciğer yetmezliğinde kullanım için doz modifikasyonları
Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİSdozu %25 oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda doz önerisi
SEBH bulunan ve diyalize giren hastalarda, KYPROLİShemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.
İntravenöz yoldan uygulanır.
Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6’da verilmiştir.
Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar KYPROLİSile lenalidomid kombinasyonu çalışmalarına dahil edilmemiştir. Lenalidomidin başlangıç aşamasındaki uygun doz azaltımı lenalidomid kısa ürün bilgilerindeki tavsiyelere göre uygulanmalıdır.
Temelde hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veya kronik hemodiyaliz hastalarında KYPROLİSiçin başlangıç doz ayarlaması gerekmemektedir. KYPROLİS konsantrasyonlarının diyaliz klerensi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmadığı için ürün hemodiyaliz sonrası uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2). KYPROLİS’in farmakokinetiği ve güvenliliği, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda ve hafif, orta derece veya ciddi böbrek bozukluğu olanlarda ve kronik hemodiyaliz hastalarında yapılan bir Faz 2 çalışmada değerlendirilmiştir. Buna ek olarak, böbrek fonksiyonu normal olan ve SEBH bulunan hastalarda da bir farmakokinetik çalışması yapılmıştır (bkz. bölüm 5.2).
Bu çalışmalarda KYPROLİS’in farmakokinetiği, hemodiyaliz hastalarını da içerecek şekilde, başlangıçtaki böbrek bozukluğunun derecesinden etkilenmemiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında akut böbrek yetmezliği advers olaylarının görülme sıklığı düşük başlangıç kreatin klerensi bulunan hastalarda yüksek başlangıç kreatin klerensi bulunanlardan daha yüksektir.
Özellikle düşük başlangıç kreatin klerensi görülen hastalarda böbrek fonksiyonları en az aylık veya onaylı klinik uygulama kılavuzlarında belirtildiği şekilde izlenmelidir.
Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİSdozu %25 oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Karaciğer fonksiyonu normal olan veya hafif (bilirubin > 1 – 1,5* normalin üst sınırı (ULN) veya AST > ULN), orta derece (bilirubin > 1,5 – 3*ULN) veya şiddetli (bilirubin > 3ULN) karaciğer yetmezliği bulunan, ileri evre maligniteleri olan hastalarda KYPROLİS'in farmakokinetiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda FK verileri toplanmamıştır. Ciddi advers olay insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya %27) göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Karaciğer enzimleri başlangıç değerlerine bakılmaksızın düzenli olarak takip edilmeli ve toksisite gelişirse doz değiştirilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
KYPROLİSmonoterapisine ilişkin klinik çalışmalarda, 10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m2düzeyinde dozlanan 598 hastanın %49’u 65 yaş ve üzerindedir ve %16’sı 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %55 ve > 75 yaşındaki hastalarda %56 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8). KYPROLİSmonoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmada (N = 266) 20/27 mg/m2düzeyinde dozlanan daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.
Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİSile tedavi edilen 392 hastadan, %47’si 65 yaş ve üzerindedir ve %11’i 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %50, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %70 ve > 75 yaşındaki hastalarda %74 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.
Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2düzeyinde dozlanan KYPROLİSile tedavi edilen 463 hastadan, %52’si 65 yaş ve üzerindedir ve %17’si 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %50 ve > 75 yaşındaki hastalarda %57 olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.
Pediyatrik hastalarda KYPROLİS’in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
4.3 kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6).
4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Kardiyak toksisiteler
KYPROLİSuygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyon fraksiyonu), kısıtlayıcı kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda meydana gelmiştir. KYPROLİSile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİStedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS uygulamasından sonraki bir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS’e (KRd) karşı lenalidomid ve deksametazonu (Rd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada kalp yetmezliği olaylarının insidansı KRd kolunda %6 iken, Rd kolunda ise %4 olmuştur. KYPROLİSartı deksametazona (Kd) karşı bortezomib artı deksametazonu (Vd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada kalp yetmezliği olaylarının insidansı Kd kolunda %8 iken, Vd kolunda %3 olmuştur.
Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4. derece kardiyak advers olayların görülmesi durumunda KYPROLİSbu olaylar düzelene kadar durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre KYPROLİS'i 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmesi gereklidir. Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımı klinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).
75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına göre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf III/IV kalp yetmezliği, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için KYPROLİS ’in bu grup hastalarda kullanımı önerilmemektedir. NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi ve kontrol edilemeyen anjin veya aritmileri olan hastalarda KYPROLİSile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı ve sıvı yönetimini içeren) yapılmalıdır.
Elektrokardiyografik değişiklikler
Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS’in QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).
Akut böbrek yetmezliği
KYPROLİS kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda böbrek yetersizliğine ilişkin advers olaylar (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİSmonoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük (Cockcroft ve Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda bu risk daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatinin klerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Tümör lizis sendromu
KYPROLİS ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen tümör lizis sendromu (TLS) olguları bildirilmiştir. TLS, KYPROLİSuygulamasını takiben hastaların < %1’inde meydana gelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazla olduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİSverilmeden önce hastaların iyice hidrate edildiğinden emin olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2). TLS riski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalar TLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadar KYPROLİS’e ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Pulmoner toksisite
KYPROLİSile tedavi gören hastaların %1'den azında Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni ve interstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda KYPROLİSdeğerlendirilmeli ve olay düzelene kadar durdurulmalıdır, ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS’in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Pulmoner hipertansiyon
KYPROLİSile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak görüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon durumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİSdurdurulmalı ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS’in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Dispne
KYPROLİSile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibi kardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4. derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİStedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS’in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).
Hipertansiyon
KYPROLİStedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. KRd kombinasyonu halinde KYPROLİS'e karşı Rd’yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %16, Rd kolunda ise %8 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %26, Vd kolunda ise %10 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. Tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİSdurdurulmalı ve değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS'i yeniden başlayıp başlamamak düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Venöz tromboz
KYPROLİSile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksi kullanılarak) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada ilk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vd kolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİSmonoterapisi ile venöz tromboembolik olayların insidansı %2 olmuştur.
KYPROLİSile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır.
Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİSile tedavi sırasında gebelikten korunmak için alternatif etkili bir yöntemin kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).
İnfüzyon reaksiyonları
KYPROLİSalan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyon reaksiyonları meydana gelmiştir. Semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİSuygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİSöncesinde deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hastalar riskler ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve infüzyon reaksiyonu semptomlarının meydana gelmesi durumunda hemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.
Hemoraji
KYPROLİSile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir. Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi ve epistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadan meydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalarda bildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayan hastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemen değerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Trombositopeni
KYPROLİS, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından önce başlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8). KYPROLİSile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40'ında trombositopeni rapor edilmiştir. KYPROLİSile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hemoraji meydana gelebilir (bkz. yukarıdaki kısım ve bölüm 4.8).
Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik
KYPROLİSile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (< %1). KYPROLİSserum transaminazlarının yükselmesine neden olabilir. Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Trombotik mikroanjiyopati
KYPROLİSile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtileri ve semptomları izlenmelidir. Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİSkullanımı sonlandırılmalı ve hastalar olası TTP/HUS bakımından değerlendirilmelidir. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİSkullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olan hastalarda KYPROLİStedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.2).
Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu
KYPROLİSile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojik rahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojik görüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES’ten kuşkulanıldığında KYPROLİS kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİSterapisine yeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.
Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış
Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS(20/36 mg/m2, altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez 30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan ve prednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışmada KMP kolunda VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar (%7’ye karşı %4) ve ciddi advers reaksiyonların (%50’ye karşı %42) insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. KMP kolundaki hastalarda kalp yetmezliği (%11’e karşı %4), hipertansiyon (%25’e karşı %8), akut böbrek yetmezliği (%14’e karşı %6) ve dispneyi (%18’e karşı %9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuç ölçütü olan progresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİSmelfalan ve prednizon ile kombine kullanımda endike değildir.
Embriyo-fetal toksisite
KYPROLİS etki mekanizması (bkz. bölüm 5.1) ve hayvanlardaki bulgulara (bkz. bölüm 5.3) dayalı olarak, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. KYPROLİSkullanan gebe kadınlarda yapılmış olan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
Üreme potansiyeli olan kadınlara, KYPROLİSile tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olan erkeklere KYPROLİSile tedavileri sırasında çocuk sahibi olmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Gebe bir kadına KYPROLİSreçete edilirken, KYPROLİS'in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. KYPROLİSgebelik sırasında kullanılırsa veya hasta KYPROLİS'i alırken gebe kalırsa, fetüs için potansiyel tehlike konusunda hasta bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.6).
Kontrasepsiyon
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından en az bir ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından en az 3 ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6). Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).
Sodyum içeriği
Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her ml’sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri ve indükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.
İn vitro çalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4’ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinik çalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasından etkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasını inhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2B6’nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, bu enzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6), hasta oral kontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6’yı in vitro inhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetini etkilemesi beklenmez.
Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS’in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğu dikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleri veya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir. İn vitro , terapötik dozlarda beklenenlerden daha düşük konsantrasyonlarda (3 ııM), karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gp substratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
İn vitro , karfilzomib OATP1B1’i IC50 = 2,01 lM oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP’nin diğer taşıyıcılarını inhibe edebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7’yi inhibe etmez ancak insan UGT1A1’i 5,5 lM IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibin hızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondaki hızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinik olarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.
4.6 gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D (bkz. bölüm 4.4)
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az bir ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.
Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artış nedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonal kontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumda oral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa, alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.
Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 3 ay boyunca gebeliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.
Karfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
KYPROLİSgerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. KYPROLİSgebe bir kadına reçete edilirken, KYPROLİS‘in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.
Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİSfetüse zarar verebilir. Eğer KYPROLİSgebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa hasta, fetüs için mevcut potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.
KYPROLİS‘in anne sütündeki varlığı, emzirilen bebeğe ve süt üretimine etkisi hakkında bilgi bulunmamaktadır. Farmakolojik özellikleri temel alındığında, meme emen çocuk için risk göz ardı edilemez. Sonuç olarak, bir önlem olarak, KYPROLİSile tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 2 gün süreyle emzirme kontrendikedir.
Hayvanlar üzerinde hiçbir fertilite çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
KYPROLİS’in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.
Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesi, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİStedavisi gören hastalar bu semptomlardan biri ile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
4.8 i̇stenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
KYPROLİStedavisi sırasında meydana gelebilecek en ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kardiyak toksisite, pulmoner toksisiteler, pulmoner hipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği, tümör lizis sendromu, infüzyon reaksiyonları, trombositopeni, hepatik toksisite, PRES ve TTP/HUS. KYPROLİSile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipik olarak KYPROLİStedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygın advers olaylar (gönüllülerin %20’sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi, yorgunluk, ishal, trombositopeni, bulantı, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve periferik ödem.
20 mg/m2düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz 1. çalışmada 27 mg/m2’ye ve 2. çalışmada 56 mg/m2'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1). 2. çalışmanın KYPROLİSve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar ile 1. çalışmanın KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon (KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki advers reaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd %8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) ve pulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8).
Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 7). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesinde her advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.044). Her sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Tablo 7: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
| MedDRA sistem organ sınıfı | Çok yaygın (> 1/10) | Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) | Yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100) | Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) |
| Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Pnömoni Solunum yolu enfeksiyonu Nazofarenjit | Sepsis Grip İdrar yolu enfeksiyonu Bronşit Viral enfeksiyon Rinit | Akciğer enfeksiyonu | |
| Bağışıklık sistemi hastalıkları | İlaca aşırı duyarlılık | |||
| Kan ve lenfatik sistem hastalıkları | Trombositopeni Nötropeni Anemi Lenfopeni | Febril nötropeni Lökopeni | HUS | TTP Trombotik mikroanjiyopati |
| Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Hipokalemi Hiperglisemi İştahta azalma | Dehidrasyon Hiperkalemi Hipomagnezemi Hiponatremi Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperürisemi Hipoalbüminemi | Tümör lizis sendromu | |
| Psikiyatrik hastalıklar | Uykusuzluk | Anksiyete | ||
| Sinir sistemi hastalıkları | Sersemlik hissi Periferik nöropati Baş ağrısı | Parestezi Hipoestezi | İntrakraniyal hemoraji Serebrovasküler olay | PRES |
| Göz hastalıkları | Katarakt Bulanık görme | |||
| Kulak ve iç kulak hastalıkları | Tinnitus | |||
| Kardiyak hastalıklar | Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyon Taşikardi Çarpıntı | Kardiyak arest Miyokard enfarktüsü Miyokard iskemisi Düşük ejeksiyon fraksiyonu Perikardit Perikard efüzyonu |
| MedDRA sistem organ sınıfı | Çok yaygın (> 1/10) | Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) | Yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100) | Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) |
| Vasküler hastalıklar | Hipertansiyon | Derin ven trombozu Hipotansiyon Kızarma | Hipertansif kriz Hemoraji | Hipertansif acil durum |
| Respiratuar, torasik ve mediastinal hastalıklar | Dispne Öksürük | Pulmoner emboli Pulmoner ödem Epistaksi Orofarengeal ağrı Disfoni Hırıltı Pulmoner hipertansiyon | ARDS Akut solunum yetmezliği Pulmoner hemoraji İnterstisyel akciğer hastalığı Pnömoni | |
| Gastrointestinal hastalıklar | Kusma İshal Kabızlık Karın ağrısı Bulantı | Dispepsi Diş ağrısı | Gastrointestinal kanama Gastrointestinal perforasyon | |
| Hepatobiliyer hastalıklar | Yüksek alanin aminotransferaz Yüksek aspartat aminotransferaz Yüksek gama glutamiltransferaz Hiperbilirubinemi | Karaciğer yetmezliği Kolestaz | ||
| Deri ve deri altı doku hastalıkları | Döküntü Pruritus Eritem Hiperhidroz | |||
| Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları | Sırt ağrısı Artralji Ekstremitede ağrı Kas spazmları | Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet göğüs ağrısı Kemik ağrısı Miyalji Kas güçsüzlüğü | ||
| Renal ve üriner hastalıklar | Kanda yüksek kreatinin | Akut böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği Böbrek bozukluğu Düşük kreatinin renal klerensi | ||
| Genel hastalıklar ve uygulama bölgesindeki durumlar | İnfüzyon reaksiyonu Pireksi Periferik ödem Asteni Yorgunluk | Göğüs ağrısı Ağrı İnfüzyon yeri reaksiyonu Ürperme | Çoklu organ yetmezliği | |
| Araştırmalar | Yüksek c-reaktif protein Kanda yüksek ürik asit |
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması
Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi
KYPROLİS ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %7’sinde kalp yetmezliği (hastaların %5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2’sinde miyokard enfarktüsü (hastaların %1,5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve yaklaşık %1’inde miyokard iskemisi (hastaların %1’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİStedavisinin erken döneminde (< 5 döngü) meydana gelmiştir. KYPROLİStedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.
Dispne
KYPROLİSile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30’unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.
Hipertansif krizler dahil hipertansiyon
KYPROLİSuygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %20’sinde görülmüş, yaklaşık %6’sında 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5’inden daha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı, önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlik göstermiştir. KYPROLİStedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.
Trombositopeni
KYPROLİSile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40’ında trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20’sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. KYPROLİS, megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluyla trombositopeniye neden olmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşük trombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle bir sonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir. KYPROLİStedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.
Venöz tromboembolik olgular
KYPROLİSalan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz 3 çalışmasının KYPROLİSkollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı daha yüksek olmuştur. 1. çalışmada venöz tromboembolik olguların insidansı KRd kolunda %15,3, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6’sında, Rd kolundaki hastaların ise %3,9’unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir. 2. çalışmada, venöz tromboembolik olguların insidansı Kd kolunda %10,6, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,1 olmuştur. Kd kolundaki hastaların %3,0’ında, Vd kolundaki hastaların ise %1,5’inde 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir.
Karaciğer yetmezliği
KYPROLİSile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1’inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİStedavisi sırasında hepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.
Periferik nöropati
Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla KYPROLİS 20/56 mg/m2alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd, n = 465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda multipl miyelom hastalarının %6’sında 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları bildirilmiş, Vd kolunda ise bu oran %32 olmuştur.
Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz bölüm 4.4), dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS’in klinik çalışmalarında görülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için daha yüksektir.
Pazarlama sonrası deneyim
KYPROLİSile pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarak raporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS), gastrointestinal perforasyon, perikardit.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 doz aşımı ve tedavisi
KYPROLİS200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir.
KYPROLİSdoz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta özellikle bölüm 4.8 içinde listelenen yan etkiler ve/veya advers reaksiyonlar için izlenmelidir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kleri̇
5.1 farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar
ATC kodu: L01XX45
Etki mekanizması
Karfilzomib 26S proteazomunun içerisindeki proteolitik çekirdek partikül olan 20S proteazomunun N-terminal treonin-içeren aktif yerlerine geri dönüşsüz olarak bağlanan tetrapeptit yapısındaki bir epoksiketon proteazom inhibitörüdür. Karfilzomib solid ve hematolojik tümör hücreleri üzerinde in vitro antiproliferatif ve proapoptotik aktivitelere sahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş ve multipl miyelom, hematolojik ve solid tümör modellerinde tümörün büyümesini geciktirmiştir.
Farmakodinamik etkiler
İntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına > 15 mg/m2düzeyinde karfilzomib dozları proteazomun CT-L aktivitesinin > %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajan olarak intravenöz yoldan 20 mg/m2karfilzomib, proteazomun düşük moleküler kütleli polipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidaz kompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerinin sırasıyla %26 ila %32 ve %41 ila %49 ortalama inhibisyonuyla sonuçlanmıştır. Proteazom inhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben > 48 saat süreyle devam etmiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Çalışma 1, 1 ila 3 dizi tedavi (burada tedavi dizisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon, transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİS'in lenalidomid ve deksametazon (KRd) ile kombinasyonunu tek başına lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli üstünlük çalışmasıdır. Aşağıdaki hastalar çalışmaya alınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid ve deksametazona refrakter, önceki hiçbir rejime yanıt vermemiş olan, kreatinin klerensi < 50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 x ULN ve bilirubin > 2 x ULN; New York Kalp Derneği sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar. KRd kolunda KYPROLİSbaşlangıç dozu olarak 20 mg/m2düzeyinde değerlendirilmiş, bu düzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m2'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS 1. döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS, 13. döngüden 18. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg her döngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid, her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolunda lenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngü uygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve bir proton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekli görülmüştür.
Çalışma 1'de 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz. Tablo 8). Hastaların sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundaki hastaların %12'sinde ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyon saptanmıştır.
Tablo 8: Çalışma 1'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)
| Özellik | KRd kombinasyon tedavisi | |
| KRd kolu (N = 396) | Rd kolu (N = 396) | |
| Yaş, medyan yıl (min, maks) | 64 (38, 87) | 65 (31, 91) |
| Yaş > 75, n (%) | 43 (11) | 53 (13) |
| Erkekler, n (%) | 215 (54) | 232 (59) |
| Irk, n (%) | ||
| Beyaz | 377 (95) | 377 (95) |
| Siyah | 12 (3) | 11 (3) |
| Diğer veya bildirilmemiş | 7 (2) | 8 (2) |
| Önceki rejim sayısı, n (%) | ||
| 1 | 184 (46) | 157 (40) |
| 2 | 120 (30) | 139 (35) |
| 3a | 92 (23) | 100 (25) |
| Önceki nakil | 217 (55) | 229 (58) |
| ECOG performans durumu | ||
| 0 | 165 (42) | 175 (44) |
| 1 | 191 (48) | 186 (47) |
| 2 | 40 (10) | 35 (9) |
| Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%) | ||
| I | 167 (42) | 154 (39) |
| II | 148 (37) | 153 (39) |
| III | 73 (18) | 82 (21) |
| Bilinmiyor | 8 (2) | 7 (2) |
| CrCL, ml/dak, medyan (min, maks) | 79 (39, 212) | 79 (30, 208) |
| 30 ila < 50, n (%) | 19 (5) | 32 (8) |
| 50 ila < 80, n (%) | 185 (47) | 170 (43) |
| Son tedaviye refrakter, n (%) | 110 (28) | 119 (30) |
| Herhangi bir zamanda aşağıdakilere refrakter, n (%): | ||
| Bortezomib | 60 (15) | 58 (15) |
| Lenalidomid | 29 (7) | 28 (7) |
| Özellik | KRd kombinasyon tedavisi | |
| KRd kolu (N = 396) | Rd kolu (N = 396) | |
| Bortezomib + immünomodülatör ajan | 24 (6) | 27 (7) |
ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); CrCL = kreatinin klerensi; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid ve deksametazon
a Önce 4 rejim almış 2 hasta dahildir.
Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group (IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)) yanıt kriterleri kullanılarak belirlendiğine göre KRd kolundaki hastalar Rd kolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69, 2 yanlı p-değeri = 0,0001 ile).
Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay ve Rd kolunda 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 9 ve Şekil 1).
OS sonuçları, ara analizde belirgin farklılık göstermemiştir (Şekil 2).
| kombinasyon tedavisi | ||
| KRd kolu (N = 396) | Rd kolu (N = 396) | |
| PFSb | ||
| Medyanc, ay (%95 CI) | 26,3 (23,3, 30,5) | 17,6 (15,0, 20,6) |
| HR (%95 CI)d | 0,69 (0,57, 0,83) | |
| P-değeri (2 yanlı)e | 0,0001 | |
| Genel yanıt, n (%)b | 345 (87) | 264 (67) |
| Yanıt kategorisi, n (%) | ||
| sCR | 56 (14) | 17 (4) |
| CR | 70 (18) | 20 (5) |
| VGPR | 151 (38) | 123 (31) |
| PR | 68 (17) | 104 (26) |
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; KRd = KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon; sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; HR = risk oranı
a Uygun hastalar daha önce 1–3 basamak tedavi almış olanlardır.
b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.
c Kaplan Meier tahminlerine dayanır.
d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.
e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.
Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI:
24,9, 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7, 25,8) olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rd kolunda da 1 ay (aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.
CI = güven aralığı; EBMT = Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group); HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu
Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak tayin edilmiştir.
Şekil 2: Çalışma 1'de ara genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi
KRd = KYPROLİS, lenalidomid ve deksametazon; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu
Not: Ara OS analizi, OS için protokolde belirtilen erken durdurma sınırını karşılamamıştır.
Çalışma 2, 1 ila 3 basamak tedavi almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİSartı deksametazon (Kd) ile bortezomib artı deksametazonu (Vd) karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir üstünlük çalışmasıdır. Toplam 929 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir (464 hasta Kd koluna; 465 hasta Vd koluna). Randomizasyon önceki proteazom inhibitörü tedavisi (var veya yok), önceki tedavi basamakları (1’e karşılık 2 veya 3), güncel Uluslararası Evreleme Sistemi evresi (1’e karşılık 2 veya 3) ve planlanan bortezomib uygulama yoluna göre tabakalandırılmıştır. Önceki rejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları > 3 x ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİSbaşlangıç dozu olarak 20 mg/m2 ile başlayıp, 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 56 mg/m2'ye yükseltilmesi değerlendirilmiştir. KYPROLİSher 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30 dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Vd kolunda bortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1.3 mg/m2dozda intravenöz veya subkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olarak tromboprofilaksi uygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompa inhibitörü ile profilaksi ise gerekli görülmüştür. Vd kolundaki 465 hastanın 381’i subkutan yoldan bortezomib almıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmiştir.
Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 10'da özetlenmektedir.
Tablo 10: Çalışma 2'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)
| Özellik | Kd kolu (N = 464) | Vd kolu (N = 465) |
| Yaş, yıl | ||
| Medyan (min, maks) | 65 (35, 89) | 65 (30, 88) |
| < 65, n (%) | 223 (48) | 210 (45) |
| 65–74, n (%) | 164 (35) | 189 (41) |
| > 75, n (%) | 77 (17) | 66 (14) |
| Cinsiyet, n (%) | ||
| Kadın | 224 (48) | 236 (51) |
| Erkek | 240 (52) | 229 (49) |
| Irk, n (%) | ||
| Beyaz | 348 (75) | 353 (76) |
| Siyah | 8 (2) | 9 (2) |
| Asyalı | 56 (12) | 57 (12) |
| Diğer veya bildirilmemiş | 52 (11) | 46 (10) |
| ECOG performans durumu, n (%) | ||
| 0 | 221 (48) | 232 (50) |
| 1 | 211 (46) | 203 (44) |
| 2 | 32 (7) | 30 (6) |
| Kreatinin klerensi (ml/dak) | ||
| Medyan (min, maks) | 73 (14, 185) | 72 (12, 208) |
| < 30, n (%) | 28 (6) | 28 (6) |
| 30 – < 50, n (%) | 57 (12) | 71 (15) |
| 50 – < 80, n (%) | 186 (40) | 177 (38) |
| > 80, n (%) | 193 (42) | 189 (41) |
| FISH, n (%) | ||
| Yüksek risk | 97 (21) | 113 (24) |
| Standart risk | 284 (61) | 291 (63) |
| Bilinmeyen risk | 83 (18) | 61 (13) |
| Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%) | ||
| ISS I | 212 (46) | 205 (44) |
| ISS II | 138 (30) | 151 (33) |
| ISS III | 114 (25) | 109 (23) |
| Özellik | Kd kolu (N = 464) | Vd kolu (N = 465) |
| Önceki rejim sayısı | ||
| 1 | 232 (50) | 232 (50) |
| 2 | 157 (34) | 145 (31) |
| 3 | 75 (16) | 87 (19) |
| 4 | 0 (0) | 1 (0) |
| Önceki tedaviler, n (%) | 464 (100) | 465 (100) |
| Bortezomib | 250 (54) | 252 (54) |
| Multipl miyelom için nakil | 266 (57) | 272 (59) |
| Talidomid | 211 (46) | 247 (53) |
| Lenalidomid | 177 (38) | 177 (38) |
| Bortezomib + immünomodülatör ajan | 158 (34) | 167 (36) |
| Önceki son tedaviye refrakter, n (%)a | 184 (40) | 188 (40) |
ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Floresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS artı deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazon
a Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.
KYPROLİSetkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay ve Vd kolunda 9,4 ay medyan PFS görülmüştür (bkz. Şekil 3 ve Tablo 11).
HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS artı deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon; CI = güven aralığı
Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir. Analiz zamanında OS verileri olgunlaşmamıştır. ORR, Kd kolundaki hastalarda %77 ve Vd kolundaki hastalarda %63 olmuştur (bkz. Tablo 11).
| Kd kolu (N = 464) | Vd kolu (N = 465) | |
| PFSb | ||
| Medyanc, ay (%95 CI) | 18,7 (15,6, —) | 9,4 (8,4, 10,4) |
| Risk oranı (Kd/Vd) (%95 CI)d | 0,53 (0,44, 0,65) | |
| P-değeri (1 yanlı)e | < 0,0001 | |
| Genel yanıtb | ||
| Yanıt verenler N | 357 | 291 |
| ORR (%) (%95 CI)f | 77 (73, 81) | 63 (58, 67) |
| P-değeri (1 yanlı)g | < 0,0001 | |
| Yanıt kategorisi, n (%) | ||
| sCR | 8 (2) | 9 (2) |
| CR | 50 (11) | 20 (4) |
| VGPR | 194 (42) | 104 (22) |
| PRh | 105 (23) | 158 (34) |
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; Kd = KYPROLİS ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; sCR = kesin tam yanıt; Vd = bortezomib ve deksametazon; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt
a Uygun hastalar daha önce 1–3 basamak tedavi almıştır.
b PFS ve ORR, Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlenmiştir.
c Kaplan Meier tahminlerine dayanır.
d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.
e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.
f Kesin güven aralığı.
g P-değeri, Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir.
h Her kolda en iyi yanıtı doğrulanmış PR olmayabilenbir hasta içerir.
PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay (%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3, 13,8) olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur.
Çalışma 3
Çalışma 3, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom hastalarında 30 dakikalık infüzyon olarak karfilzomib monoterapisinin güvenliliğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu bir araştırmadır. Kreatinin klerensi < 20 ml/dak; ALT > 3 x ULN, bilirubin > 1,5 x ULN; New York Kalp Derneği sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalp sorunu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Toplam 24 multipl myelom hastası 20/56 mg/m2maksimum tolere edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngünün ardışık 3 haftasında haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. döngü ve sonrasında 8. ve 9. günlerde karfilzomib dozları atlanabilmiştir. Hastalar 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde
20 mg/m2başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda 56 mg/m2'ye çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerde isteğe bağlı olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmiştir.
Etkililik ORR ve DOR değerlerine göre değerlendirilmiştir. IMWG kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29, 71) (bkz. Tablo 12). PR veya daha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8.0 ay olmuştur (Aralık: 1,4, 32,5).
| Özellik | Çalışma hastalan 3 n (%) |
| Hasta sayısı (%) | 24 (100) |
| Genel yanıtb | 12 (50) |
| %95 CIc | (29, 71) |
| Yanıt kategorisi | |
| sCR | 1 (4) |
| CR | 0 (0) |
| VGPR | 4 (17) |
| PR | 7 (29) |
sCR = kesin tam yanıt; CR = tam yanıt;
VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; CI = güven aralığı a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almıştır. b Araştırmacı değerlendirmesine göre.
c Kesin güven aralığı.
Çalışma 4
Çalışma 4, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİSmonoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refrakter multipl miyelomu olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib ve talidomid ve/veya lenalidomid dahil) ve en son tedaviye < %25 yanıt veren veya en son tedavi sırasında ya da izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tüm tedavilere refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2 periferik nöropati; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar veya plevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.
KYPROLİSüç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10 dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavi döngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşana veya maksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2 ve sonraki döngülerde her dozda 27 mg/m2almışlardır. Birinci ve ikinci döngülerde KYPROLİSdozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon uygulanmıştır.
Toplam 266 hasta dahil edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 13'te özetlenmektedir.
| Özellik | Hasta sayısı (%) |
| Hasta özellikleri | |
| Dahil edilen hastalar | 266 (100) |
| Medyan yaş, yıl (aralık) | 63 (37, 87) |
| Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl) | 146 (55)/120 (45) |
| Cinsiyet (erkek/kadın) | 155 (58)/111 (42) |
| Irk (beyaz/siyah/asyalı/diğer) | 190 (71)/53 (20)/6 (2)/17 (6) |
| Hastalık özellikleri | |
| Önceki rejim sayısı (medyan) | 5a |
| Önceki nakil | 198 (74) |
| En son tedaviye refrakter durumub | |
| Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon | 198 (74) |
| Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon | 38 (14) |
| Refrakter: tedaviye < %25 yanıt | 16 (6) |
| Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon | 14 (5) |
| Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık) | 5,4 (0,5, 22,3) |
| Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bilinmiyor) | 143 (54)/106 (40)/17 (6) |
| Çalışma başlangıcında ISS evresi | |
| I | 76 (29) |
| II | 102 (38) |
| III | 81 (31) |
| Bilinmiyor | 7 (3) |
| Sitogenetik veya FISH analizleri | |
| Normal/olumlu | 159 (60) |
| Kötü prognozlu | 75 (28) |
| Bilinmiyor | 32 (12) |
| Kreatinin klerensi < 30 ml/dak | 6 (2) |
FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi
a Aralık: 1, 20.
b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.
Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan medyan döngü sayısı dörttür. ORR (PR veya daha iyisi) %23 olmuştur (%95 CI: 18, 28) (bkz. Tablo 14). Medyan DOR 7,8 aydır (%95 CI: 5,6, 9,2).
Tablo 14: Çalışma 4'te yanıt kategorileri (20/27 mg/m 2monoterapi rejimi)
| Özellik | Çalışma Hastalan 3 n (%) |
| Hasta sayısı (%) | 266 (100) |
| Genel yanıtb | 61 (23) |
| %95 CIc | (18, 28) |
| Yanıt kategorisi | |
| CR | 1 (< 1) |
| VGPR | 13 (5) |
| PR | 47 (18) |
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt
a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almış ve son rejime refrakter olanlardır.
b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.
c Kesin güven aralığı.
Çalışma 5
Çalışma 5, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİSmonoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veya refrakter multipl miyelomu olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamak tedavi almış olan ve tedaviye < %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birinci basamak tedaviye refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar; veya plevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.
KYPROLİShastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldan uygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü). Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2ve sonraki döngülerde 27 mg/m2almıştır. Birinci ve ikinci döngülerde KYPROLİSdozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon uygulanmıştır.
20/27 mg/m2rejimiyle toplam 70 hasta tedavi edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 15'te özetlenmektedir.
| Özellik | Hasta sayısı (%) |
| Hasta özellikleri | |
| Dahil edilen hastalar | 70 (100) |
| Medyan yaş, yıl (aralık) | 66 (45, 85) |
| Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl) | 31 (44)/39 (56) |
| Cinsiyet (erkek/kadın) | 44 (63)/26 (37) |
| Irk (beyaz/siyah/asyalı/hispanik/diğer) | 52 (74)/12 (17)/3 (4)/2 (3)/1 (1) |
| Hastalık özellikleri | |
| Önceki rejim sayısı (medyan) | 2a |
| Önceki nakil | 47 (67) |
| En son tedaviye refrakter durumub | |
| Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon | 28 (40) |
| Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon | 7 (10) |
| Refrakter: tedaviye < %25 yanıt | 10 (14) |
| Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon | 23 (33) |
| Progresyon belirtisi yok | 2 (3) |
| Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık) | 3,6 (0,7, 12,2) |
| Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bilinmiyor) | 54 (77)/14 (20)/1 (1) |
| Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%) | |
| I | 28 (40) |
| II | 25 (36) |
| III | 16 (23) |
| Bilinmiyor | 1 (1) |
| Sitogenetik veya FISH analizleri | |
| Normal/olumlu | 57 (81) |
| Kötü prognozlu | 10 (14) |
| Bilinmiyor | 3 (4) |
| Kreatinin klerensi < 30 ml/dak | 1 (1) |
FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi a Aralık: 1, 4.
b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.
Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan döngü medyan sayısı yedidir. ORR (PR veya daha iyisi) %50 olmuştur (%95 CI: 38, 62) (bkz. Tablo 16). Medyan DOR'a ulaşılmadı.
| Özellik | Çalışma Hastaları 3 n (%) |
| Hasta sayısı (%) | 70 (100) |
| Genel yanıtb | 35 (50) |
| %95 CIc | (38 – 62) |
| Yanıt kategorisi | |
| CR | 1 (1) |
| VGPR | 18 (26) |
| PR | 16 (23) |
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt
a Uygun hastalar daha önce 1–3 basamak tedavi almıştır.
b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.
c Kesin güven aralığı.
Kardiyak elektrofizyoloji
Karfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG’nin merkezi kör okunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcF aralığı) kullanılarak karfilzomibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi ve konsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyal ortaya koymamıştır. Cmaks düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güven aralığının (CI) üst sınırı 4.8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı) kullanıldığında Cmaks düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güven aralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim
27 mg/m2karfilzomibin 2 ila 10 dakikalık intravenöz infüzyonunun ardından ortalama (%CV) Cmaks ve AUC sırasıyla 4.232 ng/ml (%49) ve 379 ng^saat/ml (%25) olmuştur. Yinelenen 15 ve 20 mg/m2karfilzomib dozlarını takiben sistemik maruziyet (AUC) ve yarılanma ömürlerinin 1. döngüde 1 ve 15 veya 16’ıncı günlerde benzer olmaları, sistemik karfilzomib birikiminin olmadığını düşündürmektedir.
56 mg/m2dozun 30 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 948 ng^saat/ml (%34)’nin ortalama (%CV) AUC değeri, 27 mg/m2dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 379 ng^saat/ml (%25)’nin ortalama (%CV) değerinin yaklaşık iki katı olmuştur. 56 mg/m2dozun 30 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 2.079 ng/mL (%44)’nin ortalama (%CV) Cmaks değeri, 27 mg/m2dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 4.232 ng/ml (%49)’nin ortalama (%CV) değerinden daha düşüktür.
20 ve 56 mg/m2dozları arasında her iki infüzyon süresinde maruziyette doza bağımlı bir artış olmuştur.
Dağılım
Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 20 mg/m2karfilzomib dozunda 28 l olmuştur. İn vitro olarak test edildiğinde, karfilzomibin insan plazma proteinlerine bağlanması 0,4 – 4 mikromolar sınırları içindeki konsantrasyonlarda ortalama %97 olmuştur.
Biyotransformasyon
Karfilzomib hızlı ve yaygın olarak metabolize edilmiştir. İnsan plazma ve idrarında ölçülen ve in vitro olarak insan hepatositlerinde üretilen baskın metabolitlerin peptit fragmanları ve karfilzomib diolü olması, peptidaz klivajının ve epoksit hidrolizinin metabolizmanın temel yolakları olduklarını düşündürmektedir. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar genel karfilzomib metabolizmasında minör bir rol oynamıştır. Metabolitlerin bilinen biyolojik aktivitesi yoktur.
Eliminasyon
İntravenöz yoldan > 15 mg/m2dozlarının uygulanmasını takiben karfilzomib sistemik dolaşımdan hızla temizlenmiş olup yarılanma ömrü 1. döngünün 1. gününde < 1 saat olmuştur. Sistemik klerens 151 ila 263 l/saat arasında olup bu, hepatik kan akımını aşması, karfilzomibin klerensinin büyük ölçüde ekstrahepatik olarak gerçekleştiğini düşündürmektedir. 24 saat içinde, uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i idrarda metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam dozun %0,3'ü).
Spesifik popülasyonlar:
Yaş, cinsiyet ve ırk
Yaş (35 ila 88 yaş), cinsiyet ve ırka bağlı olarak karfilzomibin farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli farklar gözlenmemiştir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer fonksiyonu normal olan ve hafif (bilirubin > 1 – 1,5*ULN veya AST > ULN) veya orta derece (bilirubin > 1,5 – 3ULN) kronik karaciğer yetmezliği bulunan relaps veya progresif ileri evre maligniteleri olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiği karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır.
Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (bilirubin > 3 ULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.
Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyonu normal olan, hafif, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği izlenen ve hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan relaps multipl myelom hastalarında karfilzomibin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hafif, orta derece ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda karfilzomib maruziyeti (AUC ve Cmaks) böbrek fonksiyonu normal olan hastalara benzer bulunmuştur. Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. Başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir.
Sitokrom P450
İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı bir in vitro çalışmada, karfilzomib insan CYP3A4/5 sitokromu üzerinde makul bir doğrudan (Ki = 1,7 mikromolar) ve zamana-bağımlı (Ki = 11 mikromolar) inhibisyon göstermiştir. İn vitro çalışmalar karfilzomibin kültürdeki taze insan hepatositlerinde insan CYP1A2 ve CYP3A4’ünü indükte etmediğini göstermiştir. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar karfilzomibin genel metabolizması üzerinde minör bir rol oynamaktadır. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı 17 hastanın yer aldığı bir klinik çalışma midazolam farmakokinetiğinin eşlik eden karfilzomib uygulamasından etkilenmediği göstermiştir. KYPROLİS’in CYP3A4/5 aktivitelerini inhibe etmesi ve/veya CYP3A4/5 substratlarına maruziyeti etkilemesi beklenmemektedir.
P-gP .
Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. İn vitro , Caco-2 tek katmanlı sisteminde karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe etmiştir. Bununla birlikte, KYPROLİS’in intravenöz yoldan uygulandığı ve yaygın biçimde metabolize edildiği göz önüne alındığında, KYPROLİS’in farmakokinetiğinin P-gp inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olası gözükmemektedir.
5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri
Gebelik
Gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır. Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda, > 0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda ve post-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetal ağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları vücut yüzey alanına dayalı olarak insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve %40’ına karşılık gelmektedir.
Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulma
Karfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.
Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde in vitro kromozomal sapma testinde klastojenik olmuştur. Karfilzomib in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik değildir ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.
Karfilzomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Üreme dokuları üzerinde 28 günlük yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymun kronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır.
Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi
Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2dozunun ortalama 1,3 katına karşılık gelmektedir) hipotansiyon, kalp hızında artış ve troponin-T serum düzeylerinde artış görülmüştür. Klinik olarak kullanılanlara benzer doz programı ile sıçanlarda karfilzomibin > 2 mg/kg/dozunda ve maymunlarda 2 mg/kg/dozunda yinelenen bolus intravenöz uygulaması, kardiyovasküler (kalp yetmezliği, kardiyak fibroz, perikardiyal sıvı toplanması, kardiyak hemoraji/dejenerasyon), gastrointestinal (nekroz/hemoraji), renal (glomerülonefropati, tübüler nekroz, disfonksiyon) ve pulmoner (hemoraji/inflamasyon) sistemlerdeki toksisitelere bağlı mortalitelerle sonuçlanmıştır. Sıçanlardaki 2 mg/kg/dozu, vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2dozunun ortalama yarısı kadardır. Maymunlardaki 2 mg/kg/dozu, vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doza yaklaşık olarak eşdeğerdir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1 yardımcı maddelerin listesi
Sülfobütileter beta-siklodekstrin
Susuz sitrik asit
Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)
6.2 geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmaları mevcut olmadığından bu beşeri tibbi ürün başka beşeri tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
KYPROLİSenjektabl %0,9 sodyum klorürle karıştırılmamalıdır.
6.3 raf ömrü
36 ay.
Rekonstitüye çözelti
Steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra oda sıcaklığında (25°C) saklanmak koşuluyla 4 saat içerisinde veya 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde kullanılmalıdır.
İlacın hazırlanmasından uygulanmasına kadar geçen toplam zaman 24 saati aşmamalıdır.
6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler
2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.
Dondurmayınız.
Flakonu orijinal ambalajında ışıktan koruyarak saklayınız.
6.5 ambalajın niteliği ve içeriği
50 ml Tip I şeffaf cam flakon, floropolimer lamine elastomerik tıpa ve mor renkli çıkarılabilir plastik kapaklı alüminyum conta ile kapatılmış.
Her bir ambalaj 1 adet tek kullanımlık flakon içerir.
6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
KYPROLİSflakonları antimikrobiyal koruyucu maddeler içermez ve sadece tek kullanımlıktır. Açılmamış KYPROLİSflakonları orijinal ambalajında 2°C ila 8°C'de saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.
Sulandırma ve intravenöz uygulama için hazırlama
Sulandırılmış çözelti 2 mg/ml konsantrasyonunda karfilzomib içermektedir. Hazırlamadan önce hazırlama talimatlarını eksiksiz okuyunuz. Parenteral ürünler kullanılmadan önce renkte değişiklik olup olmadığı ve partikül içerip içermediği, solüsyon ve kabı izin verdiği ölçüde kontrol edilmelidir.
1. Flakonu kullanımdan hemen önce buzdolabından çıkarın.
2. Gereken KYPROLİSdozunu (mg/m2) ve flakon sayısını hastanın başlangıçtaki vücut yüzey alanını (body surface area (BSA)) kullanarak hesaplayın. BSA 2,2 m2'den fazla olan hastalar, BSA 2,2 m2kabul edilerek bir doz almalıdır. Vücut ağırlığında %20'den az veya bu orana eşit değişiklikler için doz düzeltmeleri yapılması gerekli değildir.
3. 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı 0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak her flakonu aseptik olarak yavaşça 29 ml steril enjeksiyonluk su enjekte ederek hazırlayın, köpüklenmeyi minimize etmek için çözeltiyi tıpa üzerinden FLAKONUN İÇ DUVARINA doğru yönlendirin.
4. Flakonu yaklaşık 1 dakika kadar veya tam olarak çözünene kadar nazikçe döndürün ve/veya yavaşça ters çevirin. Köpük oluşmasından kaçınmak için flakonu ÇALKALAMAYIN. Köpük oluşursa, flakondaki köpüklenme çökelene (yaklaşık 5 dakika) ve çözelti berrak hale gelene kadar çözeltinin oturmasını bekleyin.
5. Uygulamadan önce partikül madde veya renk değişimine karşı çıplak gözle inceleyin. Hazırlanmış ürün berrak, renksiz bir çözelti olmalı ve herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır.
6. Flakonda kalan kullanılmayan kısım varsa atın. Flakonlardaki kullanılmayan kısımları
BİRLEŞTİRMEYİN. Bir flakondan birden fazla doz UYGULAMAYIN.
7. İsteğe bağlı olarak, KYPROLİSintravenöz torbası içinde uygulanabilir.
8. Bir intravenöz torba içerisinde uygulanırken 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı 0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak hesaplanmış olan dozu flakondan çekin ve %5 enjeksiyonluk dekstroz çözeltisi içeren 50 ml veya 100 ml'lik intravenöz torbanın içinde seyreltin.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.
İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.
No: 10 Kule: 2 Kat: 25
4. Levent, Beşiktaş, İstanbul
8. ruhsat numarasi
29.09.2016 – 2016/679
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 29.09.2016
Ruhsat yenileme tarihi: