FUNGAN 2 MG/ML IV İNFÜZYON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

FUNGAN 2 mg/ml IV İnfüzyon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

mg/ml

2 mg

9.0 mg

1.000 mL’ye tamamlayacak

Flukonazol

Sodyum klorür (parenteral kalite)

Enjeksiyonluk su

Yardımcı maddeler İçin 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

FUNGAN infüzyon solüsyonudur.

Berrak, renksiz çözelti, parenteral standartlara uyum göstermelidir. Berrak, nötr cam şişelerde olmalıdır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FUNGAN, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil olmak üzere kriptokokkoz. AlDS’li hastalar, organ nakli yapılmış veya İmmünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedavi edilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.

■e

2. Kandİdemı, dissemine kandidiyaz ve yayıkçı (İnvazif) kandida enfeksiyonlarının diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve İdrar yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veya İmmünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edici diğer faktörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.

3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-İnvazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüriave mukokütan kandidiyaz (proteze bağlı ağız yarası) vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir. AİDS’li hastalardaki orofarenjeal kandidİyazın yinelenmesinin önlenmesinde kullanılabilir.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapİ veya radyoterapi uygulaması sonucu fungal enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioİdomİkoz, parakoksidioi­domikoz, sporotrİkoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliflukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir. yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. nüksü önlemek için; ai̇ds'li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafındanbaşkaşekİlde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz, İlk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200–400 mg'dır. Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojİk cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit İçin genellikle en az 6–8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir prİmer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi,dis­semine kandidiyaz, ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7–14 gün süreyle günde bir defa 50 –100 mg’ dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süre devam ettirilir. Protez kullanımına bağlı atrofîk oral kandidiyaz için mutad flukonazol dozu, proteze uygulanan lokal antiseptik önlemlerle birlikte 14 gün süreyle günde bir defa 50 mg'dır.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14 – 30 gün süreyle verilen günde 50–100 mg'dır.

AİDS’Iİ hastalarda orofarenjeal kandİdiyazın yinelenmesini önlemek için, hastaya prİmer tedaviyi uyguladıktan sonra, flukonazol haftada tek doz 150 mg olarak verilebilir.

4. Kandİdiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon gelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50–400 mg'dır. Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; Örneğin derin veya uzun süreli nötropenisİ olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm3 ’ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

5. Derin endemİk mikozlarda günde 200–400 mg’hk dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir.

Tedavi süresi; koksidİoİdomikozda 11–24 ay, parakoksidioi­domikozda 2–17 ay, sporotrİkozda 1–16 ay ve histoplazmozda 3–17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.

FUNGAN inftizyon solüsyonu damar içine uygulanın

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 mİ aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur. FUNGAN enjektabl formu %0.9 sodyum klorür solüsyonu içinde formüle edilmiştir ve her 100 mg’ı (50 mİ şişe) 7.5 mmol Na+ ve aynı miktar Cl- İhtiva eder. FUNGAN dilüe bir tuz solüsyonu içerdiğinden, sodyum veya su kısıtlaması gereken hastalarda, mayi uygulama hızına dikkat gösterilmelidir. FUNGAN İntravenöz infuzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Rİnger solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Aminofusİn

g) Fizyolojik tuzlu su

FUNGAN mevcut bir IV setinden yukardakİ mayİlerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

Flukonazol, çok büyük oranda İdrarla değişmemiş ilaç şeklinde İtrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Mu İtip I flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg İla 400 mg’hk bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endİkasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin klerensi (ml/dak)

>50

< 50 (diyalize tabi değil)

Muntazam diyalize tabi hastalar

Önerilen doz yüzdesi

% 100

% 50

Her diyaliz seansından sonra % 100

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Mukozal kandİdİyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady State) daha çabuk ulaşmak İçin ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6–12 mg/kg/gün’dür.

AİDS'Iİ çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.

Sitokoksİk kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz, nötropenİnin süresine ve derecesine göre 3–12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna bakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda İse aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

FLTNGAN, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multİpl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadİn kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolİze edilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendİkedir­.(bkz.bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. Özellikle AÎDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, FUNGAN ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve FUNGAN’ın çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksİk olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisİte durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epİdermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS’li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemİk fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya erİtema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde 400 ıng’dan az flukonazol dozları İle beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiy­ografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendiril­miştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de poİntes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmİk durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozolojİ ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan İlaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4. 5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Bu tıbbi ürün sodyum İhtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar İçin gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendİkedİr:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bîr çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprİd plazma düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid İlaç etkileşimi arasındaki İlişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin İle birlikte azol grubu antİfungal ilaçlan alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini Önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar). Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları İle beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki İlişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir, (bkz. bölüm 4.3Kontrendika­syonlar) Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemİzolün plazma konsantrasyon­larında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Pimozid:

İ» vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında İnhİbİsyona yol açabilir. Pimozidin plazma konsantrasyon­larındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler İle birlikte kullanımı Önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez İse de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 İnhİbİtörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenin i ş/belgelenm iş etkileşimlere ekolarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolİze edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice İzlenmelidir. Flukonazolün enzimi İnhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4–5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanİlde T‘/2 uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolün CYP3A4’ü İnhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilin in etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptİlin/nor­triptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Flukonazol ve amfoterisîn B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçlan göstermiştir: C. albicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans İle intrakraniyal enfeksiyonda etkileşim olmaması ve A. fumigatus İle sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombîn zamanını artırdı(% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla İlişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastroİntestinal kanama, hematürİ ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antİkoagulan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerinin fannakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendiril­miştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Mİdazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepİn dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini %20–32. t‘/î düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25–50 oranında artırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30’luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümlerİ/etkisine bağlıolarakkar­bamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokeden:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodİpİn) CYP3A4 tarafından metabolize edilir.Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerİnin sıstemik maruziyetinİ artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar İçin sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksİbİn (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %I34 oranında artmıştır. Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin;

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer tekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporİnin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Sİklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatİninde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle İlgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomîze, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrîn:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 İle veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibİtörlerİyle birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinİn kİnaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya mİyopati/rabdo­miyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhİbİtörlerİ kesilmelidir. Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin Jl-reseptör antagonizmİnİn çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak İzletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-İbuprofen] Cmax ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD’lerİn (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAtD’lerın advers olaylar ve toksisİte açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD’lerın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptİflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştiril­miştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200–400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki İlacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon İle tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin İle beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyon­larında %80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveİt rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutİni beraber kullanan hastalar dikkatlice İzlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakİnavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakİnavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensİnİ yaklaşık %50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glİkoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sulfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sül fon il üreler (klorpropamid, glibenklamid, glipİzİd, tolbutamid) İle birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazol diyabetİk hastalarda oral sülfonitüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglİsemİk epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonİlüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksİsite ile ilişkilendiril­miştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksİsite bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolİmusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisİtesİ belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniyle nörotoksisİteye yol açabilir.

A Vitamini;

All-trans-retinoİd asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) İle İlgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insİdansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS’li ya da ARC’Iİ (AIDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol İle birlikte kullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45’lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zİdovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik İliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığım göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç ilaç etkileşim çalışmalarının yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Mevcut değil.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FUNGAN kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksİdİoidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400–800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Flukonazolün İlk trîmesterda 400–800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazîs enfeksiyonu tedavisi ile bu risk gösterilmemiştir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg’de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalİte 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20–60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin İnhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskten daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisİtesİ

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25–50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80–320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20–60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranİo-fasial

kemikleşmeler gibi fotal anomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile İlişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda

5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan İntravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen İnsan dozunun yaklaşık 5–15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğum süresinde uzama görülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış İle ve doğum sonrası sağkalımdakİ azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle İyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, Özellikle AIDS ve kanser gibi ciddi prİmer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese İlaçları İle tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek :Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Seyrek :Hİperkoleste­rolemi, hipertrİgliserİde­mi, hipokalemİ

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı

Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu

Seyrek :Tİtreme

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan :Vertİgo

Kardiyak bozuklukları

Seyrek :QT uzaması, torsade de poİntes

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın :Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan :Dispepsİ, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın :Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferaz­da artış,

kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan :Kolestaz, sarılık, bİlirubinde artış

Seyrek :Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik,

hepatİt, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan :Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek :Toksİk epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın

ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan :Mİyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın olmayan :Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol İle İlgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat İçinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok azfarmakolojik aktivİte göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir kİ, bunlar arasında immün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandİdiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryptococcus neoformans' a bağlı enfeksiyonlar; Micro sporum ve Trichophyton türlerine bağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Coccidioides immitis-, ve hem normal hem de immünosupresif hayvanlarda Histoplasma capsulatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’’ dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candİda türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksİyon vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroİd konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200–400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH İle uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipİrin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg’lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tİneasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanan griseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol: %I8.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bu bulgular, tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (ve sistemik bİyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5–1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4–5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun İki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 İstikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 – 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı/daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben %80’idir.

Flukonazol,stratum corneum,epidermİs -dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyon­larının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum comeum’da birikir. Günde bir kez 50 mg’ hk dozla,12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bîr kez 150 mg1 lık dozla, flukonazolun stratum comeum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

B i yotransforma­syon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Elimİnasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş İlaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandİdİyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürükveplazma konsantrasyonları karşılaştırıl mı ştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolun maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0–

96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür l.gün 74 saat (44–185 aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30–131 aralığında) ve 13.günde 47 saate ( 27–68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan l.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173–385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292–734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360 mcg.saat/ml ( 167 – 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi l.gün 1183 ml/kg ( 1070 – 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 – 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg(1040–1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’ u aynı zamanda diüretik de kullanmaktaydı. Cmaks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, Cmaks’a uygulamadan 1.3 saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikro gram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Dİüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensİ (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0–24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensİ değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri İle İlişkilidir. Her denekteki terminal elimİnasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatİnİn klerensi eğrisi karşılaştırıl­dığında, 22 denekten 21’ İnin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağh olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Kars i noj enez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2–7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’%. ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo ( flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000 mİkrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür (parenteral kalite)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

FUNGAN intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Aminofusin

g) Fizyolojik tuzlu su

FUNGAN mevcut bir IV setinden yukardaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu İçinde, 50 ml’lik flakonlarda bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme! İkleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

İ.E.ULAGAY İlaç Sanayii TÜRK A.Ş.

Davutpaşa cad. No. 12 (34473)

Topkapı-İSTANBUL

Tel.: 0212 467 1111

Faks: 0 212 467 12 12

8. ruhsat numarasi

187/82

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1998

Ruhsat yenileme tarihİ:-