EPİRİTU 50MG/25ML IV/İNTRAVEZİKAL İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

EPİRÎTU 50 mg/25 mL IV/intravezikal infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon 50 mg epirubisin HC1 içerir.

Sodyum klorür 225 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3.

İntravenöz kullanım için enjeksiyonluk çözelti ve infüzyon için konsantre çözelti Berrak, kırmızı çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasy onlar

Epirubisin bir dizi neoplastik durumların tedavisinde kullanılır:

Epirubisin intravezikal uygulandığında, aşağıdaki tedavilerde yararlı olduğu gösterilmiştir:

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Konvansiyonel dozlar:

Epirubisin tek ajan olarak kullanıldığında, yetişkinlerde önerilen doz 60–90 mg/m2’dir ve intravenöz olarak enjekte edilmelidir. Hastanın hematolojik durumu ve kemik iliği işlevine bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır.

Eğer toksisite belirtileri ağır nötropeni/nötro­penik ateş ve trombositopeniyi içeriyorsa (21. güne kadar süren), doz değişimi veya sonraki dozun ertelenmesi gerekebilir.

Yüksek dozlar:

Yüksek doz akciğer kanserinin tedavisi için tek ajan olarak epirubisin aşağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır:

– Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiş): 3 haftada bir, 1. gün 120 rjıg/m2.

Yüksek doz tedavi rejimleri için, epirubisin 3–5 dakikalık bir sürede intravenöz bolus; şeklinde veya 30 dakika boyunca infuzyon şeklinde verilebilir:

Meme kanseri:

Pozitif lenf nodüllü, erken dönem meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde, epi/ubisinin intravenöz dozları 100 mg/m2 (1. günde tek doz olarak) ile 120 mg/m2 aralığında (1. ve 8. günlerde bölünmüş iki doz halinde), 3–4 haftada bir, intravenöz siklofosfamit ve 5– fluiarourasil ve oral tamoksifen ile kombinasyonları şeklinde önerilir.

Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle,: hastanın yaşı nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infıltrasyonu nedeniyle zarar görmüş hastalarda, daha düşük dozlar (konvansiyonel tedavide 60–75 mg/m2 ve yüksek doz tedavide 105–120 mg/m2) tavsiye edilmektedir. Total doz her kürde birbirini izleyen 2–3 güne bölünebilir.

Epirubisinin çeşitli tümörler için monoterapi ve kombinasyon kemoterapideki yaygın kullanımı aşağıda gösterildiği gibidir:

Dozlar genellikle 21 gün aralıklarla 1. gün veya ilk 3 gün verilir.

Kombinasyon tedavisi:

Epirubisin diğer sitotoksik ajanlarla kombine kullanıldığı takdirde dozlar tabloya göre azaltılmalıdır. Dozların yaygın kullanımı tabloda gösterildiği gibidir.

İntravezikal uygulama:

Epirubisin, yüzeyel mesane kanseri ve in situ karsinoma tedavisinde intravezikal uygulama ile verilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuş, invaziv tümörlerin tedavisinde bu yolla kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.). Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretal rezeksiyondan sonra nüksleri önlemek için profılaktik olarak intravezikal yolla başarılı bir şekilde kullanılmıştır.

Yüzeyel mesane kanseri tedavisi için Önerilen rejim aşağıdaki dilüsyon tablosunda verilriıiştir:

8 hafta süreyle haftada 50 mg/50 mİ dozunda (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiş) instilasyon şeklindedir.

Lokal toksisite durumunda dozun 30 mg/50 ml’ye düşürülmesi önerilmektedir.

İn situ karsinoma için, hastanın bireysel tolerabilitesine bağlı olarak doz 80 mg/50 ml’ye kadar artırılabilir.

Profılaksi için, 4 hafta süre ile haftada 50 mg/50 ml’lik uygulamadan sonra, 11 ay süreyle ayda 1 aynı dozda instilasyon şeklindedir.

Mesane instilasyon çözeltisi için seyreltme tablosu:

Çözelti 1–2 saat süreyle intravezikal olarak tutulmalıdır. İdrar ile gereksiz seyreltmeden kaçınmak için, instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması söylenmelidir. İnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda hastanın idrara çıkması söylenmelidir.

SADECE İNTRAVENÖZ VE İNTRAVEZİKAL KULLANIMLAR İÇİNDİR.

İn füzyon % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz ile hazırlanır.

întravenöz uygulamada damar dışına sızmamasına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 44.). Eğer damar dışına sızma meydana gelirse, uygulama derhal durdurulmalı ve bir başkgı venden uygulamaya geçilmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta derece renal bozuklukta, bu yolla sınırlı miktar epirubisin atıhmından dolayı doz azaltılması gerekmez. Fakat serum kreatinini >5 mg/dl olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. :

Epirubisinin majör eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozlar aşağıdaki serum bilirubin düzeyleri baz alınarak azaltılmalıdır.

Serum Bilirubin Doz Azaltılması

24–51 pmol/1 % 50

>51 pmol/1 % 75

Epirubisinin pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik hastalarda Özel doz önerileri bulunmamaktadır.

4.3. kontrendikasyonlar

întravenöz kullanım:

İntravezikal uygulamada epirubisin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Epirubisin, sadece kemoterapötik ajanlarla tedavi deneyimi olan doktorun gözetin!i altında uygulanmalıdır.

Hastalar, epirubisin tedavisine başlamadan önce, akut toksisitelerden (örn., stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yayılmış enfeksiyonlar) arınmış olmalıdır.

Yüksek dozlarda epirubisin (örn, her 3 ila 4 haftada bir >90 mg/m2) ile tedavi genelde standart dozlarda (her 3 ila 4 hafta < 90 mg/m2) görülene benzer advers olaylara neden olurken uötropeni ve stomatit/mukozitin şiddeti artabilir. Yüksek dozlarda epirubisin ile tedavi, ciddi miyelosüpresyona bağlı olası klinik komplikasyonlar nedeniyle özel dikkat gerektirir.

Epirubisin ile kontamine olmuş nesnelerin temizliği, %10'luk bir sodyum hipoklorit çözeltisi ile mümkündür. Burada meydana gelen renk değişimi, epirubisinin oksidatif etkisizleşti rildiğini gösterir. Cilt ve mukoza temaslarında su ve sabun ile derinlemesine yıkanmalıdır.

Kardiyak fonksiyon: Antrasiklin tedavisi ile erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylarla ortaya çıkabilen kardiyotoksisite riski vardır.

Erken (Akut) Olaylar:

Dozdan bağımsız spesifik olmayan EKG değişiklikleri.

Epirubisine bağlı erken kardiyotoksisite temelde sinüzal taşikardi ve/veya spesifik olmayan ST-T dalgası değişiklikleri gibi normalden sapan elektrokardiyogram (EKG) bulgularını içermektedir. Prematüre ventriküler kontraksiyonlar, ventriküler taşikardi ve bradikardiyi içeren taşiaritmilerin yanında atrivoventriküler ve demet-dal blokları bildirilmiştir. Genellikle, bu etkiler takiben gecikmiş kardiyotoksisitenin oluşumunun bir göstergesi değildir; nadiren klinik önem taşırlar ve genellikle epirubisin tedavisinin kesilmesini gerektirmezler.

Geç (Gecikmiş) Olaylar:

Kardiyomiyopati şeklinde oluşan, doza bağlı kümülatif organ toksisitesi.

Gecikmiş kardiyotoksisite genelde epirubisin ile tedavi sırasında geç dönemde ya da tedavinin kesilmesini takip eden 2 ila 3 ay içerisinde meydana gelse de daha sonra gelişen olaylar da (tedaviden aylar ila yıllar sonra) bildirilmiştir. Geciken kardiyomiyopati azalmış sol ventriktül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağlı ödem, kardiyorr egali ve hepatomegali, oligüri, assit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) belirti ve semptomlarıyla anlaşılır. Yaşamı tehdit eden KKY antrasiklin kaynaklı kardiyomiyopatinin en şiddetli şeklidir ve ilacın kümülatif doz sınırlayıcı toksisitesihi temsil eder.

KKY oluşumu riski, 900 mg/m2’yi aşan artan toplam kümülatif epirubisin dozlarında hızla artmaktadır; bu kümülatif doz yalnızca büyük bir dikkatle aşılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1.).

Kardiyak fonksiyon, epirubisin ile hastaya tedavi uygulanmadan önce değerlendirilmeli ve ciddi kalp yetmezliği gelişme riskini minimuma indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir.; Bu risk, tedavi sırasında SVEF’in düzenli olarak izlenmesi ve kardiyak fonksiyon bozukluğuniı dair ilk belirtide epirubisinin derhal kesilmesiyle azaltılabilir.

Antrasiklin ile indüklenen kardiyomiyopatinin teşhis ve takibi için aşağıdaki yöntemler önerilmektedir:

a) Ekokardiyografı (ECHO)

b) Sistolik zaman aralıklarının belirlenmesi (STI)

c) Radyonüklid anjiyografi (MUGA)

Her ne kadar antrasiklin nedeniyle meydana gelen KKY, dolayısıyla, kardiyomiyopatinin öngörülmesine yönelik güvenilir bir yöntem bilinmiyorsa da, olaylara QRS voltajında inatçı bir düşme, sistolik zaman aralığının normal değerlerin üstünde artması ve SVEF'in tedavi öncesi değerlere göre düşmesi eşlik eder.

Özellikle yüksek kardiyotoksisiteyle ilişkili risk faktörleri olan hastalarda EKG ve JVlUGA taraması veya ECHO ile yapılacak bir başlangıç seviyesi kalp değerlendirmesi tavsiye edilmektedir. Özellikle yüksek kümülatif antrasiklin dozlarında MUGA veya ECHO ile yapılacak SVEF belirlemeleri tekrarlanmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takip süresince tutarlı biçimde devam ettirilmelidir.

Kardiyomiyopati riski dikkate alınarak, kümülatif 900 mg/m epirubisin dozu yalnızca son derece dikkatli olunarak aşılabilir.

Kardiyak toksisite için risk faktörleri aktif veya okült kardiyovasküler, önceden alınmış veya eşzamanlı olarak alınan mediastinal/pe­rikardiyal radyoterapi, diğer antrasiklinler le veya antrasenedionlarla önceki tedaviler, kardiyak kontraktiliteyi baskılama özelliği olan diğ^r ilaçlar veya kardiyotoksik ilaçların (örn., trastuzumab) eşzamanlı kullanımı ile yaşlılarda artan riski içerir (bkz. Bölüm 4.5).

Tek başına veya epirubisin gibi antrasiklinlerle kombinasyon halinde trastuzumab alan hastalarda kalp yetmezliği gözlenmiştir (New York Kalp Derneği [NYHA] sınıf II-IV). Bu durum, ortadan şiddetli düzeye kadar değişebilir ve ölümle sonuçlanabilir. Trastuzıımab ve epirubisin gibi antrasiklinler kardiyak monitorizasyon eşliğindeki iyi kontrollü klinik araştırma ortamı olmadıkça eşzamanlı olarak birlikte kullanılmamalıdır. Riskin trastuzujnab ve antrasiklinlerin eşzamanlı kullanımından düşük olmasına karşın, daha önce antrasiklin almış hastalar, trastuzumab tedavisiyle kardiyotoksisite riski altındadır.

Trastuzumab yarı ömrü yaklaşık 4–5 hafta olduğundan trastuzumab, tedavi kesildikten sonraki 20–25 haftaya kadar dolaşımda kalabilir. Trastuzumab kesildikten sonra epirubisin gibi antrasiklinleri alan hastalarda kardiyotoksisite riski olasılıkla artabilir. Mümkünse, doktorlar trastuzumabın kesilmesinden sonra 25 haftaya kadar antrasiklin esaslı tedaviden kaçınmalıdır. Epirubisin gibi antrasiklinlerin kullanılması halinde hastanın kardiyak fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Epirubisin tedavisinden sonra trastuzumab tedavisi sırasında gelişen semptomalik kalp yetmezliği, standart ilaçlarla tedavi edilmelidir.

Özellikle risk faktörleri bulunan ve yüksek kümülatif dozları alan hastalarda sıkı biçimde kalp fonksiyonları izlenmelidir. Ancak epirubisin ile kardiyotoksisite, kardiyak risk faktörlerinin varlığından bağımsız olarak, daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir.

Epirubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik toksisite: Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi epirubisin de miyelosüpresyona neden olabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (BKH) sayımları dahil epirubisin ile tedai/inin her küründe ve öncesinde hematolojik profiller değerlendiril­melidir. Doza bağlı, geri döinüşümlü lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) epirubisin hematolojik toksisitesinin temel belirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve riötropeni genelde yüksek dozlu tedavi protokollerinde daha şiddetli olup ilacın uygulanmasından sonraki 10. ve 14. günler arasında çoğu vakada en düşük seviyeye ulaşır; bu genelde 21. güne kadar çoğu vakada normale dönen BKF/nötrofıl sayımlarıyla geçicidir. Ayrıca trombositopeni ve anemi meydana gelebilir. Şiddetli miyelosüpresyonun klinik sonuçları arasında ateş, enfeksiyon, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm vardır.

Sekonder lösemi: Bir prelösemik faz olsun olmasın sekonder lösemi epirubisin dahil antrasiklinlerle tedavi gören hastalarda bildirilmiştir. Bu ilaçlar DNA tahrip edici antinçoplastik ajanlarla, radyoterapi ile kombine olarak uygulandığında, hastalar önceden sitotoksik ilaçlarla yoğun şekilde tedavi edildiğinde veya antrasiklinlerin dozları artırıldığında sekonder lösemi daha yaygındır. Bu lösemiler 1 ila 3 yıllık gecikme periyoduna sahiptir (Bkz. Bölüm 5.E).

Gastrointestinal: Epirubisin emetojeniktir. Mukozit/stomatit genelde ilaç verildikten sonra erken dönemde görülür ve şiddetliyse birkaç günlük sürede mukozal ülserasyonlara ilerleyebilir. Bu advers olaylar, çoğu hastada tedavinin ikinci haftasına kadar kaybolur.

Karaciğer fonksiyonu: Epirubisinin temel eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemdir. Bir karaciğer yetmezliği kararına varabilmek için karaciğer fonksiyonları (SGOT, SGPT,; alkalen fosfataz, bilirubin) epirubisin ile tedavi öncesi ve sırasında değerlendiril­melidir. Yüksek bilirubin düzeylerine veya AST'ye sahip hastalarda kürensin daha yavaş olmasına bağlı olarak epirubisinin toksisitesinde bir artış görülebilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar epirubisin almamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Böbrek fonksiyonu: Serum kreatinin tedaviden önce ve tedavi sırasında değerlendiril­melidir. Serum kreatinin değeri > 5 mg/dl olan hastalarda dozaj ayarlaması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Enjeksiyon yerindeki etkiler: Fleboskleroz küçük bir damara enjeksiyondan veya aynı damara tekrarlı enjeksiyonlardan kaynaklanabilir. Önerilen uygulama prosedürlerinin takip edilmesi enjeksiyon yerinde flebit/tromboflebit riskini minimuma indirebilir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Ekstravazasyon: Epirubisin intavenöz olarak verilirken kesinlikle toplardamar dışına kaçırılmamalıdır. Damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal nekroza ve tromboflejbite yol açabilir. İntravenöz enjeksiyon sırasında epirubisinin ekstravazasyonu lokal ağrı, şiddetli doku lezyonları (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olabilir. Epirubisinin intravenöz yolla uygulanması sırasında ekstravazasyon belirti ve semptomları meydana gelirse ilaç irtfuzyonu hemen kesilmelidir.

Antrasiklin ekstravazasyon un un yan etkileri, deksrazoksan gibi spesifik bir tedavinin uygulanmasıyla önlenebilir veya azaltılabilir.

Kanül, kısa süreli bir aspirasyon yapılarak geri çekilmek üzere öncelikle bırakılmalıdır. Ardından ekstravazasyon yeri, hastanın ağrılarını hafifletmek için serinletilmelidir. En iyi uygulama kısa süreli ve düzenli olarak soluk kompreslerle gerçekleştirilir. Serinletme işlemi yaklaşık 24 saate kadar yayılmalı ve kol yukarıya kaldırılmalıdır. Bu önlemler yaklaşık iki gün süreyle alınmalıdır ve ardından şişmenin ölçüsüne göre devam ettirilmelidir.

Kortikosteroidlerin intravenöz uygulanmasının yanısıra %1 hidrokortizon kremi, hiyalüronik asit, dimetil sülfoksit (DMSO) veya sodyum karbonat gibi lokal uygulamaların etkinliği açıkça gösterilmemiştir. Kortizon, heparin v.b. ile katkılı olsun veya olmasın lokal enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır.

Nekroz ekstravazasyondan birkaç hafta sonra meydana gelebildiğinden, sonraki periyotlarda hasta yakından izlenmeli ve olası bir eksizyon düşünülerek bir plastik cerraha danışılmalıdır.

Diğer: Diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, pulmoner embolizm dahil tromboflebit ve tromboembolik olaylar (bazı vakalarda ölümcül) epirubisin kullanımı ile birlikte bildirilmiştir.

Tümör-Lizis sendromu: Epirubisin, neoplastik hücrelerin ilaç kaynaklı hızlı lizisine (tümör lizis sendromu) eşlik eden kapsamlı purin katabolizması nedeniyle hiperür isem iye neden olabilir. İlk tedaviden sonra kan ürik asit düzeyleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin düzeyleri değerlendiril­melidir. Hiperürisemiyi önlemeye yönelik hidrasyon, idrarın alkalileştirilmesi ve allopurinol ile profilaksi, potansiyel tümör lizis sendromu komplikasyonlarını azaltabilir;

İmmünosüpresan etkiler / Enfeksiyonlara artan eğilim; Epirubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immün yetmezlik gelişen hastalarda canlı veya atenüe aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bolüm 4.5.). Epirubisin verilen hastalarda bir carili aşının uygulanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir ancak bu aşılara yanıt azalabilir.

Üreme sistemi: Epirubisin genotoksisiteye neden olabilir. Epirubisin uygulanan hem ikadınlar hem de erkekler uygun kontraseptif yöntemleri kullanmalıdır. Tedavi tamamlandıktan sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastalara uygunsa ve mevcutsa genetik danışmanlık hizmeti alması önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).

Diğer uygulama yolları için ek uyarılar ve önlemler

Epirubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane rahatsızlığı, mesane duvarında nekroz gibi) ve; mesane daralmasına neden olabilir. Kat eter izasyon problemleri için özel dikkat gerekir (örneğirı; büyük intravezikal tümörlerden dolayı üreter tıkanlıklığı).

Epirubisinin intraarteriyel yolla uygulanması (primer hepatosellüler karsinom veya karaciğer metastazları için lokalize veya bölgesel tedavilerde transkateter arteriyel em bol izasyon), gastroduodenal ülserleri (olasılıkla ilaçların gastrik artere reflüsü nedeniyle) ve ilaç kaynaklı sklerozan kolanjite bağlı olarak safra kanallarının daralmasını içeren lokalize veya bölgesel olaylara (nitelik olarak epirubisinin intravenöz yolla uygulanmasından sonra gözlenene benzeyen sistemik toksisiteye ek olarak) neden olabilir. Bu uygulama yolu perfüze dokuda geniş çaplı nekroza neden olabilir.

Epirubisin, uygulamadan sonra 1 –2 gün idrara kırmızı renk verebilir.

Bu tıbbi ürün her 25 ml’lik dozunda 3.85 mmol (88.5 mg) sodyum ihtiva eder. Bıı durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Epirubisin temelde diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyonda kullanılır. Özellikle kemik iliği/hematolojik ve gastrointestinal etkiler açısından aditif toksisite meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.4.). Diğer potansiyel kardiyotoksik ilaçlarla kombinasyon kemoterapisinde Vs ayrıca diğer kardiyoaktif bileşiklerin (örn, kalsiyum kanal blokörleri) eşzamanlı kullanımında epirubisin kullanımı tedavi boyunca kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir.

Beraberinde kardiyotoksik ajanlarla (5-fluorourasiI, siklofosfamİd, sisplatin, taksanlar gibi) ya da beraberinde veya öncesinde mediastinal bölgeye radyoterapi almış hastalarda potansiyel kardiyotoksisite riski artabilir.

Epirubisin yoğun şekilde karaciğer tarafından metabolize edilmektedir. Eşzamanlı tedaviler nedeniyle karaciğer fonksiyonunda oluşan değişiklikler epirubisinin metabolizmasını, farmakokinetiğini, terapötik etkililiğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Epirubisin dahil antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmiyorsa diğer kardiyotoksik ajanlarla kombinasyonda kullanılmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarı ömürlü olanlar olmak üzere diğer kardiyotoksik ajanlarla tedavi kesildikten sonra antrasiklin almakta olan hastalarda ayrıca kardiyotoksisite gelişme riski artabilir. Trastuzumab yarı ömrü yaklaşık 28,5 gündür ve 25 haftaya kadar dolaşımda kalabilir. Bu nedenle mümkün olduğunca, doktorlar trastuzumabın kesilmesinden sonra 25 haftaya kadar antrasiklin esaslı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler bu süreden önce kullanılırsa kardiyak fonksiyonun dikkatli şekilde izlenmesi önerilir.

Bu ilaç alınırken eşzamanlı olarak canlı aşılar kullanmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veyü inaktif aşılar uygulanabilir ancak bu aşılara yanıt azalabilir.

Simetidin, epirubisin EAA değerini %50 ve epirubisinol EAA değerini ise %41 artırmıştır ve epirubisin ile tedavi sırasında kesilmelidir.

Taksan antrasiklinlerin p-glikoprotein aracılı biliyer klirensini düşürmektedir. Paklitaksel epirubisinden önce verildiğinde, değişmemiş epirubisin ve metabolitlerinin, özellikle de epirubisinolün plazma konsantrasyonlarını artırır, ancak epirubisinol toksik veya aktif değildir. Bu etkileşimler, özellikle önce paklitaksel verilip ardından antrasiklinler uygulandığında ortaya çıkar. O nedenle antrasiklin ve taksan içeren tedavi şemalarında önce antrasiklin ve ardından taksan verilmelidir. Epirubisin taksandan önce uygulandığında, farmakokinetiği paklitaksel veya dosetaksel ile birlikte uygulanmasından etkilenmemiştir. İlaç etkileşimine bağlı istenmeyen etkilerin insidansını düşük tutmak üzere paklitaksel uygulamasının, epirubisin verilmesinden en az 24–48 saat sonra yapılması düşünülebilir.

Deksverapamil, epirubisinin farmakokinetiğini değiştirebilir ve olasılıkla kemik iliğini baskılayıcı etkilerini arttırabilir.

Yapılan bir çalışmada dosetakselin, epirubisinden hemen sonra ahmında epirubisin metabolitlerinin plazma konsantrasyonunu artırabileceği bulunmuştur.

İnterferon a2b ile birlikte uygulanması epirubisinin terminal eliminasyon yarı ömrünün ve toplam klirensinin düşmesine sebep olabilir.

Kinin epirubisinin kandan dokulara başlangıç dağılımını hızlandırabilir ve kırmızı kan hücrelerindeki oranını etkileyebilir.

Kemik iliğini etkileyen ilaçlarla (örneğin; sitotoksik ajanlar, sülfonamid, kloramfenikol, difenilhidantoin, amidopirin ve türevleri, antiretroviral ajanlar) uygulanan bir (ön) tedavide belirgin hematopoez bozukluğu gelişme olasılığı unutulmamalıdır.

Öncesinde verilen yüksek doz (900 mg/m ve 1200 mg/m ) deksrazoksan, epirubisinin sistemik klirensini artırır ve EAA değerlerinin azalmasına neden olur. Antrasiklin ve deksmzoksan kombinasyon tedavisi gören hastalarda miyelosüpresyonda artış meydana gelebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Epirubisin genotoksik etkilere sahiptir ve insan sperm at ozoasında kromozomal haşata neden olabilir. Bu nedenle epirubisinle tedavi edilen erkek hastalara tedavi süresince ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmaması ve epirubisinle tedaviye bağlı olası infertilite sebebiyle önceden spermlerin korunması konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Kadınlar epirubisin tedavisi şırasında hamile kalmamalıdır.

Kadın ve erkekler tedavi süresi boyunca etkili bir kontraseptif yöntem kullanmalıdır. Epirubisin premenopozal kadınlarda amenore veya prematüre menopoza neden olabilir.

Epirubisinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik i etkileri bulunmaktadır.

Hayvanlardaki deneysel veriler gebe kadınlara uygulandığında epirubisinin fetal hasapı neden olabileceğini düşündürmektedir. Epirubisin gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, hasta, fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda bilgilendiril­melidir.

Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalar bulunmamaktadır. Epirubisin ancak potansiyel yararların fetüs için potansiyel riskten daha fazla olması durumunda gebelerde kullanılabilir.

Epirubisinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Fakat diğer antrasiklinleri içeren bir çok ilaç, anne sütüne geçmektedir. Potansiyel ciddi yan etkilerinden dolayı tedavi süresince ve öncesinde emzirme durdurulmalıdır.

Laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Deneysel veriler epirubisinin fetüse zarar verebileceğini ortaya koymuştur.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Epirubisinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi sistematik i olarak değerlendiril­memiştir. Epirubisin akut mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir, buna dayanarak araç ve makine kullanma yeteneği geçici olarak kısıtlanabilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Tedavi gören hastaların %10’undan fazlasında istenmeyen etkilerin gelişmesi beklenebilir. En yaygın istenmeyen etkiler miyelosüpresyon, gastrointestinal yan etkiler, anoreksi, alopesi ve enfeksiyondur.

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100}; seyrek (>1/10.000 ila <1/100); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın: Enfeksiyon

Bilinmiyor: Pnömoni, sepsis ve septik şok (miyelosüpresyon sonucu olabilen)

Seyrek: Akut lenfositik lösemi, pre-lösemik faz olsun veya olmasın, DNA’ya zarar verici antineoplastik ajanlarla birlikte epirubisin ile tedavi edilen hastalarda sekonder akut miyeloid lösemi. Bu lösemiler kısa bir latent süreye sahiptir (1 –3 yıl).

Çok yaygın: Miyelosüpresyon (lökopeni, granülositopeni ve nötropeni, anemi ve febril nötropeni)

Yüksek dozlarda şiddetli reversibl nötropeni (<7 gün içinde <500 nötrofil/mm3)

Yaygın olmayan: Trombositopeni.

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon sonucunda hemoraji ve doku hipoksisi.

Yaygın: İntravezikal uygulama sonrası alerjik reaksiyonlar

Seyrek: Anafılaksi (şok ile beraber olsun veya olmasın, anafilaktik/a­nafilaktoid reaksiyon, eşlik eden ekzantem, kaşıntı, ateş ve titreme)

Yaygın: Anoreksi, dehidrasyon

Seyrek: Hiperürİsemi (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek: Baş dönmesi

Bilinmiyor: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Konjonktivit, keratit

Seyrek: Kardiyotoksisite (örn., EKG bozuklukları, aritmi, kardiyomiyopati), verıtriküler taşikardi, bradikardi, AV blok, dal bloğu, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği (dispnç, ödem, karaciğer büyümesi, assit, pulmoner ödem, plevral efüzyon, galop ritmi)

Yaygın: Sıcak basmaları, fleboskleroz

Yaygın olmayan: Tromboflebit, flebit

Bilinmiyor: Şok, pulmoner embolizmi içeren rastlantısal tromboembolik olaylar (münferit olaylarda ölümcül sonuçlar)

Yaygın: Mukozit (tedavi başlangıcından itibaren 5–10 gün sonra meydana gelir), özofajil. ağız mukozasının hiperpigmentasyonu, stomatit, kusma, diyare (dehidratasyona yol açabilen), bulantı, abdominal ağrı

Bilinmiyor: Oral mukoza erozyonu, ağız ülserasyonu, oral ağrı, mukozal yanma hisşi, ağızda hemoraji ve bukkal pigmentasyon

Çok yaygın: Alopesi (tedavi görenlerin % 60–90’ında. Bu etki erkeklerde sakal büyümesinde zayıflama ile bağlantılıdır. Alopesi doza bağlıdır ve çoğu durumlarda geri dönüşlüdür.) ;

Seyrek: Ürtiker, enjeksiyon yapılan toplardamarlar boyunca lokal eritematöz reaksiyonlar Bilinmiyor: Lokal toksisite, döküntü, deri değişiklikleri, eritem, kaşıntı, kızarma, cilt Vp tırnak hiperpigmentasyonu, fotosensitivite, radyoterapi uygulanmış ciltte aşırı duyarlılık (radyasyon recall reaksiyonu)

Çok yaygın: Uygulamadan sonra 1–2 gün idrarda kırmızı renk

Seyrek: Amenore, azospermi

Yaygın: İnfuzyon yerinde eritem.

Seyrek: Ateş, titreme, halsizlik, asteni, huzursuzluk, hiperpireksi

Bilinmiyor: Kazara paravenöz enjeksiyondan sonra fleboskleroz, lokal ağrı, şiddetli selüîit, doku nekrozu

Seyrek: Transaminaz seviyelerinde değişiklik Bilinmiyor: SVEF'de asemptomatik azalmalar.

Intravezikal uygulama:

Yaygın: İntravezikal uygulamanın ardından, bazen hemorajik olan kimyasal sistit gözlenmiştir (Bkz, Bolüm 4.4.).

İntravezikal instilasyondan sonra etkin maddenin yalnızca küçük bir bölümü tekrar Şabsorbe edildiğinden şiddetli sistemik advers ilaç reaksiyonları ve ayrıca alerjik reaksiyonlar seyrektir. Yaygın şekilde bildirilenler yanma hissi ve sık idrara çıkma (pollaküri) gibi lokal reaksiyonlardır. Bazen bakteriyel veya kimyasal sistit bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.)<Bu yan etkiler çoğunlukla geri dönüşümlüdür.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Epirubisin ile akut doz aşımı şiddetli miyelosüpresyona (10 – 14 gün içerisinde meydanla gelen, temelde lökopeni ve trombositopeni), gastrointestinal toksik etkilere (temelde mukozit); ve akut kardiyak komplikasyonlara (24 saat içerisinde) neden olabilir.

Antrasiklinlerle tedavi tamamlandıktan sonra birkaç ay ila birkaç yıl sonra gizli kalp yetmezliği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Hastalar dikkatlice izlenmelidir. Kalp yetmezliği belirtileri görülürse hastalar klasik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Tedavi: Semptomatiktir. Şiddetli miyelosüpresyonda kan transfüzyonu, antibiyotik ve; hastanın steril odaya nakli gibi genel tedbirler gerekli olabilir. Epirubisin diyaliz ile ^vücuttan uzaklaştırılamaz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, antrasiklinler ve benzerleri ATC kodu: L01DB03

Epirubisin antrasiklinler grubundan sitotoksik etkili bir antibiyotiktir.

Epirubisinin etki mekanizması DNA’ya bağlanabilme özelliği ile ilişkilendiril­mektedir. Hücre kültürü çalışmaları, epirubisinin hücreye hızla penetre olduğunu, nükleusta lokalize olduğunu, nükleik asit sentezini ve mitozu inhibe ettiğini göstermiştir.

Epirubisinin, L1210 ve P388 lösemileri ve SA180 sarkomalar (solid ve assitik), B16 melanoma, meme karsinomu, Lewis akciğer karsinomu ve 38 kolon karsinomu dahil olmak üzere, deneysel olarak oluşturulan geniş spektrumlu tümörlere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır. Epirlubisinin, timüsü çıkarılmış tüysüz farelerde transplantasyonu yapılan insan tümörlerine (mçlanoma, meme, akciğer, prostat ve över karsinomları) karşı da aktif olduğu gösterilmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Epirubisin HC1 turuncu-kırmızı renkli tozdur. Suda ve metanolde çözünür, susuz etajıolde az çözünür, asetonda çözünmez.

Emilim:

İntravenöz uygulandığında, uygulama yolu nedeniyle veri yoktur.

Mesane in situ kanserli hastalar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalarda intıiavezikal instilasyondan sonra plazma epirubisin seviyeleri genel anlamda düşmüştür (< 10 ng/m|). Bu da anlamlı sistemik emilim olarak kabul edilmez. Mesane mukoza lezyonlu hastalarda (kişi, tümör, operasyon gibi) yüksek bir emilim hızı beklenir.

Dağılım:

Epirubisin intravenöz uygulandıktan sonra dokulara dağılımı hızlı ve yaygındır.

Proteinlere bağlanma: Epirubisin % 77 oranında proteinlere bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Epirubisin, karaciğerde kapsamlı olarak epirubisinole (13-OH-epirubisin), epirubisiin ile epirubisinolün glukuronidlerine ve aglikonlara metabolize edilir.

Epirubisinin göreceli olarak daha hızlı eliminasyonunun ve azalmış toksisitesinin Remelini oluşturabilecek şekilde 4'~O-glukuronidasyonu, epirubisini doksorubisinden farklılaştırır. Bununla tutarlı biçimde, epirubisinin ana metaboliti olan 13-OH türevinin (epirubisinol) plazma seviyeleri, değişmeden atılan ilaç olan epirubisinin plazma seviyelerinden daha düşük olsa da neredeyse tümüyle onlara paraleldir.

Eliminasyon:

Epirubisinin büyük bir dağılım hacmi (32–46 L/kg) vardır. Plazma klerens değerleri: 40–75 L/dak aralığındandır. Karaciğer işlev bozukluğunda plazma klirensi azalır.

Epirubisin esas olarak karaciğerden elimine olur. Uygulanan epirubisin dozunun %35 kadarı, epuribisin ve metabolitleri olarak safra ile atılır. Epirubisinin %5–7'si metabolize edilmemiş halde olmak üzere kendisinin ve metabolitlerinin %11–15'i idrarla atılır.

Yüzeyel mesane tümörlerinin intravezikal epirubisin uygulamasında epirubisinin i tümör dokusu emilim miktarı sağlıklı doku emiliminden 2–10 kat fazladır. İlaç kan beyin bariyerini geçemez.

Doğrusalhk/Doğru­sal olmayan durum:

Hepatik ve renal fonksiyonları normal olan hastalarda, ilacın 60–150 mg/m2 doz amalığında intravenöz enjeksiyonundan sonraki farmakokinetiği doğrusaldır ve plazma klerensi İnfüzyon hızından veya tedavi uygulama programından etkilenmez. Epirubisinin plazma konsantrasyonu, bu dozlarda intravenöz uygulamayı takiben üç fazla bir klerens İle azalır; ortalama alfa; beta ve gama (terminal) yarılanma ömrü sırasıyla 3 dakika, 2,5 dakika ve 33 saat olarak birbiriniiizler.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Epirubisinin tekrarlayan dozlarının izlenmesinde sıçan, tavşan ve köpeklerde, hemolenjfopoetik sistem, G1 kanal, böbrek, karaciğer ve üreme organları hedef organlardır. Epirubisiri tavşan, sıçan ve köpeklerde aynı zamanda kardiyotoksiktir.

Epirubisin, diğer antrasiklinler gibi, sıçanlarda mutajenik, genotoksik, embriyotoîcsik ve karsinojeniktir.

Sıçan ve tavşanlarda malformasyonlar görülmemiştir fakat diğer antrasiklinler ve sıtotoksik ilaçlar gibi epirubisin de potansiyel teratojenik olarak dikkate alınmalıdır.

Sıçan ve farelerde yapılan bir lokal tolerans çalışmasında, epirubisinin damar dışına durumunda doku nekrozuna yol açtığı görülmüştür.

sızması

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2–8°C arasında (buzdolabında), ışıktan korunarak ve dondurulmadan saklanmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan ilaç hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazda saklama ziımanı ve şartları kullanıcının sorumluğundadır. %5 glukoz veya %0.9 sodyum klorür ile seyreltildikten sonra 2–8°C arasında (buzdolabında) saklanması koşuluyla ışıktan korunarak 24 sajıt içinde kullanılmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

2 mg/ml epirubisin hidroklorür steril çözeltisini içeren, teflon kaplı kauçuk tıpa ve alüminyum flip-off beyaz/royal mavi mühürlü, 30 ml’lik Tip I tübüler cam flakonlardır.

Her bir karton kutuda bir flakon bulunmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme!ikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Infüzyon çözeltisi eğitimli kişiler tarafından, aseptik koşullar altında hazırlanmahdır.

İlaç hazırlama işlemi için belirlenmiş bir aseptik alanda yapılmalıdır.

Epirubisin uygulayacak kişi yeterli koruyuculukta tek kullanımlık eldiven, gözlük, elbise ve maske giymelidir.

Tıbbi ürünün göz ile kazara temasından kaçınılacak önlemler alınmalıdır. Göz ile tenris halinde derhal bol su ya da %0.9 sodyum klorür çözeltisi ile yıkanmalıdır.

Deri ile temas halinde etkilenen bölge derhal bol su ve sabun ya da sodyum bikarbonaj çözeltisi ile yıkanmalıdır. Ancak deri fırça kullanılarak aşındırılmamahdır. Eldivenler çıkarıldıktan sonra eller her zaman yıkanmalıdır.

Etrafa dökülme veya sızma durumunda dilüe sodyum hipoklorit çözeltisi (%1 hazır klorid) ile tercihen ıslatılıp ve sonra su ile tem izlenmelidir.

Hamile personel sitotoksik ilaç hazırlamamalıdır.

Epirubisin çözeltisi koruyucu madde içermemektedir. Flakon içeriğinde kullanılmadan kısım derhal atılmalıdır.

Sitotoksik medikal ürünlerin kullanımı sırasında materyallerin atılmasına yeterince dikkat ve önem verilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Koşuyolu Cad. No: 34, 34718 Kadıköy­/İSTANBUL

Tel: (0216) 544 90 00

Faks: (0216) 545 59 92

E-mail:

8. ruhsat numarasi

2014/91

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 12.02.2014

Ruhsat yenileme tarihi: