BİVOLEN 5MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

BİVOLEN 5 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Nebivolol hidroklorür 5.45 mg

(5 mg nebivolol’e eşdeğer)

Laktoz monohidrat 141.75 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet

Beyaz renkli, bir yüzü çentikli yuvarlak tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Esansiyel hipertansiyon tedavisi.

Kronik Kalp Yetmezliği (KKY)

70 yaş ve üzerindeki hastalarda standart tedavilere ilave olarak stabil, orta kronik kalp yetmezliği tedavisi.

hafif ve

4.2 pozoloji ve uygulama şeklihipertansiyon

Yetişkinler

Doz günde bir tabletdir (5 mg). Tercihen her zaman günün aynı saatinde alınmalıdır. Kan

basıncını düşürücü etkisi tedavinin 1–2 haftasından sonra ortaya çıkmaya başlar.

Bazen,

optimal etkiye ancak 4 hafta sonra erişilebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyonu

Beta-blokörler tek başlarına veya diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılabilirler. Bu güne kadar, aditif bir antihipertansif etki, BİVOLEN hidroklorotiyazid 12.5–25 ing ile kombine edildiğinde gözlenmiştir.

Kronik kalp yetmezliği (KKY)

Stabil kronik kalp yetmezliği tedavisi, dozun dereceli titrasyonu ile başlar ve em uygun bireysel idame dozuna ulaşılıncaya kadar devam edilir.

Hastalarda, son 6 hafta içerisinde akut yetmezlik geçirmeyen stabil kronik kalp yetmezliği olması gereklidir. Tedaviyi uygulayan hekimin, kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli bir hekim olması önerilmektedir.

Diüretikler ve/veya digoksin ve/veya Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörleri gibi kardiyovasküler ilaç tedavisi gören hastalarda, BİVOLEN ile tedaviye başlamadan önceki iki hafta boyunca bu ilaç dozlarının stabilize edilmesi gerekmektedir.

Başlangıç titrasyonu, hasta toleransına bağlı olarak aşağıdaki basamaklara göre 1–2 haftalık aralıklarla yapılmalıdır:

Günde bir kez alınan 1.25 mg nebivolol önce günde bir kez 2.5 mg’a, sonra günde bir kez 5 mg’a ve daha sonra günde bir kez 10 mg’a yükseltilir.

Tavsiye edilen en yüksek doz günde bir kez 10 mg nebivololdür.

Hastanın klinik durumunun stabil kalmasını sağlamak için (özellikle kan basıncı, ka;lp hızı, iletim bozuklukları ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesine dair gözlenecek belirtiler açışından), tedavinin başlatılması ve sonraki doz artışlarının en az 2 saatlik bir süreçte, deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılması gereklidir.

Advers olay oluşumu, tüm hastaların önerilen maksimum doz ile tedavi edilmesini önleyebilir. Gerekli olduğu takdirde, ulaşılan doz kademeli olarak da azaltılabilir ve uygun şekilde yeniden uygulanabilir.

Titrasyon fazı sırasında kalp yetmezliğinin kötüleşmesi ya da intolerans gelişmesi durumunda, ilk olarak nebivolol dozunun azaltılması ya da gerekli olduğu takdirde, tedavinin hemen kesilmesi önerilmektedir (şiddetli hipotansiyon, akut pulmoner ödem ile birlikte kalp yetmezliğinin kötüleşmesi, kardiyojenik şok, semptomatik bradikardi ya da AV blok). I Stabil kronik kalp yetmezliğinin nebivolol ile tedavisi genellikle uzun vadeli bir tedavidir.

Nebivolol tedavisinin aniden kesilmemesi önerilmektedir çünkü bu, kalp yetmekliğinde geçici bir şiddetlenmeye neden olabilir. Eğer tedavinin sonlandırılması gerekli İse, doz haftalık olarak yarıya indirilmek suretiyle kademeli olarak azaltılmalıdır.

Uygulama şekli:

Tabletler yemeklerle birlikte, yeterli miktarda su İle yutularak alınabilir.

Böbrek yetmezliği olan hipertansif hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2.5 :mg'dır.

Gerektiğinde, günlük doz 5 mg'a artırılabilir.

Kronik kalp yetmezliğine sahip hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan haftalarda maksimum tolere edilebilir doz düzenlemesi yapıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu ilacın kullanımına dair herhangi bir deneyim mevcut değildir (serum kreatinin > 250 pmol/L). Bu nedenle, bu hastalarda nejbivolol kullanımı önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği veya karaciğer fonksiyonu bozuk hastalardaki veriler kısıtlıdır. Dolayısıyla bu hastalarda BİVOLEN kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popiilasyon:

Çocuklar üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Dolayısıyla, çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hipertansif hastalar için önerilen başlangıç dozu günde 2.5 mg'dır. Gerekirse, günlük doz 5 mg’a arttırılabilir. Ancak, 75 yaş üzerindeki hastalara ilişkin sınırlı veri bulunduğundan, bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir.

Kronik kalp yetmezliği olan hastalarda, maksimum tolere edilebilir doz düzenlemesi yapıldıktan sonra doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kon trend ikasy on lar

îlave olarak, diğer beta blokörlerde olduğu gibi BİVOLEN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ayrıca Bkz. Bölüm 4.8.

Aşağıdaki uyarılar ve önlemler beta-adreneıjik antagonİstlere genel olarak uygulanır.

Anestezi

Beta blokajın sürdürülmesi indüksiyon ve intübasyon sırasındaki aritmi riskini azaltr. Eğer cerrahi girişim hazırlığı sırasında beta blokaja ara verilecekse, beta-adrenerjik antagonistler en az 24 saat önce kesilmelidir.

Miyokard depresyonuna neden olan bazı anestetikler kullanılırken dikkatli olunjnalıdır. İntravenöz atropin uygulamasına bağlı vagal reaksiyonlara karşı hasta korunmalıdır.

Kardiyovasküler

Genel olarak, beta-adrenerjik antagonistler tedavi altında olmayan konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda, durumları stabilize oluncaya kadar kullanılmamalıdır.

İskemik kalp hastalığı olan hastalarda, beta-adrenerjik antagonist tedavisi yavaş yavaş :(örn. 1–2 haftadan uzun) kesilmelidir. Gerekirse, angina pektoris alevlenmelerini önlemek amacıyla başka bir tedavi eş zamanlı olarak başlamalıdır.

Beta-adrenerjik antagonistler bradikardiye yol açabilirler: Eğer nabız hızı istirahatte 5055 atım/daki­ka’nın altına düşerse ve/veya hasta bradikardi izlenimi veren semptomlar yaşarsa dozaj azaltılmalıdır.

Beta-antagonistler aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdırlar:

Nebivololün genellikle, verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri, sınıf I anti-aritmik ilaçlar ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılması Önerilmemektedir; ayrıntılar için lütfen Bölüm 4.5’e bakınız.

Metabolik/Endo­krinolojik

Bİ VOLEN diyabetik hastalarda glukoz düzeylerini etkilemez. Ancak, nıebivolol hipogliseminin bazı semptomlarını (taşikardi, palpitasyon) maskeleyebile­ceğindeb, şeker hastalarında dikkatli olunmalıdır.

Beta-adrenerjik antagonistler hipertiroidizmde taşikardik semptomları maskeleyebilir. İlacın ani kesilmesi semptomları şiddetlendirebilir.

Solunum

Kronik obstrüktif pulmoner bozukluğu olan hastalarda, havayoHarındaki konstriksiyon şiddetlenebile­ceğinden beta-adrenerjik antagonistler dikkatli kullanılmalıdı­r. Diğer

Geçmişinde psoriazis hikayesi olan hastalarda, beta-adrenerjik antagonistleri hastaların durumları dikkatli değerlendirildikten sonra kullanmalıdırlar.

Beta-adrenerjik antagonistler, alerjenlere duyarlılığı ve anafİlaktik reaksiyonların şiddetini artırabilir.

Nebivolol ile kronik kalp yetmezliği tedavisine başlanması, hastaların düzenli olarak gözlem altında tutulmasını gerektirmektedir. Pozoloji ve uygulama şekli için lütfen Bölüıjı 4.2'ye bakınız. Kesin olarak belirtilmediği takdirde, tedavi aniden sonlandırılma­malıdır. İlave bilgi için bkz. Bölüm 4.2.

İçerdiği laktoz monohidrat nedeniyle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Aşağıdaki etkileşimler beta-adrenerjik antagonistler ile genellikle rastlanan etkileşimlerdir:

Birlikte kullanılması önerilmeyen kombinasyonlar:

Sınıf I anti-aritmikler (kinidin, hidrokinidin, sibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir ve negatif inotropik etki artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri: Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerinde olumsuz etki. B-bloker tedavisi gören hastalara yapılan intravenöz verapamil uygulaması şiddetli hipotansiyona ve atriyoventriküler blok gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Merkezi etkili antihipertansifler (klonidin, guanfasin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Merkezi etkili antihipertansif ilaçların eşzamanlı kullanımı kalp hızının ve kalp debisinin azalması, vazodilatasyon gibi merkezi sempatik tonusta meydana gelecek bir azalma ile kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4). İlacın aniden kesilmesi, özellikle de beta-bloker tedavisinin kesilmesinden önce gerçekleştiri­liyorsa "rebound hipertansiyon”; riskini arttırabilir.

Birlikte uygulanması dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Sınıf III anti-aritmik ilaçlar (Amiodaron): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir.

Anestezikler – uçucu halojenler: Beta-adrenerjik antagonistlerin anesteziklerle birlikte kullanılması refleks taşikardi ve hipotansiyon riskini arttırır (bkz. Bölüm 4.4). Genel bir kural olarak, beta-blokör tedavisinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. Hastanın BİVOLEN kullandığı anesteziste bildirilmelidir.

İnsülin ve o rai antidiyabetik ilaçlar: Nebivololün glukoz düzeyini etkilememesine rağmen, eş zamanlı kullanım belirli hipoglisemi semptomlarını gizleyebilir (çarpıntı, taşikardi)

Birlikte kullanılabilecek kombinasyonlar:

Dijitalis glikozitleri: Eş zamanlı kullanımı atriyoventriküler iletim süresini artırabilir. Nebivolol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar, etkileşime dair herhangi klinik bir kanıt ortaya koymamıştır. Nebivolol digoksinin kinetiğini etkilemez.

Dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri (amlodipin, felodipin, lasidipin, mfedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Eşzamanlı kullanım hipotansiyon riskini artırabilir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun daha da kötüleşmÇ riskini artırabileceği göz ardı edilmemelidir.

Antipsikotikler, antidepresanlar (trisiklikler, barbitüratlar ve fenotiazinler): Eş zamanlı kullanım beta-blokörlerin hipotansif etkisini arttırabilir (İlave etki).

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ): Nebivololün kan basıncını düşürücü etkisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Sempatomimetik ajanlar: Eşzamanlı kullanım, beta-adrenerjik antagonistlerin etkisini yok edebilir. Beta-adrenerjik ajanlar, hem alfa- hem de beta-adrenerjik etkileri olan sempatomimetik ajanların alfa-adrenerjik aktivitesinin ortaya çıkmasına yol Saçabilir (hipertansiyon, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu riski).

Farmakokinetik etkileşimler:

Nebivololün metabolizmasında CYP2D6 izoenzimi rol oynadığı için, bu enzimi inhibe edici maddelerle, özellikle de paroksetin, fluoksetin, tioridazin ve kinidin ile eşzamanlı kullanım, aşırı bradikardi ve advers olay riskinde artışa eşlik eden plazma nebivolol düzeylerinin yükselmesine yol açabilir.

Simetidin ile nebivololün birlikte uygulanması nebivololün klinik etkilerini değiştİrniıeksizin kan düzeylerini arttırmıştır. Ranitidin ile birlikte uygulanması nebivolol farmakokİnetiğini etkilememiştir. BİVOLEN’in yemeklerle, antasitlerin de yemekler arasında alınması koşuluyla iki uygulama beraber reçetelendiri­lebilİr. Nebivololün nikardipin ile kombinasyonu, klinik etkilerini değiştirmeden, her iki ilacın plazma düzeylerini hafifçe artırmıştır. Birlikle alkol, furosemid veya hidroklorotiyazid uygulaması nebivololün farmakokİnetiğini etkilememiştir. Nebivolol varfarinin de farmakokİnetiğini ve farmakodinamiğini etkilemez.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) i

Hamile kalmayı planlayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir. Eğer tedavi sırasında hamile kalınırsa, BİVOLEN kullanımı sonlandırılmalıdır.

BİVOLEN’in gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Genel olarak beta-adrenoseptör blokörler gelişme geriliği, intrauterin ölüm, düşük; yapma yada erken doğum ile bağlantılı plasental perfüzyonu azaltır.

Fetus ve yenidoğanda advers etkiler (hipoglisemi ve bradikardi gibi) ortaya çıkabil) r. Eğer beta-adrenoreseptör blokörleri ile tedavi gerekliyse, beta 1-selektif adrenoreseptör blökörleri tercih edilmelidir.

BİVOLEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer gerekli: olduğu düşünülürse, uteroplasental kan akışı ve fetal büyüme takip edilmelidir. Gebelik yada fetus üzerine zararlı etkileri olması durumunda alternatif tedavi düşünülmelidir. Yeni dbğanlar yakından takip edilmelidir. Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle ilk 3 güp içinde beklenir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalar nebivolol'ün anne sütüne geçtiğini göstermiştir. B|ı ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Beta-blokörlerin çoğu, özellikle ncbivolol gibi lipofılik bileşikler ve aktif metabolitleri anne sütüne değişik oranlarda geçer. Bu sebeple, emzirme döneminde BİVOLEN'in kullanımı önerilmemektedir.

Fertilite üzerine bilinen bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7.araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BİVOLEN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. Farmakodinami i k çalışmalar BİVOLEN'in psikomotor fonksiyonu etkilemediğini göstermiştir. Ancak araç veya makina kullanırken bazen baş dönrjıesi ve yorgunluk hissinin oluşabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, Sistem Organ Sınıfına göre sıralanmış ve şu sıklık tanımları kullanılarak başlıklar altında toplanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10);; yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliği için yan etkileri, hastalıkların patogenözlerinin farklılığından dolayı ayrı ayrı listelenmiştir.

Hipertansiyon

Rapor edilen, çoğu hafif veya orta şiddette olan yan etkiler, organ sistemi sınıfına £öre ve sıklığa göre aşağıda verilmiştir. :

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, hipersensivite

Yaygın olmayan: Kabus, depresyon

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Başağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Senkop

Göz ile ilgili bozukluklar:

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları

Kardiyak bozukluklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi, kalp yetmezliği, AV iletiminde yavaşlama/AV blok

Vasküler bozukluklar:

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, intermitant kladikasyon (artışı)

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Bronkospazm

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Konstipasyon, bulantı, dİyare Yaygın olmayan: Dispepsi, karında gaz, kusma

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, eritematöz döküntü Çok seyrek: Psöriazis alevlenmesi

Ürogenital bozukluklar:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Bu istenmeyen etkiler bazı beta-adrenerjik antagonİstler için de bildirilmiştir: Halüsinasyonlar, psikozlar, konfiizyon, soğuk/siyanotik ekstrem iteler, Raynaud feriomeni, göz kuruluğu ve praktolol-tipi okulo-mukokütanöz toksisite.

Kronik kalp yetmezliği

Kronik kalp yetmezliği hastalarında görülen yan etkilerle ilgili veriler, nebivolol kullanan 1067 hasta ve plasebo kullanan 1061 hastanın yer aldığı bir plasebo-kontrollü: klinik çalışmadan elde edilmiştir. Bu çalışmada, 449 nebivolol kullanan hasta (%42.1) ile 334 plasebo kullanan hastanın (%31.5) kıyaslandığı yan etkiler rapor edilmiştir. Nefbivolol kullanan hastalarda en sık rapor edilen yan etkiler hastaların yaklaşık %11'inde görülen bradikardi ve baş dönmesidir. Plasebo kullanan hastalarda bu yan etkilerin görülmei sıklığı sırasıyla %2 ve %7’dir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde özel olarak anlamlı kabul edilen advers reaksiyonlar için (en azından ilaçla muhtemelen bağlantılı) aşağıdaki insidanslar bildirilmiştir::

– Plasebo hastalarının %5.2'sine kıyasla, nebivolol hastalarının %5.8'indi: kalp yetmezliği şiddetlenmiştir.

– Plasebo hastalarının %1.0'ına kıyasla, nebivolol hastalarının %2.1'inde (iostüral hipotansiyon bildirilmiştir.

– Plasebo hastalarının %0.8’ine kıyasla, nebivolol hastalarının %1.6’sında ilacia karşı intolerans gelişmiştir.

– Plasebo hastalarının %0.9'una kıyasla, nebivolol hastalarının %1.4'ünde birinci: derece atriyoventriküler blok gelişmiştir.

– Plasebo hastalarının %0.2'sine kıyasla, nebivolol hastalarının %1.0'ında alt ekstremite ödemi bildirilmiştir.

4,9 doz aşımı ve tedavisi

BİVOLEN'in doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Semptomlar

Beta-blokörlerle aşırı doz semptomları şunlardır: Bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve akut kalp yetmezliğidir.

Tedavi

Doz aşımı veya aşırı duyarlılık durumunda, hasta yakın takibe alınmalı ve yoğun bakım ünitesinde tedavi edilmelidir. Kan glukoz düzeyleri kontrol edilmelidir. Gastroiritestİnal kanalda hala bulunabilecek herhangi bir ilaç kalıntısının emilimi gastrik lavajla önlenmeli, aktive edilmiş kömür ve bir laksatif uygulanmalıdır. Suni solunum gerekli olabilir. Bradikardi veya aşırı vagal reaksiyonlar atropin veya metilatropin uygulanarak tedavi edilmelidir. Hipotansiyon ve şok plazma/plazma substituentleri ve gerekli ise, katekolaminlerlq tedavi edilmelidir. Beta-bloke edici etki, yavaş intravenöz uygulama şeklinde izoprenıılin ile yaklaşık 5p/dakika veya dobutamin ile 2.5 p/dakika dozu ile başlanarak kaldırılabilir. Refraktör olgularda izoprenalin, dopamin ile kombine edilebilir. Eğer bu da arzu edilen etkiyi oluşturamazsa intravenöz 50–100 p/kg glukagon uygulaması düşünülebilir. Gerekirse, bir saat içinde tekrarlanmalı ve bunu gerekirse 70 p/kg/saat dozunda i.v. glukagon infüzyonu izlemelidir. Tedaviye dirençli bradikardilerin ekstrem olgularında bir pacemaker takılabilir.

5, FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik grup: Selektif Beta Blokör İlaçlar

ATC kodu:C07AB12

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nebivolol selektif bir beta-blokördür.

ATC kodu: C07AB12

Nebivolol iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya tZ-nebivolol) ile RSSS-n<:bivolol (veya /-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:

Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasınd^ı, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür. Antihipertansİf etki kronik tedavi süresince sürdürülür.

Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adrenerjîk antagonistik etkisi yoktur.

Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeniyle dinlenme ve egzersiz sırasındaki kalp debisi korunur. Diğer betal reseptör antagon i sileri İle kıyaslandığında bu hemodinamik farklılıkların klinikle İlişkisi tam olarali tespit edilmemiştir.

Hipertansif hastalarda nebivolol, endotel disfonksiyonlu hastalarda azalan, (ACh) NO-aracıh Asetilkolin (ACh) in vasküler yanıtını arttırır.

Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda bozukluk olan ya da olmayan (ortalama} SVEF: %36 ± 12.3 Dağılım şu şekildedir: hastaların %56'sı SVEF %35'in altında, hastaların %25’in SVEF %35 ile %45 arası ve hastaların %19'u SVEF %45’in üzerinde), >70 (ortalama yaş 75.2), yaşındaki 2128 stabil kronik kalp yetmezliği hastasında, gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir mortalite-morbidite çalışmasında, ortalama 20 aylık bir gözlem süresi sonunda, standart tedavinin başında verilen nebivolol, %14’lÜk nispi bir risk düşüşü ile birlikte (mutlak düşüş: %4.2), Ölüm ya da kardiyovasküler nedenlere (etkinlik için primer son nokta) bağlı hospitalizasy­onların meydanq gelme süresini anlamlı düzeyde uzatmıştır. Riskteki bu düşüş tedavinin 6. ayından sonra meydana gelmiştir ve tüm tedavi süresince devam etmiştir (medyan süre: 18 ay). Nebivololün etkisinin çalışma popülasyonunun yaş, cinsiyet ya da sol veritriküler ejeksiyon fraksiyonu değerlerinden bağımsız olduğu gözlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalİte üzerindeki nebivololün faydası, plaseboya kıyasla İstatiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (mutlak düşüş: %2.3). Nebivolol ile tedavi edilen hastalarda, ani ölüm vakalarında bir düşüş gözlenmiştir (%4.1 ve %6.6, %38 oranında bağıl iızalma) Hayvanlar üzerindeki İn vitro ve in vivo çalışmalar, nebivololün intrinsik sempatomimetik aktivitesinin olmadığını göstermiştir.

Hayvanlar üzerindeki in vitro ve in vivo çalışmalar, farmakolojik dozlardaki nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir, dağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalar, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesini azaltması üzerine ya da dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisi yoktur.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün absorpsİyonu yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç kamına alınabilir.

Nebivololün oral biyoyararlanımı metabolizması hızlı olan kişilerde ortalama %1^, yavaş olanlarda ise hemen hemen tamdır. Kararlı-durumda ve aynı doz düzeyinde, değjşmemiş nebivololün doruk plazma konsantrasyonu, metabolizması hızlı olan kişilere; oranla metabolizması yavaş olan kişilerde 23 kez daha yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitler dikkate alındığında, doruk plazma konsantrasyon­larındaki fark 1.3 ila 1.4 kattır. Metabolizma hızlarındaki varyasyon nedeniyle BÎVOLEN'in dozu her zaman hastanın bireysel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır, dolayısıyla metabolizması yavaş olanlar daha düşük dozlara gereksinim duyabilirler. Plazma konsantrasyonları 1–30 mg arasında doz-bağımhdır. Nebivololün farmakokinetiği yaş ile etkilenmez.

Dağılım :

Plazmada, her iki nebivolol enanatiomeri başlıca albumine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol İçin %98.1, RSSS-nebivolol için ise %97.9'dur.

Biyotransformas­von:

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitleri olmak üzere İleri derecede metabolizs; edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitlerine, glukuronidasyon ile glukuronitlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfızm gösterir.

Eliminasvon:

Metabolizması hızlı olan kişilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı- ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda ise, bunların yarı-ömürleri 3–5 k|ez daha uzundur. Metabolizması hızlı olan kişilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Metabolizması yavaş olanlarda bu fark daha büyüktür. Metabolizması hızlı olan kişilerde, her iki enantiomerin hidroksimetabo­litlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 24 saattir ve metabolizması yavaş olan kişilerde bu süre iki kat daha uzundur.

Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı-durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksİmetabo­litleri ile ise bir kaç günde ulaşılır. ;

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38'i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0.5'inden azdır.

N eb i v o lo 1 doğru sa 1 farmakok i net i k gö ster i r.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, genotoksite ve karsinojenik potensİyel konvansİyonel çalışmalara dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz (pH 101)

Kroskarmeloz sodyum

Hidroksipropil­metilselüloz (E5)

Polisorbat 80

Kolloidal silikon dioksit (200)

Magneyzum stearat

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 tabletlik blister ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği“ ve „Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine“ uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş.

Reşİtpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad.

No:4 34467

Maslak / Sarıyer/ İstanbul

Tel: 0212 366 84 00

Faks: 0212 276 20 20

8. ruhsat numarasi

255/97

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk Ruhsat Tarihi: 31/12/2013

Ruhsat Yenileme Tarihi: