BOTOX 100 U ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN LİYOFİLİZE TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

BOTOX 100 U. Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Onabotulinumtok­sinA, 100 Allergan ünitesi/flakon.

*Botulinum toksini Clostridium Botulinum ’dan elde edilmektedir. Botulinum toksini üniteleri ürünler arasında birbirinin yerine kullanılamaz.

0.9 mg sodyum klorür

Yardımcı maddeler için, bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon çözeltisi için toz.

Beyaz toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

BOTOX, aşağıdaki tabloların tedavisi için endikedir:

Nörolojik bozukluklar:

– Ambulatuar pediyatrik serebral palsi hastalarında, spastisiteye bağlı dinamik equinus ayak deformitesi ile ilişkili fokal spastisitede

– Blefarospazm, hemifasyal spazm ve ilişkili fokal distoniler

– Strabismus

Kronik migren yanı sıra aşırı ilaç kullanımı baş ağrısı olan hastalarda en az iki ay süre ile profilaksisiz ve profilaksili tedavi dönemine rağmen (kötü ilaç kullanımının bırakılması ve medikal tedavi) baş ağrılarının geçmediği hastalarda baş ağrılarının profilaksisi

Mesane bozuklukları:

– Antikolinerjik ilaçlarla yeterli yanıt alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen erişkinlerde, sıkışma tipi üriner inkontinans, sıkışma ve sık idrar semptomları olan aşırı aktif mesanenin tedavisinde endikedir.

– Kronik dönemde (spinal şok sonrası dönem) subservikal omurilik hasarı veya multipl skleroza bağlı nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan erişkinlerde üriner inkontinans

Deri ve deri apendaj bozuklukları:

– Aksillada günlük yaşam aktivitelerini etkileyen ve topikal tedaviye dirençli olan, inatçı şiddetli primer hiperhidroz tedavisinde endikedir.

Fasiyal dinamik çizgi tedavisi:

BOTOX, erişkin hastalarda, aşağıdaki yüz çizgileri hastanın psikolojisini önemli oranda etkiliyorsa, bu görünümlerin geçici olarak tedavisinde endikedir:

– Kaşlar maksimum derecede çatık iken, orta ile ileri derecede glabellar çizgiler (kaşlar arasındaki vertikal çizgiler) ve/veya,

– Maksimum gülümsemede görülen orta ile ileri derecede lateral kantal çizgiler (kaz ayağı çizgileri) ve/veya,

– Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen orta ile şiddetli derecede alın çizgileri.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliher endikasyon için ilgili bölüm dikkate alınmalıdır.

Botulinum toksini üniteleri ürünler arasında birbirinin yerine kullanılamaz. Allergan ünitesi olarak önerilen dozlar, başka botulinum toksini preparatlarından farklıdır.

Önemli bilgi:

Bir enjeksiyon prosedürü için farklı dozda BOTOX kullanılacaksa, seyreltme sırasında 0.1 ml başına belirli ünite oluşturmak için doğru miktarda seyreltici kullanılmasına özen gösterilmelidir. Seyreltici miktarı BOTOX 50U, BOTOX 100U ve BOTOX 200U arasında değişkenlik göstermektedir. Her şırınga uygun bir şekilde etiketlenmelidir.

Flakonların seyreltilmesi, kullanımı, işlenmesi ve elden çıkarılması konusundaki talimatlar için bölüm 6.6’ya bakılmalıdır.

BOTOX tüm endikasyonlarında ilgili branşlarda uzmanlık sahibi doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Elektromiyografi rehberliği enjeksiyon hassasiyetini artırabilir. Enjeksiyon iğnesinin ucu tarafından kaydedilen elektrik aktivitesi, iğneyi hedef kas içerisinde pozisyonlandırırken bir rehber olarak kullanılır. Bu rehberlik strabismus tedavisi için zorunludur.

BOTOX , sulandırılarak hazırlandıktan sonra, her hastada yalnızca bir enjeksiyon uygulama seansı için kullanılmalıdır.

Bütün endikasyonlar için genel olarak geçerli optimum doz düzeyleri ve kas başına enjeksiyon bölgelerinin sayısı belirlenmemiştir. Dolayısıyla bu gibi durumlarda, doktor tarafından bireysel tedavi rejimleri planlanmalıdır. Optimum doz düzeyleri titrasyon yoluyla belirlenmeli, ancak önerilen maksimum doz aşılmamalıdır.

Glabellar çizgiler için, her enjeksiyon bölgesi başına önerilen enjeksiyon hacmi 0.1 ml’dir. Aynı zamanda bölüm 6.6’daki seyreltme tablosuna da bakılmalıdır.

Glabellar çizgiler, maksimum gülümsemede görülen lateral kantal çizgiler (kaz ayağı çizgileri) veya maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerini tedavi etmek için ilgili kaslara enjekte edilirken, BOTOX’un bir kan damarı içine enjekte edilmediğinden emin olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

Bu yüz çizgileri için tedavi aralıkları üç aydan daha sık olmamalıdır.

Nörolojik bozukluklar:

Pediyatrik serebral palsiyle ilişkili fokal spastisite

Blefarospazm/he­mifasyal spazm

Tavsiye edilen doz:

Önerilen başlangıç dozu 1.25–2.5 ünitedir ve üst göz kapağında medial ve lateral orbicularis oculi ’ye ve alt göz kapağında lateral orbicularis oculi ’ye enjekte edilir. Kaş alanındaki ek bölgeler olan lateral orbicularis ve yüzün üst bölgesine de, eğer bu bölgelerdeki spazmlar görmeyi etkiliyor ise, enjeksiyon yapılabilir. Aşağıdaki şekillerde (Şekil 1) enjeksiyon yapılabilecek olası bölgeler gösterilmektedir.

Maksimum toplam doz:

Ek bilgi:

Şekil 1

Başlangıç dozu her bir göz için 25 üniteyi aşmamalıdır. Blefarospazm tedavisinde toplam doz 12 haftada bir 100 üniteyi aşmamalıdır.

Levator palpebrae superioris yakınlarına enjeksiyon yapmaktan kaçınılması, pitozis komplikasyonunu azaltabilir. Alt göz kapağının medyaline enjeksiyon yapmaktan kaçınılması, inferior oblique içine difüzyonu azaltarak, diplopi komplikasyonunu azaltabilir.

Genel olarak, enjeksiyonların etki başlangıcı üç gün içerisinde görülür ve tedavi sonrası bir ile iki haftada doruk düzeye ulaşılır. Her bir tedavi yaklaşık üç ay kalıcı olur, sonrasında prosedür ihtiyaca göre tekrarlanabilir. Eğer başlangıç tedavisine alınan yanıt yetersiz bulunmuşsa, tekrarlanan tedavi seanslarında doz iki katına kadar artırılabilir. Ancak, bölge başına 5 üniteden daha fazla enjekte edilmesinden sağlanan yararın az olduğu görülmektedir. Olağan halde, üç ayda birden daha sık tedavi uygulamasından ek bir yarar elde edilmez.

Hemifasyal spazmı ya da VII. sinir bozuklukları olan hastalar unilateral blefarospazmdaki gibi tedavi edilmelidir; etkilenen diğer yüz kaslarına ihtiyaca göre enjeksiyon yapılmalıdır.

Tavsiye edilen iğne:

Uygulama talimatı:

Steril 27 gauge/40 mm iğne

2.5 ünite/0.1 ml içeren bir çözelti hazırlanır. Elektromiyografi rehberliği gereklidir. BOTOX ekstra-oküler kaslar içine enjekte edilir. Gözün BOTOX enjeksiyonuna hazırlanması için, enjeksiyondan birkaç dakika önce, birkaç damla lokal anestezik ve

oküler dekonjestan uygulanmalıdır.

Servikal distoni

İnmeye bağlı fokal üst uzuv spastisitesi

temelinde, bireye göre belirlenmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda aşağıdaki dozlar uygulanmıştır (Tablo 1):

Maksimum toplam doz: Kontrollü ve açık tasarımlı kontrollü olmayan klinik çalışmalarda,

herhangi bir tek tedavi seansında, seçilmiş kaslara 200 ve 240 ünite arasında dozlar bölünmüş halde kullanılmıştır. Tekrar enjeksiyon uygulamaları 12 haftadan önce yapılmamalıdır.

Ek bilgi: Kontrollü klinik çalışmalarda hastalar tek tedavi seansından sonra 12

hafta süreyle izlenmiştir. Kas tonüsünde düzelme iki hafta içinde ortaya çıkmış ve doruk etki genel olarak dört ile altı hafta içerisinde görülmüştür. Açık tasarımlı, kontrollü olmayan bir takip çalışmasında hastaların çoğuna 12 ile 16 haftalık aralarla, kas tonüsü üzerindeki etki azaldığında yeniden enjeksiyon yapılmıştır. Bu hastalara 54 hafta boyunca, maksimum kümülatif doz 960 ünite olacak şekilde, en fazla dört enjeksiyon yapılmıştır. Eğer tedavi eden doktor uygun görürse, bir önceki enjeksiyonun etkisi ortadan kalktığında tekrar dozları uygulanabilir. Tekrar enjeksiyon zamanında kas spastisitesinin derecesi ve paterni, BOTOX dozunda ve enjeksiyon yapılacak kaslarda değişiklik yapılmasını gerektirebilir. Etkin en düşük doz kullanılmalıdır.

Tavsiye edilen iğne: Steril 25, 27 ya da 30 gauge iğne. İğnenin uzunluğu, kasların yerine

ve derinliğine göre seçilmelidir.

Uygulama talimatı: Tutulan kasların lokalize edilmesinde elektromiyografi rehberliği ya

da sinir stimülasyon teknikleri yararlı olabilir. Çok sayıda bölgeye enjeksiyon uygulaması, BOTOX’un kastaki innervasyon

alanlarıyla daha dengeli bir şekilde temasını sağlayabilir ve büyük kaslarda özellikle yararlıdır.

Aşağıdaki şekil (Şekil 2), erişkinlerde alt uzuv spastisitesinde enjeksiyon yerlerini göstermektedir:

Gastrocnemius’ un

Gastrocnemius ’un

Soleus Tibialis posterior

medyal başı

lateral başı

Şekil 2

Tavsiye edilen doz:

Bilekle ilişkili erişkin alt uzuv spastisitenin tedavisi için tavsiye edilen doz, 3 kas arasında bölünecek şekilde 300 ünitedir.

Erişkin alt uzuv spastisitesi için kasa göre BOTOX dozu (Tablo 2):

Kronik migren

tarafında, yarısı ise sağ tarafında olmalıdır. Eğer öne çıkan bir ağrı lokalizasyonu ya da lokalizasyonları varsa, 3 spesifik kas grubuna kadar (occipitalis , temporalis ve trapezius ) tek veya her iki taraftan ilave enjeksiyonlar yapılabilir. Kas başına maksimum doz aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Aşağıdaki şekilde (Şekil 3) enjeksiyon bölgeleri gösterilmektedir:

A. Corrugator : Her iki tarafa 5 ünite

D. Temporalis : Her iki tarafa 20 ünite

E. Occipitalis : Her iki tarafa 15 ünite

F. Cervical paraspinal : Her iki tarafa 10 ünite

B. Procerus : 5 ünite (bir bölgeye)

C. Frontalis : Her iki tarafa 10 ünite

G. Trapezius : Her iki tarafa 15 ünite

Şekil 3

Aşağıdaki şekiller (Şekil 4), isteğe bağlı ek enjeksiyonlar için tavsiye edilen kas gruplarını göstermektedir:

D. Temporalis: 5 ünite (bir bölgeye) (<2 ek bölge)

E. Occipitalis : 5 ünite (bir bölgeye) (<2 ek bölge)

G. Trapezius : 5 ünite (bir bölgeye) (<4 ek bölge)

Şekil 4

Tavsiye edilen doz:

Maksimum toplam doz:

Ek bilgi:

İntramüsküler yoldan (IM) uygulanan 155 ünite ile 195 ünitedir. Enjeksiyonlar 31 veya en fazla 39 bölgeye 0.1 ml (5 ünite) verilecek şekilde uygulanmalıdır.

Kasa göre BOTOX Dozları (Tablo- 3):

a1IM enjeksiyon bölgesi = 0.1 ml = 5 ünite BOTOX bDoz bilateral olarak dağıtılır.

155 ünite ile 195 ünite; 31 ile 39 bölge

Önerilen tekrar tedavi planı 12 haftada bir uygulamadır.

Hastalarda tedavi esnasında idrar yolu enfeksiyonu olmaması gerekir.

Profilaktik antibiyotikler tedaviden 1–3 gün önce, tedavi günü ve tedaviden sonra 1–3 gün boyunca uygulanmalıdır.

Hastaların enjeksiyon prosedüründen en az 3 gün önce antitrombositik ilaçlarla yapılan tedavilerini bırakmaları tavsiye edilir. Antikoagülan tedavi gören hastaların tedavisi kanama riskini azaltacak şekilde ayarlanmalıdır.

Üriner inkontinansın tedavisi için BOTOX, mesane bozukluklarının değerlendirilmesi ve tedavisinde tecrübeli doktorlar (örn. ürolog, ürojinekolog) tarafından uygulanmalıdır.

Aşırı aktif mesane

Enjeksiyon bölgeleri

Mesane Tavanı

Mesane tabanı

Sol üreter bileşke

Trigon

Şekil 5

Tavsiye edilen doz: Önerilen doz, detrusorda 20 bölgeye yapılacak 0.5 ml (5 ünite)

enjeksiyonlar şeklinde 100 ünite BOTOX’tur.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi kaynaklı üriner inkontinans:

Deri ve deri apendaj bozuklukları:

Primer aksiller hiperhidroz

Fasiyal dinamik çizgi tedavisi:

Kaşlar maksimum derecede çatık iken görülen glabellar çizgiler

azaltmak için her bir enjeksiyon bölgesi için 4 ünitelik maksimum doz ve maksimum enjeksiyon bölgesi sayısı aşılmamalıdır. Ek olarak, özellikle “brow-depressor complex ” (depressor supercilii )’li hastalarda, levator palpebrae superioris kasının yakınına enjeksiyon yapmaktan kaçınılmalıdır. Corrugator kasına enjeksiyonlar, kaş kemerinden en az 1 cm mesafe bırakılarak kasın merkezi bölgesine yapılmalıdır. Uygulamada BOTOX’un bir kan damarı içine enjekte edilmemesi için dikkatli olunması gerekir.

Tavsiye edilen doz:

Beş enjeksiyon bölgesinin her birine 0.1 ml (4 ünite) uygulanmalıdır (Bkz. Şekil 6); toplam doz 20 ünite olacak şekilde her corrugator kasına 2 enjeksiyon ve procerus kasına 1 enjeksiyon yapılmalıdır.

Şekil 6

Ek bilgi:

Maksimum gülümsemede oluşan glabellar çizgilerin şiddetinde düzelme genel olarak tedaviden sonraki bir hafta içerisinde ortaya çıkar. Bu etkinin enjeksiyondan sonra 4 aya kadar kalıcı olduğu gösterilmiştir.

Tedavi aralıkları üç aydan daha sık olmamalıdır. Tekrar enjeksiyonlarını izleyen tedavi başarısızlığı ya da etki azalması durumunda, alternatif tedavi yöntemleri uygulanmalıdır.

Tavsiye edilen iğne: Steril 30 gauge iğne

Uygulama talimatı:

Göz kapağı pitosiz riskini azaltmak için, her bir enjeksiyon bölgesi için 4 ünitelik maksimum doz ve maksimum enjeksiyon yeri sayısı aşılmamalıdır. Ek olarak enjeksiyonlar, göz kapağının kaldırılmasını sağlayan kasa yeterli mesafe bırakılarak, orbital rimin temporaline doğru yapılmalıdır.

Enjeksiyonlar, iğne ucu üst eğik şekilde, gözden uzak olacak şekilde yapılmalıdır. İlk enjeksiyon (A), lateral kantusa yaklaşık 1.5 – 2.0 cm temporal ve orbital rime temporal olarak yapılmalıdır. Eğer kaz ayağı bölgesindeki çizgiler primer olarak lateral kantusun üstünde ve aşağısında ise, Şekil 7’deki gibi enjeksiyon yapılmalıdır. Alternatif olarak, eğer kaz ayağı bölgesindeki çizgiler, primer olarak lateral kantusun altında ise, Şekil 8’deki gibi enjeksiyon yapılmalıdır.

Tavsiye edilen doz:

Toplam 0.6 ml’lik (her bir göz için 12 ünite) hacimde toplam doz 24 ünite olacak şekilde her iki yanda bulunan lateral orbicularis oculi kasına 3 enjeksiyon yerinin her birine (toplam 6 enjeksiyon yeri), 0.1 ml (4 ünite) enjekte edilmelidir.

Şekil 7

Şekil 8

Maksimum kaş çatılmasında görülen glabellar çizgilerle eş zamanlı tedavi için doz, 1.1 ml’lik toplam hacimde toplam 44 ünite olacak şekilde, maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı için 24 ünite ve glabellar çizgiler için 20 ünitedir (Bkz. Glabellar çizgiler için seyreltme talimatları ve Şekil 6).

Ek bilgi:

Araştırmacı tarafından değerlendiril­diğinde, maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgilerinde iyileşme, tedaviden sonra bir hafta içinde görülmüştür. Etki, enjeksiyondan sonra ortalama 4 aylık bir süre devam etmektedir.

Tedavi aralıkları üç aydan daha kısa sürelerle olmamalıdır.

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen Alın Çizgileri:

Şekil 9:

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerini tedavi etmek için ilgili kaslara enjekte edilirken, BOTOX’un bir kan damarı içine enjekte edilmediğinden emin olunmalıdır (bölüm 4.4’e bakınız).

Tavsiye edilen doz:

Toplam 0.5 ml'lik bir hacim içinde toplam 20 ünitelik bir doz olacak şekilde, frontalis kasındaki 5 enjeksiyon yerinin her birine 0.1 ml’lik bir hacim (4 ünite) uygulanır (bkz. Şekil 9).

İlk tedavi seansından sonra tedavi başarısızlığı halinde, başka bir ifadeyle enjeksiyondan bir ay sonra, başlangıca göre anlamlı klinik düzelme olmadığında, aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

– Klinik doğrulama; bu süreçte toksinin enjekte edilen kas ya da kaslar üzerinde gösterdiği aktivitenin uzmanlar tarafından yapılacak elektromiyografik muayenesi de yer alabilir;

– Başarısızlık nedenlerinin analizi, örn. enjekte edilecek kasların iyi seçilmemesi, yetersiz doz, kötü enjeksiyon tekniği, sabit kontraktür görünümü, antagonist kasların çok zayıf oluşu, toksini nötralize eden antikorların oluşması;

– OnabotulinumtoksinA tedavisinin uygun olup olmadığının yeniden değerlendirilmesi;

– İlk tedavi seansından sonra herhangi bir istenmeyen etki ortaya çıkmamış ise, aşağıdaki gibi bir ikinci tedavi seansı düzenlenmelidir:

i) Önceki tedavi başarısızlığının analizini dikkate alarak doz ayarlaması yapılmalıdır (glabellar çizgilerin tedavisinde, dozun 40 ya da 50 üniteye kadar çıkarılması düşünülmelidir);

ii) EMG kullanılmalıdır; ve

iii) İki tedavi seansı arasında üç aylık bir süre bırakılmalıdır.

Tekrar enjeksiyonları izleyen tedavi başarısızlığı ya da etki azalması durumunda alternatif tedavi yöntemleri kullanılmalıdır.

Özel veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Özel veri bulunmamaktadır.

BOTOX’un güvenlilik ve etkililiği, çocuk ve ergenlerde aşağıda belirtilen yaş gruplarının altındaki bireylerde tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Genel olarak, aşırı aktif mesane dışında geriyatrik dozlama üzerinde yeterli çalışma yürütülmemiştir. Etkili en düşük dozun uygulanması ve enjeksiyonlar arasında klinik olarak önerilen en uzun sürenin bırakılması tavsiye edilmektedir. Tıbbi geçmişleri önemli olan ve aynı zamanda başka ilaçlar almakta olan yaşlı hastalar dikkatle tedavi edilmelidir (aşırı aktif mesane için için bölüm 4.8 ve 5.1’e bakılmalıdır).

65 yaşın üzerindeki hastalarda BOTOX kullanımı ile sınırlı faz 3 klinik verisi mevcuttur (Bkz. bölüm 5.1).

4.3 kontrendikasyonlar

BOTOX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– OnabotulinumtoksinA ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olduğu bilinenler,

– Planlanan enjeksiyon bölgesi ya da bölgelerinde enfeksiyon bulunması

Mesane bozukluklarının BOTOX ile tedavisi aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Tedavi esnasında idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda,

– Tedavi esnasında akut idrar retansiyonu olan ve rutin olarak kateterize edilmeyen hastalarda,

– Gerekli hallerde tedavi sonrası kateterizasyon kullanımı mümkün olmayan ve/veya başlatmak istemeyen hastalarda,

– Mesane taşı olan hastalarda.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği

BOTOX ’un bir yardımcı maddesi olan insan albümini, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. BOTOX’da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Hekim, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Ayrıca;

BOTOX kullanılması gerekiyorsa hekim tarafından, hastalık yapıcı etkenlerin hastaya bulaşmasına önlemek için uygun aşıların (Hepatit A, Hepatit B, vb.) yaptırılması önerilebilir.

Hastalar açısından BOTOX her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

– Kullanan kişiler konu ile ilgili eğitilmelidir.

– Kullanım talimatı ile verilen noktalara dikkat edilerek kullanılmalı ve ilgili formlar doldurulmalıdır.

– İlacın dağıtımı ve saklanmasında talimatla belirlenmiş konulara uyulmalı ve kayıtlar tutulmalıdır.

– Kullanılmış atıkların imhası ve ayrıcalıklı atımı talimatlarına uyulmalıdır.

Not: Konu ile ilgili talimatlar dağıtıcıya, uygulayıcıya ve ilgili kişilere ayrıca verilmelidir.

BOTOX için tavsiye edilen dozlar ve uygulama sıklıkları, doz aşımı, aşırı kas zayıflığı, toksinin uygulama bölgesinden uzaklara yayılma ve nötralizan antikor oluşum potansiyeli nedeniyle aşılmamalıdır. İlk defa BOTOX tedavisi uygulanacak hastaların başlangıç dozu, söz konusu endikasyon için tavsiye edilen en düşük doz olmalıdır.

Doktorlar ve hastalar, önceki enjeksiyonlar iyi tolere edilmiş olsa dahi istenmeyen etkilerin ortaya çıkabileceğinin farkında olmalıdır. Bu nedenle her uygulamada dikkatli olunmalıdır.

Toksinin uygulama bölgesinden uzaklara yayılmasına bağlı ve bazen ölümle sonuçlanan yan etkiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8), bazı vakalar disfaji, pnömoni ve/veya önemli debilite ile ilişkilendiril­miştir. Semptomlar, botulinum toksininin etki mekanizması ile tutarlıdır ve uygulamadan saatler ila haftalar sonra bildirilmiştir. Semptom riski, spastisite tedavisi gören çocuklar ve hastalarda ve yüksek dozlarla tedavi görenler dahil, altta yatan sebepleri ve bu semptomlara eğilim gösteren ek hastalıklara sahip hastalarda muhtemelen en yüksektir.

Terapötik dozlar ile tedavi edilen hastalarda aynı zamanda aşırı kas zayıflığı ortaya çıkabilir.

Yaşlı ve zayıf hastalar, tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Genellikle BOTOX’un klinik çalışmalarında, yüz çizgileri haricinde, yaşlı ve genç hastalar arasında cevap bakımından farklılıklar tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yaşlı hastalar için doz seçiminde dikkatli olunmalı, çoğunlukla doz aralığının küçük olan tarafından başlanmalıdır.

BOTOX tedavisine başlanmadan her hasta için risk-yarar değerlendirilmesi düşünülmelidir.

Disfaji aynı zamanda, servikal kas yapısı dışındaki bölgelere enjeksiyon uygulamasından sonra da bildirilmiştir (daha fazla bilgi için aşağıdaki 4.4 ‘servikal distoni’ bölümüne bakılmalıdır).

Myasthenia gravis ya da Eaton Lambert Sendromu gibi nöromüsküler ileti defektlerine yönelik subklinik ya da klinik verileri olan hastalarda, periferik motor nöropatik hastalıkları (örneğin amiyotrofik lateral skleroz veya motor nöropati) olan hastalarda ve altta yatan nörolojik hastalıkları olan hastalarda BOTOX, mutlaka son derecede dikkatle ve yakın gözetim altında kullanılmalıdır. Bu gibi hastalarda BOTOX gibi ajanlara karşı terapötik dozlarda bile duyarlılık artışı olabilir ve bu durum aşırı kas zayıflığı ve ciddi disfaji ve kısıtlanmış solunum dahil klinik olarak önemli sistemik etkiler ile sonuçlanabilir. Bu hastalarda BOTOX uzman gözetiminde ve sadece tedavinin yararı, riskten ağır bastığında uygulanmalıdır. Disfaji ve aspirasyon geçmişi olan hastalar, ancak son derece dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir.

Hastalar veya hasta bakıcılar, yutma, konuşma veya solunum güçlüklerinde derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendiril­melidir.

Daha öncesinde sedanter yaşayan hastaların aktivitelerine başlamasını sağlayacak potansiyele sahip herhangi bir tedavide olduğu gibi, sedanter hasta, aktivitelerine aşamalı olarak başlaması konusunda uyarılmalıdır.

BOTOX uygulanmadan önce ilgili bölgenin anatomisi ve daha önceden yapılmış cerrahi prosedürlere bağlı anatomi değişiklikleri bilinmeli ve hassas anatomik yapılara enjeksiyon yapmaktan kaçınılmalıdır.

Toraks yakınına BOTOX uygulamasından sonra enjeksiyon prosedürü ile ilişkilendirilen pnömotoraks bildirilmiştir. Akciğer (özellikle apekslere) veya hassas anatomik yapıların yakınına enjeksiyon yapılırken dikkatli olunmalıdır.

Endikasyon dışı uygulama olarak doğrudan tükürük bezlerine, oro-lingual-faringeal bölgeye, özefagus ve mideye BOTOX enjekte edilen hastalarda, bazıları ölümcül sonuçlanan ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bazı hastalarda önceden disfaji ya da ciddi halsizlik mevcut olduğu bildirilmiştir.

Anafilaksi, serum hastalığı, ürtiker, yumuşak doku ödemi ve dispne dahil ciddi ve/veya ani aşırı duyarlılık reaksiyonları nadir olarak bildirilmiştir. Bu reaksiyonların bazıları, BOTOX’un tek olarak uygulanmasını takiben veya benzer reaksiyonlarla ilişkilendirilen diğer ürünlerle beraber uygulanmasından sonra bildirilmiştir. Böyle bir reaksiyon gerçekleşirse BOTOX enjeksiyonu durdurulmalı ve epinefrin gibi uygun medikal tedavi derhal uygulanmalıdır. Hastanın öldüğü bir anafilaksi vakası bildirilmiştir, bu vakada BOTOX’un, uygun olmayan şekilde 5 ml %1’lik lidokain ile seyreltildiği bildirilmiştir.

Herhangi bir enjeksiyonda olduğu gibi, prosedüre bağlı yaralanma olabilir. Enjeksiyon sonucunda lokalize enfeksiyon, ağrı, enflamasyon, parestezi, hipoestezi, hassasiyet, şişme, eritem ve/veya kanama/morarma ortaya çıkabilir. İğneye bağlı ağrı ve/veya anksiyete sonucu, bayılma, hipotansiyon vb. gibi vazovagal yanıtlar görülebilir.

Planlanan enjeksiyon bölgelerinde enflamasyon varlığında ya da hedef kasta aşırı zayıflık veya atrofi varsa, BOTOX kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Periferik motor nöropatik hastalığı (örn. amiyotrofik lateral skleroz ya da motor nöropati) olan kişilerin tedavisinde BOTOX kullanılırken de dikkatli olunmalıdır.

BOTOX uygulamasından sonra, bazıları ölümle sonuçlanan aritmi ve miyokard enfarktüsü dahil kardiyovasküler sistemle ilgili istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bazı hastalarda kardiyovasküler hastalıklar dahil risk faktörlerinin mevcut olduğu bildirilmiştir.

Bu olayları daha önceden de yaşayan hastalarda ilk defa olan veya tekrarlayan nöbetler bildirilmiştir. Bu olayların botulinum toksini ile kesin ilişkisi belirlenmemiştir. Çocuklarda bildirilen vakalar, ağırlıklı olarak spastisite tedavisi gören serebral palsi hastaları olmuştur.

Onabotulinumtok­sinA’ya karşı nötralizan antikorların oluşması, toksinin biyolojik aktivitesini inaktive ederek, BOTOX tedavisinin etkinliğini azaltabilir. Bazı çalışmalardan edinilen sonuçlar, daha sık aralıklarla ya da daha yüksek dozlarla yapılan BOTOX enjeksiyonlarının, antikor oluşum insidansında artışa yol açabileceğini düşündürmektedir. Uygun durumlarda, antikor oluşma potansiyeli, enjeksiyonlar arasında klinik olarak endike en uzun süre bırakılarak ve etkili en düşük doz enjekte edilerek, en aza indirilebilir.

Tekrarlanan BOTOX kullanımındaki klinik dalgalanmalar (bütün botulinum toksinlerinde olduğu gibi), farklı seyreltme prosedürleri, enjeksiyon aralıkları, enjekte edilen kaslar ve kullanılan biyolojik test metoduyla belirtilen potens değerlerindeki hafif farkın bir sonucu olabilir.

Pediyatrik kullanım

Pediyatrik popülasyon için bölüm 4.1’de belirtilen endikasyonlar dışında BOTOX’un güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Eşzamanlı hastalığa sahip, ağırlıklı olarak serebral palsili pediyatrik hastalarda, pazarlama sonrası çok seyrek olarak toksinin uzağa yayılması bildirilmiştir. Genel olarak bu vakalarda kullanılan doz, önerilen dozun üzerinde olmuştur (Bkz. bölüm 4.8).

Endikasyon dışı kullanım (örn. boyun bölgesi) dahil botulinum toksini tedavisi sonrası ciddi serebral palsili çocuklarda, bazen aspirasyon pnömonisi ile ilişkilendirilen ani ölümler seyrek olarak bildirilmiştir. Ciddi nörolojik halsizliği, disfajisi olan veya yakın geçmişinde aspirasyon pnömonisi veya akciğer hastalığı geçmişi olan pediyatrik hastalar tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır. Sağlık durumu iyi olmayan hastalar, sadece potansiyel yarar, riske baskın geldiğinde tedavi edilmelidir.

Nörolojik bozukluklar:

Pediyatrik serebral palsiye bağlı fokal spastisite ve erişkin hastalarda inme sonrası ayak bileği, el ve el bileği spastisitesi

BOTOX fokal spastisite tedavisinde yalnızca, olağan standart bakım rejimleriyle birlikte incelenmiştir ve bu tedavi modalitelerinin yerine kullanılması düşünülmemiştir. Sabit kontraktür bulunan bir eklemde BOTOX’un hareket aralığını düzeltmede etkili olması beklenmez.

BOTOX, eğer kas tonüsündeki azalmanın fonksiyonda iyileşme sağlaması beklenmiyorsa (örn. yürüyüşte ilerleme), erişkin inme sonrası hastalarda fokal spastisite tedavisinde kullanılmamalıdır. Ek olarak BOTOX, inmeden 2 yıl sonra veya daha az ciddi ayak bileği spastisitesi (Modifiye Ashwort Skalası (MAS) < 3) olan hastalarda başlandığında, aktif fonksiyon ilerlemesi sınırlıdır.

Artmış düşme riski olan erişkin inme sonrası spastisitesi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. Hastaların alt ekstremite spastisitesi için tedavi gördüğü klinik çalışmalarda (bunların bazıları ayrıca eşzamanlı üst ekstremite spastisitesi için de tedavi görmüştür), düşme insidansı, BOTOX ve plasebo gruplarındaki hastalarda sırasıyla %7.2 ve %4.9 olmuştur.

BOTOX, önemli komorbiditeleri olan yaşlı hastaların inme sonrası ayak bileği fokal spastisitesinin tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır ve ancak tedavinin yararı, potansiyel riske göre ağır bastığında tedavi başlatılmalıdır.

BOTOX, inme sonrası alt uzuv spastisitesi tedavisinde ancak hastaların inme sonrası rehabilitasyon yönetiminde tecrübeli bir hekimin değerlendirmesinden sonra uygulanmalıdır.

Başlıca serebral palsisi olan ve komorbiditeleri olan çocuklarda botulinum toksiniyle tedaviden sonra, pazarlama sonrası ölüm (bazıları aspirasyon pnömonisiyle ilişkilendirilen) ve toksinin olası uzak mesafeye yayılma raporları bulunmaktadır. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri altında “Pediyatrik kullanım”a bakılmalıdır.

Blefarospazm

Özellikle VII. sinir bozuklukları olan hastalarda, orbicularis kası içine botulinum toksini enjeksiyonundan sonra göz kırpma hareketleri azalabilir ve bu durum korneal maruziyet, ısrarcı epitel defekti ve korneada ülserasyon ile sonuçlanabilir. Önceden opere edilmiş gözlerde dikkatli bir kornea hassasiyeti incelemesi yapılmalı, ektropiondan kaçınmak için alt göz kapağı alanına enjeksiyondan sakınılmalı ve herhangi bir epitel defekti yoğun bir şekilde tedavi edilmelidir. Bu süreç koruyucu damlalar, merhemler, terapötik yumuşak kontakt lensler kullanılmasını ya da gözün ped ya da başka yöntemlerle kapatılmasını gerektirebilir.

Yumuşak göz kapağı dokusunda kolayca ekimoz oluşabilir. Bu durum, enjeksiyondan hemen sonra, enjeksiyon bölgesine hafif bir baskı uygulanarak en aza indirilebilir.

Botulinum toksininin antikolinerjik aktivitesinden dolayı, anatomik olarak dar açısı olan hastalar dahil, dar açılı glokom riski taşıyan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Strabismus

BOTOX kronik paralitik strabismusda, karşıt kasın kalıcı olarak kasılmasını (antagonist kontraktür) cerrahi onarım ile birlikte azaltmak dışında etkisizdir. BOTOX’un 50 prizm diyoptriden büyük sapmalarda, restriktif strabismusta, lateral rectus zayıflığı ile birlikte olan Duane sendromunda ve önceki bir cerrahi girişimde karşıt kasın fazla geri çekilmesiyle oluşan sekonder strabismusta etkinliği kuşkuludur. Etkinliği arttırmak için, zaman içinde tekrarlı enjeksiyonlara gerek duyulabilir.

Strabismus tedavisi için BOTOX uygulaması sırasında orbitada iğne penetrasyonuna bağlı olarak, retinal dolaşımı tehlikeye atmaya yetecek ölçüde retrobulber hemoraji oluşmuştur. Orbitayı incelemek ve dekomprese etmek için uygun enstrümanların hazır bulundurulması önerilmektedir. İğne ile oküler (glob) penetrasyonlar da görülmüştür. Bu durumun tanısı için bir oftalmoskop hazır bulundurulmalıdır.

Bir ya da daha çok ekstraoküler kasta indüklenen paralizi, uzaysal dezoriyentasyon, çift görme, ya da hareket takip bozukluğuna (past-pointing) neden olabilir. Tutulan gözün kapatılması bu semptomları hafifletebilir.

Servikal distoni

Servikal distoni hastaları çok hafif, ancak şiddetli de olabilen bir disfaji geçirme olasılığı hakkında bilgilendiril­melidir. Disfaji enjeksiyondan sonra iki ile üç hafta sürebilir, ancak enjeksiyondan sonra beş aya kadar sürdüğü de bildirilmiştir. Disfaji ile birlikte aspirasyon ve dispne olasılığı vardır ve bazen tüple beslenme ihtiyacı oluşabilir. Ender olgularda disfajiyi izleyen aspirasyon pnömonisi ve ölüm bildirilmiştir.

Sternocleidomas­toid kasına enjekte edilen dozun 100 ünite altında sınırlandırılması, disfaji oluşumunu azaltabilir. Boyun kas kütlesi daha küçük olan ya da sternocleidomas­toid kasa bilateral enjeksiyon yapılan hastalarda, disfaji riskinin daha fazla olduğu bildirilmiştir. Disfaji, toksinin özofagus kasına yayılmasına bağlı olabilir. Levator scapulae içine yapılan enjeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve disfaji riskinde artış ile bağlantılı olabilir.

Disfaji besin ve su alımında azalmaya katkıda bulunabilir; bu durumun sonucunda kilo kaybı ve dehidratasyon görülebilir. Subklinik disfajisi olan hastalarda, BOTOX enjeksiyonundan sonra daha şiddetli disfaji geçirme riski artabilir.

Kronik migren

Episodik migreni (ayda < 15 gün baş ağrıları) ya da kronik gerilim tipi baş ağrısı olan hastalarda, BOTOX’un baş ağrısı profilaksisinde etkili olduğu gösterilmemiştir.

Hastanın hazırlanması ve izlenmesi

Steril ürin veya asemptomatik bakteriüri hastalarına, yerel standart uygulamaya göre profilaktik antibiyotik uygulanmalıdır.

Anti-trombosit tedavisini bırakma kararı alınmasında yerel kılavuzlar ve ilgili hasta için fayda/risk değerlendirmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Anti-koagülan tedavisi alan hastalar, kanama riskini azaltmak için uygun şekilde yönetilmelidir.

Sistoskopi yapılırken gerekli tıbbi özen gösterilmelidir. Hasta, enjeksiyondan sonra en az 30 dakika gözlem altında tutulmalıdır.

Kateterize edilmeyen hastalarda, boşaltım sonrası idrar hacmi tedaviden sonra 2 hafta içinde gözlemlenmeli ve tıbbi olarak gerekli görülen sıklıkla 12 haftaya kadar düzenli olarak takip edilmelidir. Kateterizasyon gerekebileceği için hastalara idrarlarını boşaltma güçlüğü yaşamaları halinde doktorlarıyla temasa geçmeleri gerektiği söylenmelidir.

Aşırı aktif mesane

Aşırı aktif mesane ile birlikte üriner obstruksiyon bulgu ve semptomları olan erkekler, BOTOX ile tedavi edilmemelidir.

Enjeksiyon öncesinde, yerel merkezdeki uygulamaya göre sedasyonla veya sedasyonsuz olarak, seyreltik lokal anestezikle intravezikal instilasyon kullanılabilir. Eğer bir lokal anestezik instilasyonu uygulanacaksa, enjeksiyon prosedürünün sonraki adımlarına geçilmeden önce mesane boşaltılmalı ve steril serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans

BOTOX enjeksiyonu, sedasyonlu veya sedasyonsuz olarak genel veya lokal anestezi altında gerçekleştiri­lebilir. Eğer bir lokal anestezikle intravezikal instilasyon uygulanacaksa, enjeksiyon prosedürünün sonraki adımlarına geçilmeden önce mesane boşaltılmalı ve steril serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

Uygulamaya bağlı olarak otonomik disrefleksi görülebilir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Primer aksiller hiperhidroz

Potansiyel sekonder hiperhidroz nedenlerinin (örn. hipertiroidizm, feokromasitoma) ekarte edilmesi için, tıbbi özgeçmiş ve fizik muayenenin yanı sıra, gerekli spesifik ek incelemeler de yapılmalıdır. Bu işlemler, altta yatan hastalık tanısı ve/veya hastalığın tedavisi yapılmaksızın, semptomatik hiperhidroz tedavisi uygulamasından sakınılmasını sağlayacaktır.

Kaşlar maksimum derecede çatık iken görülen glabellar çizgiler ve/veya maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgileri ve/veya maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgileri

BOTOX’un tek bir tedavi seansında tek hasta için kullanılması zorunludur. Ürünün kullanılmayan bölümü, bölüm 6.6’da anlatıldığı şekilde bertaraf edilmelidir.

Geçmişinde disfaji ve aspirasyon olan hastalarda glabellar çizgilerin veya kaz ayağı çizgilerinin tedavisi için BOTOX enjeksiyonu önerilmemektedir.

Tedaviyi takiben göz kapağı pitosiz riski mevcuttur, riski minimize etmek için bölüm 4.2’deki uygulama talimatlarına bakılmalıdır.

Glabellar çizgiler, maksimum gülümsemede görülen lateral kantal çizgiler (kaz ayağı çizgileri) veya maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerini tedavi etmek için ilgili kaslara enjekte edilirken, BOTOX’un bir kan damarı içine enjekte edilmediğinden emin olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).

BOTOX’un 18 yaş altı hastalarda glabellar çizgiler, kaz ayağı çizgileri veya alın çizgileri için kullanılması önerilmemektedir. 65 yaş üstü hastalarda sınırlı faz 3 klinik veri mevcuttur, bu nedenle bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer

Eğer çok sık ve yüksek doz BOTOX tedavisi uygulanırsa, BOTOX’un etkilerinde azalma olabilir. Bu riski sınırlandırmak için iki tedavi arasındaki süre, endikasyona bağlı olarak 2.5 ya da 3 aydan az olmamalıdır.

BOTOX’un tek bir seans içinde, yalnızca tek bir hastanın tedavisi için kullanılması zorunludur. Kullanılmamış ürün bölüm 6.6’da açıklandığı şekilde atılmalıdır. Ürünün hazırlanmasında, uygulanmasında ve aynı zamanda kalan kullanılmamış çözeltinin inaktivasyonu ve elden çıkarılmasında belirli önlemler alınmalıdır (Bkz. bölüm 6.6).

Sodyum klorür

Bu tıbbi ürün sulandırılmadan önce “flakon başına” 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Teorik olarak, botulinum toksininin etkisi aminoglikozid antibiyotikler ya da spektinomisin veya nöromüsküler iletiyi etkileyen diğer tıbbi ürünler (örn. nöromüsküler bloke edici ajanlar) ile potansiyalize olabilir.

Farklı botulinum nörotoksin serotiplerinin aynı anda ya da birkaç ay içerisinde uygulanmasının etkisi bilinmemektedir. Daha önceden uygulanan botulinum toksininin etkileri geçmeden bir başkasının uygulanmasıyla, aşırı nöromüsküler zayıflık oluşabilir.

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmemiştir.

Aşırı aktif mesanenin idamesinde BOTOX enjeksiyonları ile antikolinerjiklerin eşzamanlı kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Özel veri bulunmamaktadır.

Çocuklarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Onabotulinumtok­sinA’nın gebe kadınlarda kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. BOTOX gebelik sırasında belirgin bir şekilde gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

BOTOX’un insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyon sırasında BOTOX kullanımı önerilmez.

Onabotulinumtok­sinA’nın çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımının fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, BOTOX asteni, kas zayıflığı, baş dönmesi (sersemlik) ve görme bozukluğuna neden olabilir; bu durumlar ise araç sürmeyi etkileyebilir ve makine kullanmayı tehlikeli hale getirebilir.

4.8 i̇stenmeyen etkilerkontrollü klinik araştırma verileri temelinde, hastalarda botox tedavisinden sonra, blefarospazm için %35, servikal distoni için %28, pediyatrik serebral palsi için %17 ve primer aksiller hiperhidroz için %11, inmeye bağlı üst uzuv fokal spastisitesi için %16 ve inmeye bağlı alt uzuv fokal spastisitesi için %15 oranında advers reaksiyon bekleneceği söylenebilir.

Aşırı aktif mesane klinik çalışmalarında insidans, ilk tedavide %26 olmuş ve ikinci tedavide %22 olmuştur. Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans klinik çalışmalarında insidans, ilk tedavide %32 olmuş ve ikinci tedavide %18’e düşmüştür. Kronik migren klinik çalışmalarında, insidans ilk tedavide %26 olmuş ve ikinci tedavide %11’e düşmüştür.

Kontrollü klinik araştırma verileri temelinde, maksimum kaş çatılmasında görülen glabellar çizgiler için BOTOX tedavisinden sonra advers reaksiyon görülen hastaların oranı %23’tür (plasebo: %19). Maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgileri için yapılan pivotal kontrollü klinik çalışmanın 1. tedavi döneminde advers reaksiyonlar, hastaların %8’inde (sadece kaz ayağı çizgileri için 24 ünite) ve %6’sında (44 ünite: kaz ayağı çizgileri için 24 üniteyle eş zamanlı glabellar çizgiler için 20 ünite uygulaması) görülmüştür, plaseboyla ise %5 olarak raporlanmıştır. Bu advers reaksiyonlar tedaviye, enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine bağlı olabilir.

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerine ilişkin klinik çalışmalarının 1. tedavi dönüsünde, araştırmacılar tarafından BOTOX ile ilişkili kabul edilen advers olaylar, plasebo alan hastaların %8.9'una karşılık, 40 ünite (glabellar komplekse 20 ünite ile birlikte frontalise 20 ünite) ile tedavi edilen hastaların %20.6'sında ve 64 ünite (glabellar komplekse 20 ünite ve lateral kantal çizgi alanlarına 24 ünite ile birlikte frontalise 20 ünite) ile tedavi edilen hastaların %14.3'ünde bildirilmiştir.

Genel olarak, advers reaksiyonlar enjeksiyonu izleyen ilk birkaç gün içerisinde ortaya çıkar ve çoğunlukla geçici olmakla birlikte, birkaç ay ya da, ender olgularda, daha uzun süreli olabilir.

Lokal kas zayıflığı, botulinum toksininin kas dokusundaki beklenen farmakolojik aktivitesini temsil etmektedir. Yine de, enjeksiyon yapılan kasın yanındaki kasta ve/veya enjeksiyon yerinden uzaktaki kaslarda zayıflık raporlanmıştır.

Herhangi bir enjeksiyon prosedüründen beklendiği gibi, enjeksiyona bağlı lokalize ağrı, enflamasyon, parestezi, hipoestezi, hassasiyet, şişme/ödem, eritem, lokalize enfeksiyon, kanama ve/veya morarma görülmüştür. İğneye bağlı ağrı ve/veya anksiyete, geçici semptomatik hipotansiyon ve senkop dahil, vazovagal yanıtlar görülebilir. Botulinum toksini enjeksiyonundan sonra ateş ve grip sendromu da bildirilmiştir.

Her endikasyon için klinik deneyimlerden edinilen advers reaksiyon sıklıkları verilmektedir. Sıklık dereceleri aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ile <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); Seyrek (> 1/10,000 ile <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pediyatrik serebral palsi ile ilişkili fokal spastisite

Çok yaygın: Viral enfeksiyon, kulak enfeksiyonu

Yaygın: Somnolans, duruş bozukluğu, parestezi

Yaygın: Döküntü

Yaygın: Miyalji, kas zayıflığı, ekstremite ağrısı

Yaygın: Üriner inkontinans

Yaygın: Kırıklık, enjeksiyon bölgesinde ağrı, asteni

Yaygın: Düşme

Blefarospazm, hemifasyal spazm

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz

Yaygın olmayan: Döküntü/dermatit

Yaygın: İrritasyon, yüzde ödem

Yaygın olmayan: Bitkinlik

Strabismus

Çok yaygın: Göz kapağında pitozis, göz hareketlerinde bozukluk

Yaygın olmayan: Oküler retrobulber hemoraji, göze penetrasyon, Holmes-Adie pupillası,

Seyrek: Vitröz hemoraji

Servikal distoni

Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın: Baş dönmesi, hipertoni, hipoestezi, somnolans, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Diplopi, göz kapağında pitozis

Yaygın olmayan: Dispne, disfoni

Çok yaygın: Disfaji

Yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı

Çok yaygın: Kas zayıflığı

Yaygın: Kas-iskelet katılığı, ağrı

Çok yaygın: Ağrı

Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık, kırıklık

Yaygın olmayan: Ateş

İnmeye bağlı fokal üst uzuv spastisitesi

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia

Yaygın: Hipertoni

Yaygın olmayan: Hipoestezi, baş ağrısı, parestezi, koordinasyon bozukluğu, amnezi

Yaygın olmayan: Vertigo

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon

Yaygın olmayan: Bulantı, oral parestezi

Yaygın: Ekimoz, purpura

Yaygın olmayan: Dermatit, pruritus, döküntü

Yaygın: Ekstremite ağrısı, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Artralji, bursit

Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş, grip benzeri hastalık, enjeksiyon bölgesinde

hemoraji, enjeksiyon bölgesinde iritasyon

Yaygın olmayan: Asteni, ağrı, enjeksiyon bölgesinde aşırı duyarlılık, kırıklık, periferik ödem

Yaygın olmayan olayların bazıları hastalığa bağlı olabilir.

İnmeye bağlı fokal alt uzuv spastisitesi

Yaygın: Döküntü

Yaygın: Artralji, kas tutulması

Yaygın: Periferik ödem

Alt uzuv spastisitesi tedavisi gören hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, BOTOX ve plasebo

grubunda düşme insidansı, sırasıyla %5.9 ve %5.3’tü.

Tekrarlanan dozlarda genel güvenlilik profilinde değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kronik migren

Yaygın: Baş ağrısı, migren, fasyal parezi

Yaygın: Göz kapağında pitozis

Yaygın olmayan: Göz kapağında ödem

Yaygın olmayan: Disfaji

Yaygın: Pruritus, döküntü

Yaygın olmayan: Cilt ağrısı

Yaygın: Boyun ağrısı, miyalji, kas-iskelet ağrısı, kas-iskelet katılığı, kas spazmları,

kas gerginliği, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Çene ağrısı

Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı

Faz 3 denemelerde istenmeyen etkilerden ötürü ilacı bırakma oranı BOTOX’da %3.8 iken plaseboda %1.2 olmuştur.

Aşırı aktif mesane

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın: Bakteriüri

Çok yaygın: Dizüri

Yaygın: Üriner retansiyon, pollakiüri, lökositüri

Yaygın: Rezidü idrar hacmi

Kateterizasyon gerektirmeyen artmış idrar sonrası rezidü hacim (PVR)

Yaygın şekilde meydana gelen uygulamaya bağlı istenmeyen etkiler disüri ve hematüri idi.

BOTOX 100 ünite ile tedavi sonrası hastaların %6.5’inde aralıklarla temiz kateterizasyon başlatılmıştır, plasebo grubunda bu oran %0.4’tür.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalara katılan hastalardan %42.5’i (n= 470), 65 yaş ve üstü hastalardı ve %15.1’i (n= 167) 75 yaş ve üstü hastalardı. Bu çalışmalarda BOTOX tedavisi sonrasında 65 yaş üstü hastaların güvenlilik profiliyle 65 yaş altı hastaların güvenlilik profili arasında, hem plasebo hem de BOTOX grubundaki yaşlı hastalarda genç hastalar ile kıyaslandığında idrar yolu enfeksiyonları insidansının daha yüksek olması dışında genel bir fark gözlemlenmemiştir.

Tekrar dozlarda genel güvenlilik profilinde değişiklik gözlemlenmemiştir.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonua,b, bakteriürib

Yaygın: Uykusuzlukta

Yaygın: Kabızlıkta

Yaygın: Kas zayıflığıta, kas spazmlarıa

Çok yaygın: Üriner retansiyona,b

Yaygın: Hematüri*a,b, disüri*b, mesane divertikülüa

Yaygın: Yorgunlukta, duruş bozukluğuta

Çok Yaygın: Rezidü idrar hacmi**b

Yaygın: Otonomik disrefleksi*a, düşmeta

Uygulamaya bağlı istenmeyen etkiler

* Kateterizasyon gerektirmeyen artmış PVR

t Sadece multipl sklerozda

a Pivotal Faz 3 klinik çalışmalarında gerçekleşen advers reaksiyonlar

b Başlangıçta kateterize edilmemiş MS hastalarında yapılan Botox 100U onay sonrası çalışmalarında gerçekleşen advers reaksiyonlar

Faz 3 klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX ile tedavi edilen hastaların %49’unda, plasebo alanlarınsa %36’sında idrar yolu enfeksiyonu görülmüştür (200 ünite ile tedavi edilen multipl skleroz hastalarında %53.0, plasebo alanlarda %29; omurilik hasarı olan ve 200 ünite alan hastalarda %45, plasebo alanlarda ise %42 olmuştur). Klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX ile tedavi edilen hastaların %17’sinde, plasebo alanlarınsa %3’ünde idrar retansiyonu görülmüştür (200 ünite ile tedavi edilen multipl skleroz hastalarında % 29 plasebo alanlarda %4; omurilik hasarı olan ve 200 ünite alan hastalarda %5, plasebo alanlarda ise %1olmuştur.)

Tekrarlanan dozlarda istenmeyen etkilerde bir değişim gözlenmemiştir.

Pivotal çalışmalara katılan multipl skleroz (MS) hastalarında (BOTOX=0.23, plasebo=0.20) ve Botox 100 ünite onay sonrası çalışmalarına katılan başlangıçta kateterize edilmemiş MS hastalarında (BOTOX=0, plasebo=0.07) MS’in yıllık atak oranında (yıl başına MS atak sayısı) bir fark görülmemiştir.

Pivotal çalışmalarda, tedaviden önce başlangıçta kateterize edilmemiş hastalarda; 200 ünite BOTOX ile tedavi sonrası %38.9’unda kateterizasyona başlanmış, buna karşılık plasebo alanlarda ise %17.3’ünde kateterizasyona başlanmıştır.

Başlangıçta kateterize edilmemiş MS hastalarında yapılan Botox 100 ünitenin onay sonrası çalışmalarında, BOTOX 100 ünite ile tedavi sonrası hastaların %15.2’sinde kateterizasyona başlanmış, buna karşılık plasebo alanlarda ise %2.6’sında kateterizasyona başlanmıştır (bölüm 5.1’e bakılmalıdır).

Primer aksiller hiperhidroz

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın: Ateş basmaları

Yaygın olmayan: Bulantı

Yaygın: Hiperhidroz (aksilla dışı terleme), ciltte anormal koku, pruritus, subkütan

nodül, alopesi

Yaygın: Ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, miyalji, artropati

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı

Yaygın: Ağrı, enjeksiyon bölgesinde ödem, enjeksiyon bölgesinde hemoraji,

enjeksiyon bölgesinde aşırı duyarlılık, enjeksiyon bölgesinde irritasyon, asteni, enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

Primer aksiller hiperhidroz tedavisinde, enjeksiyondan sonraki 1 ay içerisinde hastaların %4.5’inde aksilla dışı terlemede artış bildirildi ve bu artış tutulan anatomik bölgeler ile ilgili herhangi bir patern göstermemekteydi. Hastaların yaklaşık %30’unda dört ay içerisinde rezolüsyon görüldü.

Kolda zayıflık da yaygın olmayan sıklık derecesinde bildirildi (%0.7) ve hafif şiddette ve geçiciydi. Tedavi gerektirmedi ve sekel bırakmadan iyileşti. Bu advers olay tedaviye, enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine birden bağlı olabilir. Seyrek bir olay olan kas zayıflığı bildirildiğinde, bir nörolojik muayene gündeme getirilebilir. Ek olarak, enjeksiyonların intradermal yerleşiminden emin olmak amacıyla, daha sonraki enjeksiyondan önce enjeksiyon tekniğinin yeniden değerlendirilmesi önerilmektedir.

12 ile 17 yaş arası pediyatrik hastalarda (N=144) yürütülen, kontrollü olmayan bir BOTOX güvenlilik çalışmasında (her bir aksillaya 50 ünite) birden daha çok hastada ortaya çıkan advers reaksiyonlar (her biri 2 hastada), enjeksiyon bölgesinde ağrı ve hiperhidroz (aksilla dışı terleme)’den oluşmaktaydı.

Glabellar çizgiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, sadece glabellar çizgiler için BOTOX 20 ünite enjeksiyonunun ardından çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Yaygın olmayan: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Anksiyete

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi

Yaygın: Göz kapağında pitozis

Yaygın olmayan: Blefarit, göz ağrısı, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, bulantı

Yaygın: Eritem

Yaygın olmayan: Ödem (yüz, göz kapağı, periorbital), fotosensitivite reaksiyonu, pruritus, deri

kuruluğu, deride gerginlik

Yaygın: Lokalize kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas seyirmesi

Yaygın: Yüz ağrısı, enjeksiyon yerinde ödem, ekimoz, enjeksiyon yerinde ağrı,

enjeksiyon yerinde iritasyon

Yaygın olmayan: Grip sendromu, asteni, ateş

Kaz ayağı çizgilerinin tek başına veya Glabellar Çizgiler ile birlikte tedavisi

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, tek başına kaz ayağı çizgileri veya kaz ayağı çizgilerinin glabellar çizgiler ile eş zamanlı tedavisi için BOTOX enjeksiyonunun ardından çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Yaygın olmayan: Göz kapağında ödem

Yaygın: Enjeksiyon yerinde hematom

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon

yerinde parestezi

Alın Çizgileri ve Glabellar Çizgilerin; Kaz Ayağı Çizgileri ile birlikte veya Kaz Ayağı Çizgileri olmadan tedavisi

Aşağıdaki istenmeyen etkiler; alın çizgileri ve glabellar çizgilerin (kaz ayağı çizgileri ile birlikte veya kaz ayağı çizgileri olmadan) eşzamanlı tedavisi için BOTOX enjeksiyonunun ardından çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Göz kapağında pitozis1

Yaygın: Ciltte gerginlik

Yaygın olmayan: Kaşta pitozis2

Yaygın: Enjeksiyon yerinde morarma*, enjeksiyon yerinde hematom*

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde ağrı*

1Göz kapağındaki pitozisin başlamasının ortalama süresi tedaviden sonraki 9 gündür

2Kaştaki pitozisin başlamasının ortalama süresi tedaviden sonraki 5 gündür

*Uygulamaya bağlı istenmeyen etkiler

Aşağıdaki liste, BOTOX piyasaya verildikten sonra endikasyondan bağımsız olarak bildirilen ilaç istenmeyen etkilerini ve tıbben ilişkili istenmeyen etkileri içermektedir. Listedeki istenmeyen etkiler, bölüm 4.4 ve 4.8’de verilen istenmeyen etkilere ek olabilir:

Bilinmiyor: Anafilaksi, anjiyoödem, serum hastalığı, ürtiker

Bilinmiyor: Anoreksi

Bilinmiyor: Brakial pleksopati, disfoni, disartri, yüz parezi, hipoestezi, kas zayıflığı,

miyastenia gravis, periferik nöropati, parestezi, radikülopati, nöbetler, senkop, yüz felci

Bilinmiyor: Dar açılı glokom (blefarospazm tedavisi için), lagoftalmi, göz kapağında

pitozis, strabismus, bulanık görme, görme bozukluğu

Bilinmiyor: Hipoakuzi, tinitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, miyokard enfarktüsü

Bilinmiyor: Aspirasyon pnömonisi (bazılarının ölümcül sonuçları olmuştur), dispne,

solunum depresyonu, solunum yetmezliği

Bilinmiyor: Abdominal ağrı, diyare, konstipasyon, ağız kuruluğu, disfaji, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Alopesi, kaşta pitozis, dermatit psöriyaziform, eritem multiform, hiperhidroz,

madarozis, prurit, döküntü

Bilinmiyor: Kas atrofisi, miyalji

Bilinmiyor: Denervasyon, atrofi, halsizlik, pireksi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BOTOX doz aşımı göreceli bir terimdir ve doza, enjeksiyon bölgesine ve altta yatan doku özelliklerine bağlıdır. Kaza eseri BOTOX enjeksiyonundan kaynaklanan herhangi bir sistemik toksisite olgusu gözlenmemiştir. Aşırı dozlar lokalize veya uzak bölgelerde genel ve şiddetli nöromüsküler paraliziye neden olabilir.

Oral yoldan BOTOX alınma olgusu bildirilmemiştir.

Doz aşımının bulgu ve semptomları, enjeksiyondan hemen sonra belirgin şekilde görülmez. Kaza eseri enjeksiyon ya da ağızdan alınma meydana gelirse ya da aşırı dozdan şüphelenilirse, hasta birkaç haftaya kadar tıbbi gözlem altında tutulmalı ve lokal ya da enjeksiyon bölgesinden uzakta, pitozis, diplopi, disfaji, disartri, generalize zayıflık ya da solunum yetmezliği gibi, progressif kas zayıflığı bulgu ve semptomları izlenmelidir. Bu hastalarda daha ileri tıbbi değerlendirme gündeme getirilmeli ve hospitalizasyonu da içerebilecek, uygun tıbbi tedavi anında uygulanmalıdır.

Eğer orofarinks ve özofagus kasları tutulursa, aspirasyon oluşabilir ve aspirasyon pnömonisi gelişmesine yol açabilir. Eğer solunum kasları paralize olur veya yeterince zayıflarsa, iyileşme gerçekleşinceye kadar entübasyon ve yardımlı solunum gerekecektir. Ayrıca trakeostomi ve diğer genel destekleyici bakımla beraber uzun süreli mekanik ventilasyon gerekebilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ATC kodu:

Diğer kas gevşeticiler, periferik etkili ajanlar M03AX01

BOTOX içindeki etkin madde, Clostridium Botulinum ’dan türetilen bir protein kompleksidir. Protein kompleksi, tip A nörotoksinden ve diğer çeşitli proteinden oluşmaktadır. Fizyolojik koşullar altında, kompleksin dağıldığı ve saf nörotoksini serbest bıraktığı varsayılır.

Onabotulinumtok­sinA, SNAP-25’i ayırarak, presinaptik kolinerjik sinir terminallerinden periferik asetilkolin salıverilmesini bloke eder. SNAP-25 asetilkolinin sinir sonlanımları içindeki veziküllerde depolanıp salıverilmesinde yer alan tümleşik bir proteindir.

Enjeksiyondan sonra başlangıçta belirli hücre yüzeyi reseptörlerine toksin hızlı ve yüksek bir afinite ile bağlanır. Bunu toksinin reseptör aracılı endositoz yoluyla plazma membranını geçmesi izler. Son olarak toksin, sitozol içine salıverilir. Bu son sürece, asetilkolin salıverilmesinde progresif bir inhibisyon eşlik eder. Klinik bulgular 2–3 gün içerisinde belirginleşir ve doruk etki enjeksiyondan sonra 5–6 hafta içerisinde görülür. Klinik bulgular, BOTOX’un ağrıyı ve nörojenik inflamasyonu azalttığını ve kapsaisin ile indüklenmiş trigeminal sensitizasyon modelinde, kütanöz ateş ağrısı eşiğini yükselttiğini göstermektedir.

İntramusküler enjeksiyondan sonra düzelme, olağan halde 12 hafta içinde gerçekleşir, çünkü sinir terminalleri tomurcuklanmakta ve motor son plaklar ile yeniden bağlantı kurmaktadır. Ekrin ter bezlerinin hedeflendiği intradermal enjeksiyondan sonra, aksilla başına 50 ünite ile tedavi edilen hastalarda etki, ilk enjeksiyondan sonra ortalama 4–7 ay kalıcı olmuştur. Bununla birlikte, hastaların %27.5’inde etki süresi 1 yıl ya da daha uzundu. İntradermal BOTOX enjeksiyonundan sonra, ter bezlerini inerve eden sempatik sinir sonlanmalarındaki iyileşme incelenmemiştir.

İntradetrusör enjeksiyondan sonra BOTOX, asetilkolin salıverilmesini inhibe ederek detrusor aktivitesinin efferent yolaklarını etkiler. Ek olarak BOTOX, afferent nörotransmitterleri ve duyusal yolakları inhibe edebilir.

BOTOX ağrı oluşumuyla ilişkili nörotransmitter­lerin salıverilmesini bloke eder. Baş ağrısı profilaksisi için varsayılan mekanizma, periferik sinyallerin merkezi sinir sistemine ulaşmasının bloke edilmesidir; bu blokaj, klinik öncesi ve klinik farmakodinamik çalışmalarda da görüldüğü gibi, merkezi sensitizasyonu inhibe etmektedir.

Fokal üst ekstremite spastisitesi ile ilişkili inme

Kontrollü ve açık, kontrolsüz çalışmalarda, belirli bir tedavi seansında, el bileği ve fleksor kaslarına uygulanan 200 ve 240 arası dozlar seçili kaslar arasında bölünmüştür. Kontrollü çalışmalarda, iki hafta içinde kas tonunda düzelme görülmüş olup, zirve etki genellikle dört ila altı hafta içinde görülmüştür. Açık, kontrolsüz bir devam çalışmasında çoğu hastaya, 12 ila 16 haftalık bir aradan sonra kas tonu üzerindeki etki kaybolduğunda tekrar enjeksiyon yapılmıştır. Bu hastalar, 54 haftada 960 Ünitelik bir maksimum kümülatif doz ile dört enjeksiyona kadar almıştır.

İnmeye bağlı alt uzuv spastisitesi

İnme sonrası ayak bileğini etkileyen alt uzuv spastisiteli erişkin hastalar ile çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli, Faz 3 klinik çalışma yapılmıştır. Toplam 120 hasta, ya BOTOX (n=58) (toplam doz 300 ünite) ya da plasebo (n=62) alacak şekilde randomize edilmiştir.

MAS ayak bileği skorunda plaseboya göre, başlangıç noktasından 12. haftaya kadar genel değişiklik için primer sonlanma noktasında, eğri altındaki alan (EEA) yaklaşımıyla hesaplanan önemli gelişme gözlemlenmiştir. Plaseboya göre, 4., 6. ve 8. haftadaki bireysel tedavi sonrası visitlerinde de MAS ayak bileği skorunda başlangıçtan ortalama değişiklikte önemli gelişmeler gözlemlenmiştir. Bu visitlerde tedaviye yanıt veren (en az 1 derece gelişme gösteren hastalar) hastaların oranı da plasebo alan hastalara göre önemli ölçüde yüksekti.

BOTOX tedavisi, plaseboyla karşılaştırıl­dığında, araştırmacının fonksiyonel engelin klinik global etkisinin (clinical global impression (CGI)) önemli derecede gelişmesiyle de ilişkilendiril­miştir. Hekim Değerlendirme Cetveli (Physician’s Rating Scale (PRS)) ile ölçülen fonksiyon ve yürüyüş şekli hızında klinik olarak anlamlı gelişme olmamıştır.

Faz 3 çalışmasından sonuçlar, aşağıdaki tabloda (Tablo 4) verilmektedir:

Tablo 4. Primer ve Anahtar Sekonder Etkililik Sonlanım Noktaları

Başlangıçtan beri MAS skorunda en az 1 derece gelişme olan hastalar

Tekrarlanan tedavi ile istikrarlı yanıt gözlemlenmiştir.

Servikal distoni

Servikal distoni için güvenlilik ve etkililiği belirlemeye yönelik ilk kontrollü klinik deneme çalışmalarında sulandırılmış BOTOX dozları 140 ila 280 Ünite arasında olmuştur. Daha yeni çalışmalarda dozlar 95 ila 360 Ünite aralığındadır (yaklaşık ortalama 240 Ünitedir). Klinik düzelme genellikle enjeksiyon sonrası ilk iki hafta içinde görülmektedir. Maksimum klinik fayda ise genellikle enjeksiyon sonrası altı haftada ortaya çıkmaktadır. Klinik çalışmalarda bildirilen fayda etkisinin süresi büyük bir değişkenlik (2 haftadan 33 haftaya kadar) göstermiş olup, tipik süre yaklaşık 12 haftadır.

Kronik Migren

BOTOX ağrı oluşumuyla ilişkili nörotransmitter­lerin salıverilmesini bloke eder. Baş ağrısı profilaksisi için varsayılan mekanizma, periferik sinyallerin merkez sinir sistemine ulaşmasının bloke edilmesidir; bu blokaj, klinik öncesi ve klinik farmakodinamik çalışmalarda da görüldüğü gibi, merkezi sensitizasyonu inhibe etmektedir. Ancak migrendeki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Baş ağrısı profilaksisi için herhangi bir ilaç kullanmayan ve 28 günlük bir başlangıç döneminde, en az 4 epizod ve > 15 baş ağrılı gün (en az 4 saatlik sürekli baş ağrısı) geçiren ve bunların en az %50’si migren ya da muhtemelen migren olan toplam 1384 kronik migren hastası, iki Faz 3 klinik araştırmada (191622–079 ve 191622–080) incelendi. Hastaların başlangıç döneminde akut baş ağrısı ilaçları kullanmasına izin verildi ve %66’sı akut ilaçları gereğinden fazla kullandı.

Çalışmaların çift-kör fazları sırasında, 12 hafta arayla uygulanan iki BOTOX tedavisinden elde edilen başlıca sonuçlar, aşağıdaki tabloda (Tablo 5) gösterilmektedir:

* Baş Ağrısı Etki Testi

Aşırı aktif mesane

İki çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli, 24 haftalık Faz 3 klinik çalışma (191622095 ve 191622–520), üriner inkontinans, sıkışma hissi ve sıklık semptomları olan aşırı aktif mesane hastası ile gerçekleştiril­miştir. En az bir antikolinerjik tedavi ile semptomları kontrol altına alınamayan toplam 1105 hasta, 100 ünite Botox (n=557) ya da plasebo (n=548) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir.

Her iki çalışmada da plaseboyla karşılaştırıl­dığında, primer değerlendirme zamanı olan 12. haftada hem primer hem de sekonder sonlanım noktasında başlangıca göre inkontinansı olmayan hastaların oranı dahil, BOTOX (100 ünite) için önemli gelişme gözlemlenmiştir (bkz. aşağıdaki Tablo 6) 12. haftada miktürisyon başına boşaltım hacmi de önemli ölçüde daha yüksekti. 2. ve 6. haftada gözlemlenen iyileşmeler, 12. haftadaki iyileşmeler ile tutarlıydı.

BOTOX tedavisiyle plaseboya göre İnkontinans Yaşam Kalitesi (I-QOL) Anketi ve King Sağlık Anketi (KHQ) ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde (davranışların kısıtlanması ve kaçınma, psikososyal etki ve sosyal mahcubiyet de dahil) önemli düzelmeler saptanmıştır.

65 yaş üstü ve 65 yaş altı hastalar arasında BOTOX tedavisi sonrası etkililik bakımından önemli fark gözlemlenmemiştir.

t En küçük kareler (LS) ortalama değişimleri sunulmuştur

a Ko-primer sonlanım noktası

b Sekonder sonlanım noktası

c Önceden belirlenen minimal önemli değişiklik I-QOL için +10 ve KHQ için –5 puandır.

BOTOX tedavisini takiben ortalama cevap süresi, hastanın yeniden tedavi edilmesi için isteği baz alınarak 166 gündür (~24 hafta). Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, açık etiketli uzatma çalışmasına devam edilen ve sadece BOTOX 100 Ünite (N=438) tedavisi alan hastalarda ortalama cevap süresi 212 gündü (~30 hafta).

Faz 3 klinik çalışmalarda 40 yaş altı (m=88, %8.0), beyaz ırktan olmayan (n=101, %9.1) ve erkek (n=135, %12.2) olan kısıtlı sayıda hasta ile çalışılmış olsa da, bu alt grupta elde edilen veriler pozitif tedavi etkisini desteklemektedir. Kadınlara kıyasla erkeklerde üriner retansiyon, rezidü idrar hacmi ve pollaküri gibi istenmeyen etkiler daha yüksek insidansla görülmüştür.

Açık etiketli uzatma çalışmasında toplam 839 hasta değerlendirilmiştir (191622–096). Her etkililik sonlanım noktası için hastalar, her tekrar tedaviyle pivotal çalışmalarla tutarlı yanıtlar göstermiştir. Birinci, ikinci ve üçüncü 100 ünitelik BOTOX tedavilerinin ardından 12. haftada üriner inkontinansın günlük sıklığında taban çizgisine göre ortalama azalmalar sırasıyla –3.07 (n=341), –3.49 (n=292) ve 3.49 (n=204) epizot olmuştur. Tedavi Fayda Ölçeğinde pozitif tedavi cevabı gösteren hastaların buna karşılık gelen oranları sırasıyla %63.6 (n=346), %76.9 (n=295) ve %77.3 (n=207) olmuştur.

Pivotal çalışmalarda, alınan örnekleri analiz edilmiş 615 hastadan hiç birinde nötralizan antikor gelişmemiştir. Pivotal faz 3 ve açık etiketli uzatma çalışmalarından alınan numuneleri analiz edilen hastalarda, Botox 100 ünite doz aldıklarında 954 hastadan 0’ında nötralizan antikor gelişirken (%0.0), en az bir ünite 150 doz aldıktan sonra sonuç olarak 260 hastadan 3’ünde (%1.2) nötralizan antikor gelişti. Bu üç hastadan birisi klinik yarar görmeye devam etti. BOTOX’la tedavi edilen popülasyonun tümüyle karşılaştırıl­dığında, nötralizan antikor geliştiren hastaların cevap süreleri genellikle daha kısa olmuş ve sonuç olarak daha sık tedavi almışlardır (bölüm 4.4’e bakılmalıdır).

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans

İki çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışma (191622–515 ve 191622–516), nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinansı olan, spontane boşaltım yapabilen ya da kateterize edilmiş hastaların katılımıyla gerçekleştiril­miştir. En az bir antikolinerjik ajanla hastalığı yeterince tedavi edilememiş toplam 691 omurilik hasarı ya da multipl skleroz hastası çalışmaya katılmıştır. Bu hastalar 200 ünite BOTOX (n=227), 300 ünite BOTOX (n=223), ya da plasebo (n=241) almak üzere randomize edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da plaseboya göre, inkontinansı olmayan hastalar dahil 6. haftada primer zaman noktasında hem primer hem de sekonder sonlanım noktalarında BOTOX 200 ünite için önemli gelişmeler gözlemlenmiştir (bkz. aşağıdaki Tablo 7). BOTOX tedavisi, İnkontinans Yaşam Kalitesi Anketi (I-QOL)’ne göre sağlıkla ilgili yaşam kalitesi bakımından plaseboya göre önemli gelişmeler ile ilişkilendiril­miştir.

Bunların dışında BOTOX 300 ünitenin 200 üniteye karşı bir ilave üstünlüğü görülmemiştir ve 200 ünitede daha iyi bir güvenlik profili gözlemlenmiştir.

Tablo 7. Havuzlanmış Pivotal çalışmalarda primer ve sekonder sonlanım noktaları, başlangıç ve başlangıçtan fark:

t En küçük kareler (LS) ortalama değişimleri sunulmuştur

a Primer sonlanım noktası

b Sekonder sonlanım noktası

c İnkontinans Yaşam Kalitesi Anketi ( I-QOL) toplam skor aralığı 0’dan (maksimum sorun) 100’e kadardır (hiç sorun yok).

d Merkez çalışmalarda, İnkontinans Yaşam Kalitesi Anketi( I-QOL) toplam skoru için önceden belirlenmiş minimal öneme sahip değişiklik (MID) nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan hastalarca bildirilen tahmini skor olan 4–11 puan baz alınarak 8 puan olarak tespit edilmiştir.

Hastanın tekrar kullanım isteği baz alındığında iki merkez çalışmada ortalama cevap süresi, 200 ünite grubunda 256–295 gün (36–42 hafta) olurken plasebo grubunda bu süre 92 gündür (13 hafta). Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, açık etiketli uzatma çalışmasına devam edilen ve sadece BOTOX 200 Ünite (N=174) tedavisi alan hastalarda ortalama cevap süresi 253 gündü (~36 hafta).

Her etkinlik sonlanım noktası için hastalar tekrarlayan tedavilere tutarlı yanıtlar almışlardır.

Merkez çalışmalarda nörojenik detrüsor aşırı aktivitesi olan ve numuneleri analiz edilmiş 475 hastadan hiç birinde nötralizan antikora rastlanmamıştır. İlaç geliştirme programında (açık etiketli uzatma çalışmaları da dahil) numuneleri analiz edilen hastalarda, sadece BOTOX 200 ünite doz aldıktan sonra 300 hastanın 3’ünde nötralizan antikor gelişirken (%1.0), en az bir 300 ünite doz aldıktan sonra 258 hastanın 5’inde (%1.9) nötralizan antikor gelişmiştir. Bu sekiz hastadan dördü klinik yarar görmeye devam etmiştir. BOTOX’la tedavi edilen popülasyonun tümüyle karşılaştırıl­dığında, nötralizan antikor geliştiren hastaların genellikle cevap süreleri daha kısa olmuş ve sonuç olarak daha sık tedavi almışlar (bölüm 4.4’e bakılmalıdır).

Pivot çalışmalara katılan multipl skleroz (MS) hastalarında yıllık MS şiddetlenme oranı (yani bir yılda hasta başına MS şiddetlenme vakalarının sayısı) 200 ünite doz grubunda 0.23, plasebo grubunda ise 0.20 olmuştur. Uzun süreli bir çalışmadan alınan verileri içeren tekrarlayan BOTOX tedavilerinde, yıllık MS şiddetlenme oranı, ilk iki BOTOX tedavi döngüsünün her biri sırasında 0.19 olmuştur.

En azından bir antikolinerjik ajanla yeterince yönetilmemiş ve başlangıçta kateterize edilmemiş ve nörojenik detrüsor aşırı aktivitesinden dolayı idrar kaçırması olan multiple skleroz (MS) hastalarında plasebo kontrollüi çift kör bir onay-sonrası çalışması yürütülmüştür. Bu hastalar ya 100 ünite BOTOX (n=66) ya da plasebo (n=78) almaları için rastgele seçilmişlerdir.

Inkontinans epizodlarının günlük sıklığında, başlangıçtakine göre değişimin birincil etkinlik değişkeninde plaseboya kıyasla, BOTOX (100 Ünite) için 6. haftadaki birincil etkinlik döneminde, inkontinans yaşanmamış hastaların yüzdesi de dahil olmak üzere, önemli iyileşmeler gözlemlenmiştir. Ürodinamik parametrelerde ve Inkontinans Yaşam Kalitesi anketinde (I-QOL), davranış sınırlamasından kaçınma da dahil, fizikososyal etkide ve sosyal mahcubiyette de önemli gelişmeler gözlenmiştir.

Onay sonrası çalışmadan çıkan sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

BOTOX 100 Ünite'nin Başlangıçta Kateterize Edilmeyen MS hastalarında yapılan Onay-Sonrası Çalışmasındaki Başlangıçtaki Primer ve Sekonder Sonlanım Noktaları ve Başlangıca Göre Değişiklik:

Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, 88 gün (~13 hafta) olan plasebo ile karşılaştırıl­dığında BOTOX 100 Ünite doz grubu için ortalama cevap süresi 362 gündü (~52 hafta).

Primer aksiller hiperhidroz

Israrlı bilateral primer aksiller hiperhidroz ile başvuran hastalarda çift-kör, çok-merkezli bir klinik çalışma (191622–505) yürütülmüştür. Üç yüz yirmi hasta, 50 ünite BOTOX (N=242) ya da plasebo (N=78) almak üzere randomize edildi. Tedaviye yanıt verenler, aksiller terlemede başlangıca göre en az %50 azalma gösteren olgular olarak tanımlandı. Enjeksiyon sonrası 4. haftadaki primer sonlanım noktasında, BOTOX grubunda yanıt oranı %93.8 iken, plasebo grubunda %35.9 oldu (p< 0.001). BOTOX ile tedavi edilen hastalar arasında yanıt verenlerin insidansı, 16 haftaya kadar, bütün tedavi sonrası zaman noktalarında, plasebo tedavisindeki hastalardakinden anlamlı düzeyde daha yüksek olmaya devam etti (p<0.001).

Açık tasarımlı bir izleme çalışmasına (191622–506), 3 seansa kadar BOTOX tedavisi uygulanan 207 elverişli hasta kaydedildi. Bütünüyle, 174 hasta kombine edilmiş 2 çalışmanın (4 ay çift-kör ve 12 ay açık tasarımlı devam) 16 aylık toplam süresini tamamladı. On altıncı haftada ilk (n=287), ikinci (n=123) ve üçüncü (n=30) tedavilerden sonra klinik yanıt insidansı, sırasıyla %85.0, %86.2 ve %80 oldu. Kombine tek-doz ve açık tasarımlı devam çalışması temelinde ortalama etki süresi, ilk tedaviyi izleyerek 7.5 aydı, ancak hastaların %27.5’i için etki süresi 1 yıl ya da daha uzun oldu.

12 ile 18 yaş arasındaki çocuklarda primer aksiller hiperhidroz tedavisi için BOTOX kullanımına yönelik klinik araştırma deneyimi sınırlıdır. BOTOX’un bu gruptaki etkililiği ve güvenliliği kesin bir şekilde belirlenmemiştir.

Glabellar çizgiler

Kaşlar maksimum çatıklık durumunda iken aralarında orta derece ile şiddetli vertikal çizgiler (glabellar çizgiler) bulunan 537 hasta klinik çalışmalarda (191622–010 ve 191622–023) yer almıştır.

BOTOX enjeksiyonları, glabellar çizgilerin şiddetini 4 aya kadar anlamlı derecede azalttı. Ölçümler, araştırıcının maksimum çatıklık durumunda glabellar çizgi şiddeti değerlendirmesini ve olgunun kaşları arasındaki vertikal çizgilerin görünümündeki değişikliğe yönelik global değerlendirmesinden oluşmaktaydı. Otuz gün enjeksiyondan sonra, BOTOX tedavisindeki hastaların %80’i (325/405) araştırıcılar tarafından tedaviye yanıt veren olarak kabul edildi (maksimum çatıklıkta hiç yok ya da hafif şiddetli); plasebo tedavisindeki hastalarda ise bu oran %3 (4/132) oldu. Aynı zaman noktasında, BOTOX tedavisindeki hastaların %89’u (362/405), orta derecede ya da daha iyi bir düzelme elde ettiklerini düşünürken, bu oran plasebo tedavisindeki hastalarda %7 (9/132) idi.

BOTOX enjeksiyonları aynı zamanda, glabellar çizgilerin istirahat halindeki şiddetini de anlamlı ölçüde azalttı.

BOTOX ile 65 yaş üzerindeki hastalarda Faz 3 klinik veriler kısıtlıdır. Olguların yalnızca %6.0’ı (32/537) 65 yaş üzerindeydi ve bu popülasyonda elde edilen etkililik sonuçları düşüktü.

Kaz ayağı çizgileri

Ya sadece maksimum gülümsemede orta ile şiddetli kaz ayağı çizgilere sahip (N=445, Çalışma 191622–098) ya da aynı zamanda maksimum kaş çatılmasında görülen glabellar çizgilere sahip (N=917, Çalışma 191622–099) toplam 1362 hasta, çalışmaya katılmıştır.

BOTOX enjeksiyonları tüm zaman noktalarında plaseboya kıyasla 5 aya kadar maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgilerinin şiddetini belirgin derecede azaltmıştır (p <0.001). Bu, maksimum gülümsemede kaz ayağı çizgilerinin hiç veya hafif derecesine ulaşan hastaların oranı ile ölçülmüştür. Tablo 8, primer etkililik sonlanım noktasının zaman noktası olan 30. gündeki sonuçları özetlemektedir.

Çalışma 191622–104’de (Çalışma 191622–099’a ilave), önceden plaseboya randomize edilen 101 hasta 44 ünitelik ilk tedavi dozlarını almak için kaydedilmiştir. BOTOX ile tedavi edilen hastaların ilk aktif tedavilerini takiben 30. günde plaseboya kıyasla primer etkinlik sonlanım noktasında istatistiksel olarak belirgin faydası vardır. Yanıt oranı Çalışma 191622–099’da ilk tedaviyi takiben 30. günde 44 ünite grubuna benzerdir.

Tablo 8. 30. gün: Maksimum Gülümsemede görülen Kaz Ayağı Çizgilerinin Araştırmacı ve Hasta Değerlendirmesi – Yanıt veren Oranları (Hiç olmayan veya Hafif Kaz Ayağı Çizgilerine ulaşan hastaların %’si)

*p < 0.001 (Plaseboya karşı BOTOX)

Her iki pivotal çalışmada gönüllü değerlendirmesine göre, her bir tedavi kürünü takiben 30. günde ve tüm zaman noktalarında plaseboya kıyasla BOTOX için (24 ünite ve 44 ünite) maksimum gülümsemede kaz ayağı çizgilerinin görünüşünde başlangıçtan iyileşmeler görülmüştür (p < 0.001).

BOTOX 24 ünite ile tedavi ayrıca istirahat halinde görülen kaz ayağı çizgilerinin şiddetini belirgin derecede azaltmıştır.

Gönüllülerin 30 günlük (p<0.001) primer zaman noktasında ve tüm sonraki zaman noktalarında Fasiyal Çizgi Sonuçları (FLO-11) anketi kullanılarak yaş ve çekicilik üzerine kendilerini değerlendirme­lerinde iyileşmeler de, her iki pivotal çalışmada plaseboya kıyasla BOTOX için (24 ünite ve 44 ünite) görülmüştür.

Pivotal çalışmalarda hastaların %3.9’u (53/1362) 65 yaşından daha yaşlıydı. Bu yaş grubundaki hastaların araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere BOTOX için (24 ünite ve 44 ünite) %36’lık tedavi yanıtı vardır.

BOTOX ile tedavi edilen 916 hastanın (24 ünite uygulanan 517 hasta ve 44 ünite uygulanan 399 hasta) antikor oluşumu için analiz edilmiş örnekleri vardır. Hiç bir hasta nötralize edici antikor geliştirmemiştir.

Alın Çizgileri

Sadece maksimum kasma sırasında görülen orta ila şiddetli alın çizgileri ve glabellar çizgileri olan (N=254, Çalışma 191622–142) veya ayrıca maksimum gülme sırasında orta ila şiddetli kaz ayağı çizgileri de olan (N=568, Çalışma 191622–143) 822 hasta katılım sağlamış ve bütün birincil ve ikincil etkililik son noktalarının analizleri için birincil popülasyonlara dâhil edilmiştir.

Kaş pitozisi ihtimalini en aza indirmek için, alın çizgileri, glabellar çizgiler ile birlikte tedavi edilmiştir.

Hem araştırmacı hem hasta değerlendirme­lerinde, BOTOX enjeksiyonları sonrasında maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerinde „yok“ veya „hafif“ şeklinde bir şiddet puanı elde eden hastaların oranı, birincil etkililik son noktasının zaman noktası olan 30. günde plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha yüksektir (aşağıdaki tabloya bakınız). İstirahat halide görülen alın çizgilerinin şiddeti için başlangıçtan en az 1-derecelik bir iyileşme elde eden ve maksimum kasma sırasında üst yüz çizgilerinde “yok” veya “hafif” şeklinde bir şiddet elde eden hastaların oranı da sunulmaktadır.

Tablo 2: 30. Gün: Maksimum Kasma ve İstirahat Halinde Görülen Alın Çizgilerinin ve Üst Yüz

Çizgilerinin Araştırmacı ve Hasta Değerlendirmeleri

aMaksimum kaş kaldırma sırasında “yok” veya “hafif” şeklinde bir alın çizgisi şiddeti elde eden hastaların oranı

bİstirahat halinde görülen alın çizgilerinin şiddeti için başlangıçtan en az 1-derecelik bir iyileşme elde eden hastaların oranı

cMaksimum kasma sırasında her bir yüz bölgesi için alın çizgileri, glabellar çizgiler ve kaz ayağı çizgilerinde “yok” veya “hafif” şeklinde bir şiddet elde eden aynı hasta olarak tanımlanan cevap verici oranı

BOTOX enjeksiyonları, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerinin şiddetini 6 aya kadar anlamlı derecede azaltmıştır (p <0.05): Bu, her iki pivot çalışmada maksimum kaş kaldırma sırasında “yok” veya “hafif” şeklinde bir alın çizgisi şiddeti puanı elde eden hastaların oranı ile ölçülmüştür; Çalışma 191622–142'de 150. güne kadar (plasebo ile %0 olup BOTOX ile tedavide %21.6’dır) ve Çalışma 191622–143'te 180. güne kadar (plasebo ile %0 olup BOTOX ile tedavide %6.8’dir) ölçülmüştür.

Tüm 3 alanının tamamı, çalışma 191622–143'te (BOTOX 64 U grubu) eşzamanlı olarak tedavi edildiğinde, BOTOX enjeksiyonları glabellar çizgilerin şiddetini 6 aya kadar (kıyaslandığında plasebo ile %0 olup BOTOX tedavisiyle %5.5’tir), lateral kantal çizgilerin şiddetini 6 aya kadar (kıyaslandığında plasebo ile %0 olup BOTOX tedavisiyle %3.4’tür) ve alın çizgilerinin şiddetini 6 aya kadar (kıyaslandığında plasebo ile %0 olup BOTOX tedavisiyle %9.4’tür) önemli ölçüde azaltmıştır.

Toplam 116 ve 150 hasta, 1 yıl boyunca 3 döngü olarak sırasıyla BOTOX 40 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite ile glabellar çizgilere 20 Ünite) ve 64 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite, glabellar çizgilere 20 Ünite ve kaz ayağı çizgilerine 24 Ünite) almıştır. Alın çizgilerindeki düzelmeye ilişkin cevap oranı bütün tedavi döngülerinde benzerdir.

FLO-11 Anketi kullanılarak; alın çizgilerinden ne kadar rahatsız olduklarına, gerçek yaşlarından daha yaşlı göstermelerine ve çekiciliklerine ilişkin hastalar tarafından bildirilen algılardaki düzelmeler, Çalışma 191622–142 and 191622–143’teki 30. günün birincil zaman noktasında plaseboya kıyasla BOTOX 40 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite ile glabellar çizgilere 20 Ünite) ve 64 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite, glabellar çizgilere 20 Ünite ve kaz ayağı çizgilerine 24 U) hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek bir oranında (p<0.001) gözlemlenmiştir.

Yüz Çizgileri Memnuniyet Anketi (FLSQ) kullanılarak; Çalışma 191622–142'deki hastaların %78.1'i (150/192) ve Çalışma 191622–143'tekilerin %62.7'si (138/220), plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla (30. günde Çalışma 191622–142'de %19.0 (11/58) ve Çalışma 191622–143'te %18.9 (21/211) (her iki çalışmada p < 0.0001)) BOTOX 40 Ünite tedavisi ile (glabellar çizgilere 20 Ünite ile birlikte alın çizgilerine 20 Ünite) görünüşle ilişkili ve duygusal etkilerde düzelme bildirmiştir (kendini yaşlı hissetme, kendini beğenmeme, yorgun görünüm, kendini mutsuz hissetme ve sinirli görünüme ilişkin maddelerde tanımlandığı şekilde).

Aynı ankette, FLSQ kullanarak 60. gündeki birincil zaman noktasında çalışma 191622–142'deki hastaların %90.2'si (174/193) ve çalışma 191622–143'teki hastaların %79.2'si (175/221, 40 Ünite) veya %86.4'ü (203/235, 64 Ünite), plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla (çalışma 191622–142 ve 191622–143'te sırasıyla %1.7 [1/58], %3.6 [4/110]) BOTOX 40 Ünite veya 64 Ünite ile „oldukça memnun“ / „çoğunlukla memnun“ olduklarını bildirmiştir (her iki çalışmada p < 0.0001).

Pivot çalışmalarda hastaların %3.7'si (22/587) 65 yaşından büyüktür. Bu yaş grubundaki hastaların tedaviye cevabı (araştırmacı tarafından değerlendirildiği şekliyle), kıyaslandığında plasebo için %28.6 (2/7) olup 30. günde BOTOX için %86.7’dir (13/15). BOTOX ile tedavi edilen bu alt gruptaki cevap veren kişi oranları, genel popülasyonla benzerdir ancak hastaların az sayıda olması nedeniyle istatistiksel anlamlılık yakalanamamıştır.

5.2 farmakokinetik özelliklerbu ürünün doğası nedeniyle, etkin madde ile klasik emilim, dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Emilim

Güncel analitik teknoloji ile BOTOX’un tavsiye edilen dozlarda intramüsküler enjeksiyonundan sonra periferik kanda belirlenmesi mümkün değildir.

Dağılım

Sıçanlardaki dağılım çalışmalarında, 125I-botulinum nörotoksin A kompleksinin gastrocnemius kasına enjeksiyonundan sonra müsküler difüzyonunun yavaş olduğu ve bunu hızlı bir sistemik metabolizma ve idrarla atılımının izlediği gösterilmiştir.

Biyotransforma­syon

Enjeksiyon yerinde, radyoaktivitenin büyük protein moleküllerine bağlı olduğu, plazmada ise küçük moleküllere bağlı olduğu bulunmuştur; bu durum, substratın hızlı bir sistemik metabolizmaya uğradığını göstermektedir.

Toksin muhtemelen proteazlar tarafından metabolize edilmektedir ve moleküler komponentler normal metabolik yollardan tekrar döngüye girmektedir.

Eliminasyon

Kastaki radyoaktif işaretli madde miktarı, yaklaşık 10 saatlik bir yarılanma ömrü göstermiştir. Doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde, radyoaktivitenin %60’ı idrarla atılmıştır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum

Farmakokinetik doğrusallık değerlendiril­memiştir.

BOTOX’un terapötik dozlarda sistemik dağılımının az olduğuna inanılmaktadır. Tek lif elektromiyografi tekniğinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, enjeksiyon bölgesinden uzaktaki kaslarda elektrofizyolojik nöromüsküler aktivitenin arttığı ve buna herhangi bir klinik belirti ya da bulgunun eşlik etmediği gösterilmiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin geleneksel çalışmalara dayanın klinik dışı veriler, BOTOX’un nörotoksik yapısı dikkate alındığında, yüksek dozlardaki tahmin edilen aşırı farmakolojik etkiler dışında, insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Tek bir intramusküler (i.m.) BOTOX enjeksiyonu alan maymunlarda, Etki Gözlemlenmeyen Seviye (NOEL), 4 ila 24 Ünite/kg aralığındadır. İ.M. LD50 39 Ünite/kg olarak bildirilmiştir.

Hayvanlara i.m. enjeksiyonların verildiği üç farklı çalışmada (sıçanlarda altı ay; genç maymunlarda 20 hafta; maymunlarda 1 yıl) NOEL sırasıyla şu BOTOX dozaj seviyelerinde gözlemlenmiştir: <4 Ünite/kg, 8 Ünite/kg ve 4 Ünite/kg. Ana sistemik etki, vücut ağırlığı artışında geçici bir azalmadır.

Hayvan çalışmalarında BOTOX 1 ay veya üstü dozaj aralıkları ile verildiğinde herhangi bir kümülatif etki belirtisi görülmemiştir.

Sıçanlarda <10 Ünite/kg’lik bir tek intradetrusor BOTOX enjeksiyonun ardından vücut ağırlığında bir azalma gözlemlenmiştir. İstenmeyen enjeksiyonu simüle etmek için, maymunların prostatik üretrasına ve proksimal rektumuna, seminal vezikülüne ve üriner mesane duvarına bir tek BOTOX dozu (~7 Ünite/kg) uygulanmış, herhangi bir advers klinik etki görülmemiştir. Ancak prostatik üretra ile proksimal rektuma tek BOTOX dozu verilen maymunlarda ve bir tekrarlayan doz intraprostat çalışmasında mesane taşları gözlemlenmiştir. Anatomik farklılardan ötürü, bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. 9 aylık bir tekrarlayan doz intradetrusor çalışmasında (4 enjeksiyon), 24 Ünite/kg’de göz kapağında düşme gözlemlenmiş ve >24 Ünite/kg’lik dozlarda ise mortalite gözlemlenmiştir. 12 Ünite/kg’de maymunlarda herhangi bir advers etki gözlemlenmemiş olup, bu doz, nörojenik detrusor aşırı aktivitesi nedeniyle üriner inkontinans için 200 Ünitelik tavsiye edilen klinik dozdan 3 kat fazla maruziyete karşılık gelmektedir (50 kg’lik bir kişiye göre).

BOTOX’un, tavşanlarda camsı cisme enjekte edildiğinde oküler veya dermal iritasyona yol açmadığı veya toksisite meydana getirmediği gösterilmiştir.

BOTOX uygulaması sonrasında enjeksiyon yerlerinde alerjik veya enflamatuvar reaksiyonlar nadiren gözlemlenmiştir. Ancak hematom oluşumu meydana gelebilir.

Teratojenik etkiler

Gebe fare ve sıçanlara organogenez periyodu sırasında intramusküler enjeksiyon uygulandığında BOTOX’un gelişim NOEL’i 4 Ünite/kg olmuştur. 8 ve 16 Ünite/kg’de osifikasyonda azalma (fareler) ve 16 Ünite/kg’de ise dil kemiğinde osifikasyon azalması (sıçanlar) gözlemlenmiştir. 8 ve 16 Ünite/kg’de fötal vücut ağırlıklarında azalma gözlemlenmiştir (sıçanlar).

Tavşanlarda bir aralık bulma çalışmasında 0.5 Ünit/kg/gün (gestasyonun 6 ila 18. günü) ile 4 ve 6 Ünite/kg (gestasyonun 6 ve 13. gününde uygulanmıştır) şeklindeki dozajlarda günlük enjeksiyonlar ölüme ve hayatta kalan annelerde düşüklere yol açmıştır. 0.125 Ünite/kg/gün ve 2 Ünite/kg dozaj gruplarının her birinde bir fetüste dış malformasyonlar gözlemlenmiştir. Tavşanlar, BOTOX tedavisine karşı oldukça hassas bir tür gibi görünmektedir.

Doğurganlık ve üreme bozukluğu

BOTOX’un i.m. enjeksiyonu sonrasında üreme NOEL’i erkek sıçanlarda 4 Ünite/kg ve dişi sıçanlarda 8 Ünite/kg’dir. Daha yüksek dozajlar, doğurganlıktaki doza bağlı azalmalarla ilişkilendiril­miştir. Gebeliğin meydana gelmesi halinde, tedavi edilen erkek veya dişi sıçanların döllediği veya taşıdığı embriyoların sayısında veya canlılığında herhangi bir advers etki olmamıştır.

Doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerindeki etkiler

Dişi sıçanlarda üreme NOEL’i 16 Üni­te/kg’dir. Gelişim NOEL’i ise 4 Ünite/kg’dir.

BOTOX farelerde yalnızca adjuvan varlığında antijenisite göstermiştir. BOTOX’un, kobaylarda hafifçe antijenik olduğu bulunmuştur.

Normal insan kanında 100 Ünite/ml BOTOX’a kadar hemoliz tespit edilmemiştir.

6.   farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

İnsan albümini

Sodyum klorür

6.2 geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

Potens çalışmalarında, ürünün sulandırılarak hazırlandıktan sonra 2 – 8 °C’de 5 güne kadar saklanabileceği gösterilmiştir.

Kullanım sırası saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar, kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak, 2°C – 8 °C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra 2°C ila 8°C arasında buzdolabında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde kullanılmalıdır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C – 8°C) veya dondurucuda (-5°C veya daha altında) saklanmalıdır.

Sulandırılarak hazırlanmış tıbbi ürünün saklama koşulları için Bkz. bölüm 6.3.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk kapaklı ve aluminyum contalı, 10 ml kapasiteli renksiz tip 1 cam flakon.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir dökülmeye karşı önlem olarak, flakonun sulandırılması ve enjektörün hazırlanması, plastik astarlı bir kağıt havlu üzerinde yapılmalıdır.

BOTOX yalnızca steril, koruyucu içermeyen serum fizyolojik (enjeksiyonluk %0.9 sodyum klorür) ile sulandırılmalıdır. Enjektöre uygun miktarda (aşağıdaki seyreltme tablosuna bakılmalıdır (Tablo 9)) seyreltici çekilmelidir.

Önemli bilgi:

Bir enjeksiyon prosedürü için farklı dozda BOTOX kullanılacaksa, seyreltme sırasında 0.1 ml başına belirli ünite oluşturmak için doğru miktarda seyreltici kullanılmasına özen gösterilmelidir. Seyreltici miktarı BOTOX 50U, BOTOX 100U ve BOTOX200U arasında değişkenlik göstermektedir. Her şırınga uygun bir şekilde etiketlenmelidir.

Tablo 9. BOTOX flakon 100 Allergan ünitesi için seyreltme tablosu:

BOTOX kabarcıklanma ya da benzeri bir kuvvetli çalkalama ile denatüre olduğundan, seyreltici flakon içine yavaşça enjekte edilmelidir. Eğer vakum seyrelticiyi flakon içine çekmiyor ise, flakon atılmalıdır. Sulandırılarak hazırlanmış BOTOX berrak, renksiz ile hafif sarı renkte, taneciksiz bir çözeltidir. Seyreltilmiş çözelti kullanmadan önce, berraklık ve tanecik içermemesi yönleriyle, görsel olarak incelenmelidir. BOTOX flakonda seyreltildiğinde, kullanım öncesinde 24 saate kadar buzdolabında (2–8°C) saklanabilir. Sulandırarak hazırlama işleminin tarih ve saati, etiket üzerindeki boşluğa kaydedilmelidir. BOTOX, intradetrusör enjeksiyon için enjektörde sulandırmayı takiben hemen kullanılmalıdr. Bu ürün yalnızca tek kullanım içindir ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Glabellar çizgilerin tedavisinde BOTOX ’un tek bir seansta, yalnızca tek bir hastanın tedavisi için kullanılması zorunludur.

%0.9 sodyum klorür) eklenerek seyreltilmeli ve sonrasında flakon hafifçe karıştırılmalıdır.

Bu işlem sonucunda toplam 100 ünite seyreltilmiş BOTOX içeren 10 ml şırınga elde edilmiş olacaktır. Şırınga içinde seyreltme işleminin ardından bekletilmeden ürün kullanılmalıdır. Kullanılmamış serum fizyolojik çözeltisi atılmalıdır.

Güvenlilik açısından, kullanılmayan flakonlar atılmadan önce az miktarda su ile sulandırılmalı ve daha sonra otoklavlanmalıdır. Kullanılmış flakonlar, enjektörler ve dökülmüş çözelti vb. otoklavlanmalı, ya da kalan BOTOX, 5 dakika süreyle dilüe hipoklorit çözeltisi (%0.5) kullanılarak inaktive edilmelidir.

Ürün işlenirken bir kaza oluşması durumunda, gerek vakumla kurutulmuş ürün halinde gerekse sulandırılmış halde iken, derhal aşağıda açıklanan uygun önlemler alınmalıdır.

Toksin ısıya ve belirli kimyasal ajanlara karşı çok duyarlıdır.

Herhangi bir döküntü silinmelidir. Vakumla kurutulmuş ürün için sodyum hipoklorit (Javel solüsyonu) ile ıslatılmış emici bir materyal, sulandırılarak hazırlanmış ürün için kuru bir emici materyal kullanılır.

Kontamine olmuş yüzeyler sodyum hipoklorit (Javel solüsyonu) ile ıslatılmış emici bir materyal ile temizlenmeli ve daha sonra kurutulmalıdır.

Flakon kırılırsa, cildin yaralanmasından kaçınılarak, cam parçaları dikkatle toplanmalı ve ürün yukarıda belirtildiği şekilde silinmelidir.

Eğer cilde sıçrarsa, önce sodyum hipoklorit çözeltisiyle ve daha sonra bol su ile iyice yıkanmalıdır.

Eğer göze sıçrarsa, gözleri bol su ile ya da bir oftalmik göz yıkama çözeltisi ile iyice yıkanmalıdır. Eğer enjeksiyonları yapan kişi kendini yaralarsa (kesme, batma), yukarıda belirtilenler uygulanmalıdır ve enjekte edilen doza göre uygun tıbbi adımlar atılmalıdır.

Bu kullanım, işleme ve elden çıkarma talimatlarına titizlikle uyulmalıdır.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız. Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7.

Allergan İlaçları Ticaret A.Ş.

Bilim Sokak, No: 5

Sun Plaza, Kat: 21–22–23

Maslak/Sarıyer/İstan­bul

Tel: (0212) 365 50 00

Faks: (0212) 290 72 11

8. ruhsat numarasi

130/20

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 06.10.2010

Ruhsat yenileme tarihi: