KISA ÜRÜN BİLGİSİ - HİLOS 50 MG FİLM TABLET
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
HÎLOS 50 mg film tablet
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Losartan potasyum 50 mg
Laktoz monohidrat 18.0 mg
Kroskarmelloz sodyum 4.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Film tablet
Beyaz renkli, oval, bombeli, bir yüzü çentikli film kaplı tablet.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
Hipertansiyon
HÎLOS hipertansiyon tedavisinde endikedir.
Sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansif hastalarda inme riskinde azalma
HÎLOS sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansiyonlu hastalarda inme riskini azaltmada endikedir.
Proteinürisi olan tip 2 diyabetli hastalarda renal koruma
HÎLOS, proteinüriyi azaltma ve ölüm, son evre böbrek hastalığı (diyaliz veya renal transplantasyon gerektiren) veya serum kreatinin seviyesinin iki katma çıkma süresi, insidansları ile ölçülen böbrek yetmezliğinin ilerlemesini geciktirmede endikedir.
4.2. pozoloji ve uygulama şeklihipertansiyon
HÎLOS’un başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Maksimum antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3–6 hafta içerisinde görülür. Bazı hastalar dozun günde 100 mg'a yükseltilmesiyle (sabahlan) ilave yarar görebilirler.
HÎLOS, diğer antihipertansif ajanlar ve özellikle diüretikler (örn. hidroklorotiyazid) ile birlikte uygulanabilir.
Günde >0.5 g proteinürisi olan hipertansif tip 2 diyabetli hastalar
HÎLOS’un başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Tedavi başlangıcından bir ay sonrasından itibaren kan basıncındaki yanıta göre doz günde bir defa 100 mg'a çıkarılabilir. Losartan diğer antihipertansif ajanlarla birlikte (ör., diüretikler, kalsiyum kanal blokörleri, alfa ya da beta blokörler ve merkezi etkili ajanlar) olduğu gibi insülin ve diğer yaygın olarak kullanılan hipoglisemik ajanlarla da kullanılabilir (ör. sülfonilüreler, glitazonlar ve glukozidaz inhibitörleri).
Sol ventrikül hipertrofısi olan hipertansif hastalarda inme riskinin azaltılması
HÎLOS’un başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Kan basıncı yanıtına bağlı olarak losartan dozu günde bir defa 100 mg'a çıkarılabilir ve/veya hidroklorotiyazidin düşük bir dozu ilave edilebilir.
HÎLOS 50 mg film tablet günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.
Ağızdan kullanım içindir.
HÎLOS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve hemodiyaliz hastalarında başlangıç dozunda ayarlama gerekmez.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda daha düşük doz düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedavi deneyimi yoktur. Bu nedenle, losartan ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
75 yaşın üzerindeki hastalarda tedaviye 25 mg ile başlanması düşünülmelidir ancak yaşlılarda doz ayarlaması genellikle gerekmez.
întravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım :
întravasküler hacim azalması olan hastalarda (örn., yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenler) günde 25 mg başlangıç dozu düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
4.3. kontrendikasyonlar
HÎLOS, bu ürünün herhangi bir bileşenine, gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde ve şiddetli karaciğer bozukluğunda kontrendikedir.
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Gebelerde kullanım
Gebelik sırasında losartan kullanılmamalıdır.
Renin-anjiyotensin sistemi üzerinde doğrudan etkili olan ilaçlar, gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde kullanıldığında, oluşmakta olan fetusta hasara, hatta ölüme yol açabilir. Gebelik fark edildiğinde HÎLOS kullanımına en kısa zamanda son verilmelidir.
Aşın duyarlılık
Anjiyoödem. Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizlikleri:
Aşın diüretik tedavisi, diyetle alman tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra ve doz yükseltildikten sonra semptomatik hipotansiyon ortaya çıkabilir. Bu tip durumlar HÎLOS uygulanmadan önce düzeltilmeli veya daha düşük başlangıç dozu kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Elektrolit dengesizlikleri:
Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Nefropatili tip 2 diyabetli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada hiperkalemi insidansımn losartan ile tedavi edilen grupta plasebo grubuna göre daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonları ve kreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan ve kreatinin klerensi 30–50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri ve potasyumlu tuzların losartan ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Karaciğer fonksiyon bozukluğu:
Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilerine dayanarak, karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda daha düşük doz düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda losartan ile tedavi deneyimi mevcut değildir. Bu nedenle, losartan ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).
Böbrek fonksiyon bozukluğu:
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda değişiklikler (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir; bu değişiklikler özellikle böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalp yetersizliği veya mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, losartan tabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.
Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:
Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard enfarktüsü veya inmeye yol açabilir.
Kalp yetmezliği:
Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte veya hariç), ciddi arteriyel hipotansiyon ve (genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.
Kalp yetmezliği ve eşlik eden ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ağır kalp yetmezliği (NYHA sımf IV) olan hastalarda ve kalp yetmezliğiyle birlikte yaşamı tehdit eden, semptomatik kardiyak aritmileri olan hastalarda losartan ile yeterli tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla losartan bu hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır. Losartan ile bir beta-blokörün kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).
Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:
Diğer vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.
Gebelik:
Losartana gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda losartan tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).
Diğer uyarılar ve önlemler:
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha az etkilidir; bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansımn daha yüksek olmasıdır.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Kroskarmelloz sodyum: Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer antihipertansif ajanlar, losartanın hipotansif etkisini güçlendirebilir.
Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: istenmeyen bir reaksiyon olarak kan basıncım düşürebilen bu ilaçlarla birlikte kullanım hipotansiyon riskini arttırabilir.
Losartan aktif karboksilik asit metabolitine esas olarak sitokrom P450 (CYP) 2C9 ile metabolize edilir. Klinik bir çalışmada fhıkonazolün (CYP2C9 inhibitörü) aktif metabolite maruz kalımı yaklaşık %50 azalttığı gösterilmiştir. Losartan ve rifampisini (metabolizma enzimlerini indükleyen bir ilaç) içeren kombine tedavide aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda %40 azalma olduğu saptanmıştır. Bu etkinin klinik önemi bilinmemektedir. Fluvastatin (CYP2C9'un zayıf bir inhibitörü) ile kombine tedavide maruz kalım bakımından fark saptanmamıştır.
Anjiyotensin Il’yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutan diğer ilaçlar (örn, potasyum tutucu diüretikler: amilorid, triamteren, spironolakton) veya potasyum düzeylerini yükseltebilen ilaçlar (örn. heparin), potasyum takviyeleri veya potasyumlu tuzların eş zamanlı kullanımı serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulama önerilmez.
Lityum ve ADE inhibitörlerinin birlikte uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile çok nadir olgular da bildirilmiştir. Lityum ve losartan eş zamanlı olarak dikkatle uygulanmalıdır. Bu kombinasyonun kullanımı zorunluysa, eş zamanlı kullanım döneminde serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Anjiyotensin II antagonistleri NSAÎİ’ler (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit ve seçici olmayan NSAÎİ’ler) ile birlikte uygulandığında antihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veya diüretiklerin NSAÎİ’ler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuş hastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemel akut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktan sonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.
İkili blokaj (örneğin bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör antagonistine eklenmesiyle) ya da aliskiren kullanımının hipotansiyon, bayılma, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikleri (akut renal yetmezlik dahil) ile daha yüksek sıklıkta ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kan basıncı, renal fonksiyon, elektrolit seviyeleri, HÎLOS tedavisindeki ve renin anjiyotensin aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçları alan hastalarda yakınen takip edilmelidir. Diyabeti olan hastalarda HÎLOS aliskirenle birlikte kullanılmamalıdır. Renal bozukluğu olan hastalarda aliskiren HÎLOS ile birlikte kullanılmamalıdır (GFR<60ml/dak.).
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi, gebeliğin ilk trimesteri için c, ikinci ve üçüncü trimesteri için d.
Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.
Losartamn gebeliğin ilk trimestrinde kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Losartamn gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük bir artış dışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör înhibitörleri (AIIRA'lar) ile riske dair kontrollü hiçbir epidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir. AIIRA tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda losartan tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.
Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde AIIRA tedavisine maruz kalımın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatası kemiklerinde gelişme geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde losartana maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.
Anneleri losartan kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Losartamn insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmediğinden, losartan önerilmemektedir. Birçok ilacm anne sütüne geçtiği ve bunun emzirilen bebekte yarattığı istenmeyen etkiler göz önüne alınarak ilacm anne için önemi saptandıktan sonra emzirmeye veya ilaç kullanımına son verilmesi hakkında bir karara varılmalıdır.
Klinik veya klinik dışı üreme yeteneği üzerine çalışmalar mevcut değildir.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasmda ve özellikle de tedaviye başlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zaman yaşanabileceği akılda tutulmalıdır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (>1/10)
Yaygm (> 1/100 ila <1/10)
Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100)
Seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000)
Çok seyrek (<1/10,000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın: Baş dönmesi, vertigo
Yaygın olmayan: Uyku hali, baş ağrısı, uyku bozuklukları
Yaygın olmayan: Çarpıntı, angina pektoris
Yaygın olmayan: Semptomatik hipotansiyon (özellikle intravasküler hacim azalması olan hastalarda; örn., şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar veya yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenler), doza bağlı ortostatik etkiler, döküntü
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, inatçı kabızlık
Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygın: Hiperkalemi
Seyrek: ALT yükselmeleri
genellikle tedavi bırakıldığında normale dönmüştür.
Sol ventrikül hipertrofısi olan hipertansif hastalar
55 ila 80 yaş arasındaki 9193 sol ventriküler hipertrofısi olan hipertansif hastanın dahil olduğu kontrollü klinik çalışmada aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:
Yaygın: Sersemlik
Yaygın: Vertigo
Yaygın: Asteni/yorgunluk
Kronik kalp yetmezliği
Kalp yetmezliği olan hastalardaki kontrollü klinik çalışmalarda (bkz. ELITE I, ELITE II çalışması ve HEAAL çalışması, bölüm 5.1) aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:
Yaygın: Sersemlik
Yaygın olmayan: Baş ağrısı
Seyrek: Parestezi
Seyrek: Senkop, atriyal fibrilasyon, serebrovasküler olay
Yaygın: Hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon dahil)
Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
Yaygın olmayan: Diyare, bulantı, kusma
Yaygm olmayan: Ürtiker, kaşıntı, döküntü
Yaygm olmayan: Asteni/yorgunluk
Yaygın: Kan üre, serum kreatinin ve serum potasyum düzeyinde artış bildirilmiştir.
Yaygın olmayan*: Hiperkalemi
*50 mg losartan yerine 150 mg losartan alan hastalarda yaygm
Yaygm: Böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği
Hipertansiyon ve tip II diyabete eslik eden böbrek hastalığı
31 yaş ve üstündeki yaklaşık 1513 proteinürili tip II diyabetli hastalarda yürütülen bir kontrollü klinik çalışmada (RENAAL çalışması, bkz. bölüm 5.1) losartan ile bildirilen, ilaca bağlı en yaygm istenmeyen olaylar şunlardır:
Yaygm: Sersemlik
Yaygm: Hipotansiyon
Yaygm: Asteni/yorgunluk
Yaygm: Hipoglisemi, hiperkalemi
Nefropatili tip 2 diyabetik hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, losartan ile tedavi edilen hastaların %9.9'unda ve plaseboyla tedavi edilen hastaların %3.4'ünde >5.5 mmol/1 hiperkalemi gelişmiştir.
Aşağıdaki istenmeyen olaylar losartan alan hastalarda plaseboya göre daha sık ortaya çıkmıştır:
Bilinmiyor: Anemi
Bilinmiyor: Senkop, çarpıntı
Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor: Diyare
Bilinmiyor: Sırt ağrısı
Bilinmiyor: îdrar yolu enfeksiyonları
Bilinmiyor: Grip benzeri semptomlar
Pazarlama sonrası deneyim
Aşağıdaki istenmeyen olaylar pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir:
Bilinmiyor: Anemi, trombositopeni
Seyrek: Aşırı duyarlılık: anaflaktik reaksiyonlar, larenks ve glottiste havayolunun tıkanmasına yol açan şişlik ve/veya yüz, dudaklar, farenks ve/veya dilde şişmeyi içeren anjiyoödem; bu hastaların bazılarında ADE inhibitörleri dahil başka ilaçların uygulanmasıyla ilişkili olarak anjiyoödem geçmişte bildirilmiştir; Henoch-Schonlein purpurası dahil vaskülit.
Bilinmiyor: Depresyon
Bilinmiyor: Migren
Bilinmiyor: Kulak çınlaması
Bilinmiyor: Öksürük
Bilinmiyor: Diyare, pankreatit
Seyrek: Hepatit
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri
Bilinmiyor: Ürtiker, kaşıntı, döküntü, ışığa duyarlılık
Kas- iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları
Bilinmiyor: Miyalji, artralji, rabdomiyoliz
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak, riskli hastalarda böbrek yetmezliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda değişiklikler bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi bırakıldıktan sonra normale dönebilir (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Erektil disfonksiyon/impotans
Bilinmiyor: Keyifsizlik
Bilinmiyor: Hiponatremi
Pediyatrik hastalardaki istenmeyen olay profili erişkin hastalardakiyle benzer görünmektedir. Pediyatrik popülasyonda veriler sınırlıdır.
4.9. doz aşımı ve tedavisi
întoksikasyon semptomları
İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veriler mevcuttur. Doz aşımının en muhtemel semptomları hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir.
întoksikasyon tedavisi
Semptomatik hipotansiyon meydana geldiğinde destekleyici tedavi verilmelidir. Önlemler ilacm alındığı zamana ve semptomların tipi ve şiddetine bağlıdır. Kardiyovasküler sistemin stabilizasyonuna öncelik verilmelidir. Oral ahmından sonra yeterli dozda aktif kömür uygulanması endikedir. Ardından, yaşamsal parametrelerin yakın takibi yapılmalıdır. Gerekirse yaşamsal parametreler düzeltilmelidir. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan)
ATC kodu: C09CA01
Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip ATı) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II renin-anjiyötensin sisteminin primer aktif hormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birçok dokuda bulunan (örn., damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATı reseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron saliminim da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.
Losartan seçici olarak ATı reseptörünü bloke eder. In vitro ve in vivo losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174 kaynağından veya sentez yolundan bağımsız olarak anjiyotensin Il’nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.
Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ya da bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartan bradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.
Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin Il’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA’daki artış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajım gösterir. Losartan kesildikten soma, PRA ve anjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.
Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATı reseptörüne afınitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10–40 kat daha aktiftir.
Hipertansiyon çalışmaları
Kontrollü klinik çalışmalarda losartamn hafıf-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5–6 saat soma yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat soma yapılan kan basıncı ölçümleri kan basmcı düşüklüğünün 24 saat devam ettiğini göstermiştir.
Losartan erkekler ile kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ile yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.
LIFE çalışması
Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofısi olan 55–80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülen randomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır.
Ortalama takip süresi 4–8 yıldır.
Primer sonlamm noktası kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimidir ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansmda azalmayla ölçülmüştür. Kan basıncı iki grupta benzer düzeylerde anlamlı olarak azalmıştır, Losartan tedavisi primer kombine sonlamm noktasına ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağlanmıştır (p=0.021, %95 güven aralığı 0.77–0.98). Bu azalma esas olarak inme insidansmda azalmaya bağlıdır. Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azaltmıştır (p=0.001, %95 güven aralığı 0.63–0.89). Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranlan tedavi gruplannda anlamlı olarak farklı değildir.
RENAAL çalışması
Tip II Diabetes mellitusta Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti Losartan ile Son Noktalann Azaltımı (RENAAL) çalışması hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği proteinürisi olan 1513 tip 2 diyabetli hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır.
Çalışmanın amacı kan basıncını düşürme yararının ötesinde ve buna ek olarak losartan potasyumun böbrekleri koruyucu etkisini göstermektir.
Hastalar 4.6 yıla kadar izlenmiştir (ortalama 3.4 yıl).
Çalışmanın primer sonlanım noktası serum kreatinin düzeyinde iki kat artış, son evre böbrek yetmezliği (diyaliz veya transplantasyon ihtiyacı) veya ölümü içeren birleşik sonlamın noktasıdır.
Sonuçlar losartan tedavisinin (327 olay) primer birleşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında plaseboya (359 olay) kıyasla %16.1 risk azaltımı sağladığım göstermiştir (p = 0.022). Primer sonlanım noktasının ayrı ve kombine bileşenleri bakımından, sonuçlar losartan ile tedavi edilen grupta anlamlı risk azaltımı göstermiştir: serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %25.3 risk azaltımı (p = 0,006); son evre böbrek yetmezliğinde %28.6 risk azaltımı (p = 0.002); son evre böbrek yetmezliği veya ölümde % 19.9 risk azaltımı (p = 0.009); son evre böbrek yetmezliği veya serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %21.0 risk azaltımı (p = 0.01).
HEAAL Çalışması
Anjiyotensin II Antagonisti Losartanm Kalp Yetmezliği Son Noktasında Değerlendirilmesi (HEAAL) çalışması ADE inhibitör tedavisini tolere etmeyen 18–98 yaş arası kalp yetmezliği (NYHA Sınıf I-IV) olan 3834 hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır. Hastalar ADE inhibitörleri dışında klasik tedaviye ek olarak günde bir kez losartan 50 mg veya losartan 150 mg almak üzere randomize edildiler.
Hastalar 4 yıldan fazla süre takip edildiler (medyan 4.7 yıl). Çalışmanın birincil son noktası tüm nedenlere bağlı ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı içeren birleşik bir son noktadır.
Sonuçlar 150 mg losartan ile tedavinin (828 olay) birincil birleşik son noktaya ulaşan hastaların sayısında 50 mg losartana (889 olay) kıyasla %10.1 risk azaltımı sağladığım göstermiştir (p=0.027, %95 güven aralığı 0.82–0.99). 150 mg losartan ile tedavi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskini 50 mg losartana kıyasla %13.5 oranında azaltmıştır (p=0.025, %95 güven aralığı 0.76–0.98). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı açısından tedavi gruplan arasında anlamlı bir fark yoktur.
ELITEI ve ELITEII çalışmalan
Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 722 hastada 48 hafta süreyle yürütülen ELITE çalışmasında, losartan ile tedavi edilen ve kaptopril alan hastalarda böbrek fonksiyonunda uzun vadede değişim (birincil son nokta) bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir. Losartanm mortalite riskini azalttığı yönündeki gözlemi ELITE II çalışmasında doğrulanmamıştır.
ELITE II çalışmasında losartan 50 mg/gün günde üç kez kaptopril 50 mg ile karşılaştınlmıştır.
Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 3152 hasta, medyan: 1.5 yıl takip edilmiş; mortaliteyi azaltma bakımından losartan ve kaptopril arasında istatistiksel yönden anlamlı herhangi bir fark göstermemiştir.
5.2. farmakokinetik özellikleremilim:
Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemik biyoyararlammı yaklaşık %33’dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3–4 saatte ulaşır.
Dağılım:
Hem losartan hem de aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.
Biyotransformasyon:
Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14’ü aktif metabolitine dönüşür. 14C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasını takiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir. Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık % l’inde görülmüştür.
Aktif metabolitine ek olarak inaktif metabolitler de oluşur.
Atılım:
Losartanın ve aktif metabolitinin plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dak ve 50 ml/dak, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dak ve 26 ml/dak.’dır. Losartan oral yoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık %4’ü değişmeden, yaklaşık % 6’sı ise aktif metaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg’a kadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.
Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat, metabolitininki ise 6–9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.
Losartanın ve metabolitlerinin atıhmında hem safta hem de idrarla atılımın katkısı vardır, insanlara 14C ile işaretli losartanın oral/intravenöz yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 35/%43’ü idrarda, % 58/%50’si feçeste saptanmıştır.
Geriyatrik:
Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.
Cinsiyet:
Kadın hipertansif hastalarda losartanın plazma düzeyleri erkek hipertansif hastalara göre iki kat kadar daha yüksektir; aktif metabolitin plazma düzeyleri ise erkeklerde ve kadınlarda farklı değildir.
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi dakikada 10 ml'nin üzerinde olan hastalarda losartanın plazma konsantrasyonları değişmez. Böbrek fonksiyonu normal hastalarla karşılaştırıldığında, hemodiyalize giren hastalarda losartan EAA'sı yaklaşık 2 kat daha yüksektir.
Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında değişmez. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştınlamaz.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekinden sırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1.7 kat daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, losartan uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına ve bazen serum kreatinin yükselmesine, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktur) ve gastrointestinal değişikliklere (muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır. Renin-anjiyötensin sistemini doğrudan etkileyen diğer maddeler gibi, losartanın da geç fetal gelişim üzerinde advers etkilere yol açtığı ve fetusta ölüme ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz PH 102
Laktoz monohidrat
Prejelatinize nişasta 1500
Kroskarmelloz sodyum
Düşük viskoziteli hidroksi propil selüloz
Magnezyum stearat
Film Kaplama Materyali No.l (H.P.M.C. 2910 5 cp , Hidroksi propil selüloz, Titanyum dioksit)
6.2. geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.
6.3. raf ömrü
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 film kaplı tablet içeren, opak PVC / PE / PVDC-A1 blister ambalaj.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Nobel îlaç San. ve Tic. A.Ş.
İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10
34768 Ümraniye / İSTANBUL
Tel :216 633 60 00
Faks :216 633 60 01
8. ruhsat numarasi
209/20
9. ÎLK RUHSAT TARİHÎ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 17.10.2006
Ruhsat yenileme tarihi: