BENEDAY 250/250/1/300 MG ENTERİK KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

BENEDAY 250/250/1/300 mg enterik kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir enterik kaplı tablet 250 mg Bı vitamini, 250 mg Bg vitamini, 1 mg Biz vitamini ve 300 mg alfa lipoik asit içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enterik kaplı tablet.

Beyaz, oblong, bikonveks enterik kaplı tabletlerdir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Bj, Bft, Biz vitaminlerinin yetersizliği için risk faktörü bulunan hastalarda ve/veya zihinsel ve bedensel çabuk yorulma, unutkanlık, sinirlilik, kuvvetsizlik, titreme gibi genel preklinik şikayetleri olan hastalarda,

4.2. pozoloji ve uygulama şekliprofîlaksi için günde 1 defa 1 tablet, tedavi için günde 2-4 tablettir.

Semptomlar hafifleyince doz azaltılabilir.

BENEDAY enterik kaplı tabletler çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile mide boşken yutulmalıdır. Gıdalarla birlikte almımı alfa lipoik asit emilimini azaltabilir. Bu nedenle, özellikle gastrik boşalma süresi uzamış hastalarda BENEDAY kahvaltıdan yanm saat önce alınmalıdır.

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda kontrendİkedir (4.3 bölümüne bakınız).

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımına ait yeterli klinik deneyim olmadığından, BENEDAY çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

özel bir doz önerisi verilmemiştir.

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, hamilelikte ve laktasyon sırasında kontrendİkedir (4.3 bölümüne bakınız).

4.3. kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda BENEDAY kullanımı kontrendİkedir. Hamilelik ve laktasyon Yeterli klinik deneyim olmadığından, çocuklarda ve adölesanlarda Renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Yüksek düzeyde Bö vitamini (piridoksin hidrokloriir) içermesinden dolayı ürün, daha yüksek doz seviyelerinde ya da önerilenden daha uzun bir süre boyunca alınmamalıdır. B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) önerildiği gibi alınmadığı takdirde (doz aşımı tehlikesi, “Doz aşımı” bölümüne bakınız), ciddi nörotoksisite görülebilir.

B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopamn yıkılımım hızlandırır ve onun etkisini azaltır. Bu nedenle levodopa ile tedavi edilen hastalarda Bfl vitamini, günlük ihtiyaç olan 2 mg dozun birkaç katı üzerinde kullanılmamalıdır. Hastaya periferal dekarboksılaz inhibitörü veya levodopa ve periferik dekarboksılaz inhibitörü kombinasyonu uygulandığında bu etkileşim söz konusu değildir.

Leber hastalığı olanlarda optik atrofi riskini artırabileceğinden vitamin B^’nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin Bj2 ile yoğun bir tedavi uygulandığında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir.

Vitamin B12 konsantrasyonunun azalması ya da maksimum doz alımı ile konsantrasyonda anormal düşüş olması durumunda, 3 aydan daha uzun süre yetersiz tedavi alınırsa geri dönüşümsüz nörolojik hasar meydana getirebilir.

Folat eksikliği; gösterilmemiştir ancak, terapötik cevabı gölgeleyebilir.

İçeriğindeki alfa lipoik asit nedeniyle BENEDAY uygulaması sonrasında klinik önemi olmayan anormal idrar kokusu gözlenebilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bı vitamini (tiamin):

Laboratuvar testi enterferansları

o Tiamin, Ehrlich reaktifı kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitif sonuçların görülmesine neden olabilir.

o Yüksek tiamin dozları, serum teofîlin konsantrasyon­larının spektrofotometrik tayinini engelleyebilir.

Bö vitamini (pridoksin):

Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime geçerler ve daha düşük piridoksin seviyelerinin görülmesine yol açabilirler. Bu İlaçlar arasında şunlar bulunur:

♦ îsoniazid

Yüksek dozda alman B6 vitamini, levodopanın etkisini önlemektedir (Bkz. Uyanlar/Önlemler).

Bi2 vitamini:

Aşın miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşİsin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformİn ve İlgili biguanidler, oral kontraseptifler ve proton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan Bu vitamini absorbsiyonunu azaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.

Antibiyotikler, serum ve eritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozlan kanda B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir.

Askorbik asit, vitamin B^’yi tüketebilir. Vitamin Bn’nİn oral olarak ahmından 1 saat sonra büyük miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Alfa Lipoik Asit:

BENEDAY ile birlikte kullanıldığında sisplatinin etkisi azalabilir.

Alfa lipoik asit bir metal şelatörüdür ve dolayısıyla metal içeren ürünler (öm. demir preparatlan, magnezyum preparatlan ve kalsiyum içeriğinden dolayı süt ürünleri) ile beraber uygulanmamalıdır.

Eğer BENEDAY’İn içeriğindeki alfa lipoik asitin toplam günlük dozu (600 mg) kahvaltıdan 30 dakika önce alınmışsa, demir ve/veya magnezyum preparatlan öğle veya akşam alınmalıdır,

İnsülin ve/veya oral antidiyabetik ajanlann kan şekerini düşürücü etkileri artabilir. Dolayısıyla, özellikle alfa lipoik asit ile tedavinin başlangıcında kan glukoz düzeyinin düzenli bir şekilde izlemesi gerekir. Bazı vakalarda, hipoglisemi semptomlanndan kaçınmak için insülin ve/veya oral antİdiyabetİklerin dozlarının azaltılması gerekli olabilir.....­...........

Düzenli olarak alkol tüketimi, nöropatik klinik tablonun gelişmesi ve ilerlemesi için önemli bir risk faktörüdür ve dolayısıyla BENEDAY ile tedavinin başansım da olumsuz bir şekilde etkileyebilir. Bu nedenle, diyabetik nöropati şikayeti olan hastaların olabildiğince alkol almaktan kaçınmaları önerilir. Bu durum aynı zamanda tedaviye ara verilen dönemler için de geçerlidir.

BENEDAY ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Yukarıda listenenler bibliyografik verilere dayanmaktadır.

BENEDAY aynca 18 yaşın altındaki çocuklar İçin kontrendikedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik döneminde kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Vitamin Bı, Bg, ve/veya Bn’nin hormonal doğum kontrol yöntemlerine etkisi yoktur. Ancak diğer kontrol metotları hakkında çalışma bulunmamaktadır.

BENEDAY, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz Bg vitamini içermesinden dolayı, hamilelik döneminde kullanım için kontrendikedir.

BENESDAY,“Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6

vitamini içermesinden dolayı, emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir.

Bı, Bg ve B12 ile yapılmış fertilite çalışması bulunmamaktadır.

Alfa lipoik asit ile hayvanlarda yapılmış üreme toksikolojisi çalışmaları, üreme yeteneğİ/fertilite üzerine herhangi bir etki göstermemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler.............-................

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>I/I00 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <I/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu sebeple, her biri için sıklık bilgisi verilmesi mümkün değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aleıjik reaksiyonlar, ürtiker, yüz ödemi, hırıltılı solunum, eritem, döküntüler ve kabarcıklar dahil olabilir

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati, somnolans, parestezi

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıklar*

Bilinmiyor: Hırıltılı solunum

*Yalnızca alerjik reaksiyon bağlamında

Bilinmiyor: İshal, dispepsi, bulantı, karın ağrısı

Bilinmiyor: Döküntüler, eritem

Böbrek ve idrar yolu hastalıktan

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı ve deride döküntü gibi aleıjik reaksiyonlar

Yaygın: Baş dönmesi

Çok seyrek: Tat duyusunda değişiklik ve bozukluk

Yaygın: Bulantı

Çok seyrek: Gastrointestinal bozukluklar (kusma, mide ağrısı, bağırsak ağrısı ve diyare)

Çok seyrek: Artmış glukoz kullanımı nedeniyle kan glukoz seviyesinde düşme ve buna bağlı hipoglisemi belirtileri (baş dönmesi, terleme, baş ağnsı ve bulanık görme).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli İlaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, İlacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir Cwww.titck.gov.tr ; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Bu ürünün Önerildiği şekliyle kullanılması halinde bir doz aşımına neden olabileceğine dair hiç bir kanıt yoktur.

B vitamin kompleksi

Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromlan, bulantı, baş ağrısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış ve serum folik asit konsantrasyon­larında azalmadır. Tedavi durdurulduğu takdirde etkiler düzelir. Alfa lipoik asit ile doz aşımı durumunda, bulantı, kusma ve baş ağnsı olabilir.

Alkol ile birlikte 10 ila 40 g arasındaki alfa lipoik asit oral dozlarının kazara veya intihar amaçlı atımından sonra bazen ölümle sonuçlanabilen ciddi intoksikasyon görülmüştür. Böyle bir intoksikasyonun klinik görünümü, başlangıçta psikomotor huzursuzluk veya bilinç bulanıklığı, daha sonra genellikle jeneralize nöbet ve laktik asidoz gelişimidir. Aynca, alfa lipoik asit yüksek dozlan ile intoksikasyon sonucu, hipoglisemi, şok, rabdomiyoliz, hemoliz, yaygın intravasküler koagülasyon (DIC), kemik iliği depresyonu ve çoklu organ yetersizliği bildirilmiştir.

Tedavi:

Alfa lipoik asit İle (örn. yetişkinlerde 6000 mg’dan fazla ve çocuklarda vücut ağırlığına göre kilogram başına 50 mg’dan daha fazla) önemli bir intoksikasyon şüphesi bile, acil hastaneye yatış ve intoksikasyonu tedavi edecek standart girişimlerin (öm. gastrik lavaj, aktif kömür, vs) başlatılmasını gerektirir. Jeneralize nöbet, laktik asidoz ve yaşamı tehdit eden İntoksikasyonun diğer sonuçlarının tedavisi, modem yoğun bakım prensiplerine dayalı olarak, senıptomatik olmalıdır. Günümüzde, alfa lipoik asidin zorlu eliminasyonunda hemodiyaliz, hemoperfiizyon veya filtrasyon yöntemlerinin yararlan henüz gösterilmemiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grubu: Diğerleri ile Kombine Vitamin B-Kompleks (Vitamin B Kombinasyonları ve Sindirim Sistemi ve Metabolizma İlaçlan)

ATC Kodu: A11EX

BENEDAY etkin madde olarak Bı, B« ve Bu vitamini ve alfa lipoik asit içerir ve oral yoldan kullanılır. BENEDAY'in içinde bulunan etkin maddeler hücresel eneıji üretimi, protein ve nükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

B1 vitamini:

B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin (Örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dalh-zincir keto asitleri) dekarboksİlasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında). Dolayısıyla, Bı vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındaki birkaç basamak için TPP’nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevi görmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, Bj vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

Bı vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle Bg ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.

Bı vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine, anoreksİ; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfuzyon ve irritabilite gibi mental değişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal Bj vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımlan ve ağır fiziksel efordur.

Şiddetli Bı vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli Bj vitamini yetmezliği) belirtileri yaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral (Wemicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal BI vitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitamini yetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olması olasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike teşkil ederler.

Bg vitamini:

Bg vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100’den fazla enzim için bir koenzimdir. Hem biyosentezindeki ilk basamağı katalize eden ö-aminolevulinate sentaz için ve homosisteinden sisteine kadar transsülfurasyon yolağında rol oynayan sistationin P-sentaz ve sistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam Bg vitamininin birçoğu, fosforilaz kas bağında bulunur.

Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir Bö vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitter­lerin sentezinde önemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA’ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici bir nörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak Bğ vitamini gerekir. Bö vitamini, ayrıca, tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histamine dönüşümü için de gereklidir.

Bğ vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:

Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar. Duyusal rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber periferal nörit. Elektroensefa­lografık anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.

Mikrositozla beraber hipokroınik anemi.

Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerinde bozulma.

Depresyon ve konfuzyon.

Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.

Birçok İlaç piridoksin antagoıristleri olarak işlev gösterdiği için Bğ vitamini eksikliği de gözlemlenir. Bunlar arasında:

Bö vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık, daha yüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstnıal sendrom, karpal tünel sendromu, depresyonlar ve diyabetik nöropati).

30–100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.

Uygun dozlarda uygulanan Bf, vitamini, hastalan, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.

Bu vitamini (kobalamin):

Bn vitamini, iki enzim İçin bir kofaktördur: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenarasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin sentaz, nihayetinde metionin ve tetrahdirofolat oluşan, metiltetrahidro­folattan homosisteine metil transferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-metilmalonil-CoA mutaz, bir izomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA’nın süksinil CoA’ya dönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. Bı2 yetmezliğinde, B^’ye bağlı metiltransferazın yavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda Bı2 tedarik edilmesi önemlidir, Bn vitamini, sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopaminin yıkımında önemli bir rol oynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.

Yüksek B]2 vitamini dozlarının (Bı ve Be vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardın .

Klinik olarak gözlemlenebilir Bf2 yetmezliğinin majör nedeni pemisyöz anemidir. Bı2’nin hematolojik etkileri, eneıji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı ve palpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılı cilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA) senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B]2 takviyesi ile yapılan tedaviyle tamamen düzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75–90’ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25’i B12 yetmezliğinin klinik belirtisi olabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızhlar (karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyulan özellikle etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar. Duygu durumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından hafıza kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kogmtîf değişimler gerçekleşebilir. Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, İmpotans, bağırsak ve mesane kontrolünde bozulma görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle birlikte genellikle kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra düzelip düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.

B12 vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:

Bı, Bg ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada da bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinir sistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımından birbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstünde bir etki gösterir.

Alfa lipoik asit :

Alfa lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasy­onunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

Diabetes mellİtusa bağlı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz birikimine yol açar ve “İleri Glikozilasyon Son Ürünleri” denen oluşuma neden olur. Bu işlem, endonöral kan akımı azalmasma ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijen radikallerinin üretiminin artması ile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır. Aynca, periferik sinirde antioksidan ajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosİn ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek, İleri Glikozilasyon Son Üriinleri’nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımında iyileşmeye, antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine neden olmuş ve diyabetik sinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir.

Deneylerde görülen bu etkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa lipoik asit ile düzeltilebileceği teorisini desteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi, ağn, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezî, his bozuklukları ile gözlenen duyusal bozukluklar için uygundur.

Alfa lipoik asit ile diabetik polinöropatİnin semptomatik tedavisi açısından bu güne kadar elde edilen klinik bulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşma ve ağrı gibi semptomlar üzerine alfa lipoik asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çok merkezli, plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

5.2. Farm akokinetik özellikler

B1 vitamini (tİamin):

Emilim:

Bı vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 pm) bir taşıyıcı (carrier) temelli taşıma yoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluyla gerçekleşen iki mekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinal absorpsiyon hız açısından sınırlıdır.

B] vitamini ihtiyacı, karbonhidratların atımıyla doğrudan bağlantılıdır: 1000 kalori başma 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamin gereksinimini arttırır.

Dağılım:

Yetişkin İnsanlardaki toplam ortalama Bı vitamini miktarı yaklaşık 30 mg’dır. En yüksek İçeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başma 0,28–0,79 mg); bunu böbrek (0,24–0,58), karaciğer (0,20–0,76) ve beyin (0,14–0,44) izler. Omurilik ve beyindeki Bı vitamini seviyesi periferal sinİrlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan Bı vitamini, 5–12pg/100 mL aralığında değişir; %90’ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunan konsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. Bı vitaminin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım, biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. Bı vitamini alımı 100 g vücut ağnlığı başına yaklaşık 60 pg olduğunda (veya 70 kg başma 42 mg) ve toplam vücut Bı vitamini 2pg/g’ye geldiğinde (veya 70 kg başına 140 mg), dokuların birçoğunda bir plato düzeyine ulaşır.

Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen Bı vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülen enerjiye- bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral korteks hücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.

Bivotransforma­syon:

Oral (veya parenteral) tiarnin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan Bı vitaminin tümü ürinde hızla atılır. Sıçanlarda, lOpg/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başma 7 mg) tiarnin parenteral aliminin çoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerinden daha az olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı bir düşüşle birlikte tiarnin veya monofosfat şahmına neden olur.

Elİmİnasyon:

Bı vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg’dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında, üriner Bı vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki Bı vitamini yarı-ömrü 10–20 gündür. Serbest Bı vitamini ve az miktardaki tiarnin difosfat, tiokrom ve tiarnin disülfite ek olarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla Bı vitamini metaboliti rapor edilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.

Metabolitlerin atılan Bı vitaminine kıyasla oram, Bı vitamini aliminin düşmesiyle birlikte artar.

Be vitamini (piridoksin):

Emilim:

B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difuzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler; dolayısıyla kapasitesi büyüktür.

Dağılım: –■ ----------- --------------------- -........– —-------------------------........

Bg formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depo edilmez. Glikojeni glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut Be vitamininin büyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan Be vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasımn fosforilazlannı yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerde hemoglobinle bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmada bulunan konsantrasyonun dört ila beş katı kadar büyüktür.

Biyotransforma­syon:

PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak İşlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasmda rol oynayan birçok enzim için bir kofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu ve rasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyon­larında ve lipid ve nükleik asitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir (IOM Vitamin Be, 1998). Hemin bir öncülü olan 5-aminolevulİnik asidin sentezi için de piridoksal fosfat gerekir.

Eliminasyon:

Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki Bg bileşiklerinin yaklaşık yansına tekabül eder. Bg vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer Bg vitamini formlarının oram da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarak idrar ile atılır. Bg muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobik B6 sentezinden dolayı miktarın tayin edilmesi zordur.

B]2 vitamini (kobalamin):

Emilim:

Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, Bu vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.

Korrinoidler, insan metabolizmasındaki aktif olan İki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan Bu vitamini formudur.

Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonra midenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik ve fonksiyonları normal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda Bu vitamini emilir. Midede, gıdaya bağlı Bu, asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarak dağılır. Daha sonra, serbest kalan Bu, tükürük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıyla salgılanan R proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik proteazlar R proteinlerini kısmen bozundururlar ve serbest kalan Bu intrinsik faktöre bağlanır. Ortaya çıkan intrinsik faktör ve Bu kompleksi, İleal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır; kompleksin intemalizasyonundan sonra, Bu enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, Bu dolaşıma dahil olur. 10 pg’ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği yaklaşık %50’dir. 10 pg’den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer. İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difuzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık %1’e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 pg seviyesini aşan oral dozlarda kantitiatİf olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını sağlar.

İntrinsİk faktörde bir yetmezlik varsa (pemisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar ve yaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Dağılım:

Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobala­mindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80’ini oluşturur. Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğu karaciğerde bulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20–30 jıg içerir. Yetişkin insanlar için hesaplanan toplam vücut içeriğine İlişkin ortalama değerler 2–5 mg’dır. Hipofız bezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahip dokudur. Adenzilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir, karaciğerde yaklaşık %60–70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

Biyotransforma­syon:

Bn vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin Il’ye aktarılır, Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifik biyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenozin içerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar (metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folİk asit kofaktöriinden homosisteine bir transmetilasyon katalize eder ve metionîn oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi için önemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metilenmiş folat kofaktöriinün serbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozil­kobalamin, belirli aminoasitler ve tek-zİncİrli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan, metilmalonil-koenzim A’mn süksinil-koenzimi A’ya dönüşümünü katalize eder.

B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerin demyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifik semptomlara (ömeğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda ve özellikle yaşlılarda, Bn vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.

Eliminasyon:

Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler fîltrasyonu aracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 pg’ye kadar olan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5–5pg kobalamln, temelde safra olmak üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65–75’i, intrinslk faktör mekanizması yoluyla ileıımda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarında gerçekleşen bu efektif B12 enterohepatik dolaşımın geri dönüşümü, intrinsik faktör aktivitesindeki yetersizlikten dolayı pemisiyöz anemi bulunması halinde işlev göstermez. Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2–5 pg arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak, vücut havuzunun yaklaşık %0,1’ine tekabül eder (%0,05–0,2 aralığında).

Alfa lİpoik asit:

Emilim:

Oral uygulama sonrası alfa lipoik asit insanlarda hızla emilir. İlk geçiş etkisinden dolayı oral uygulanan alfa lipoik asidin mutlak biyoyararlammı (IV uygulama ile karşılaştırıl­dığında) yaklaşık olarak %20’dir. Oral alınan çözeltilerle karşılaştırıl­dığında, alfa lipoik asidin katı farmasötik formlarının oral uygulamasının rölatif biyoyararlammı %60’dan daha yüksektir. Dağılım: *

Dokulara hızlı dağılımından dolayı, alfa lipoik asidin insanlarda plazma yanlanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 pg/ml olan doruk plazma değerleri 600 mg alfa lipoik asitin oral uygulanmasından 0.5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransforma­syon:

Biyotransformasyonu esas olarak oksidatif yan-zincir değişimi (beta-oksidasyon) ve/veya ilgili tİollerin S-metilasyonu ile gerçekleşir.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80–90 oranında metabolitleri şeklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldığı gösterilmiştir. Aynı şekilde İnsanlarda da, idrarda sadece küçük miktarda değişmemiş madde bulunmaktadır.

53. klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu ürünle yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, içeriğindeki B vitaminlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.

Alfa lipoik asit:

a) Akut ve kronik toksisite

Toksİsİte profili, merkezi sinir sisteminde olduğu gibi otonom sinir sistemi ile ilişkili semptomlarla karakterizedir.

Çoklu uygulamalardan sonra, toksik dozların diğer hedef organları esas olarak karaciğer ve böbrektir. ■

b) Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel ile ilgili çalışmalarda, genetik veya kromozomal mutasyon ile ilgili herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bir karsinojenite çalışmasında, sıçanlarda oral uygulamayı takiben, alfa lipoik asidin karsinojenik potansiyeline dair bir bulgu gösterilmemiştir. N-Nitrozo-dimetil amin (NDEA) ile ilişkili olan alfa lipoik asidin tümör geliştirici etkisi ile ilgili bir çalışmada, negatif sonuç alınmıştır.

c) Üreme toksisitesi

Sıçanlarda oral yoldan 68.1 mg/kg maksimum doza kadar uygulama yapıldığında, alfalipoik asidin fertilite ve erken embriyonik gelişim üzerine etkisi olmadığı görülmüştür.

Tavşanda intravenöz enjeksiyon sonrasında, matemal-toksik doz sınırına kadar herhangi bir teratojenik Özellik göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1, yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Krospovidon

Kolloidal silikon dioksit

Talk

Magnezyum stearat

Hİdroksi propil selüloz 1

Hipromelloz ftalat

Trietil sitrat

Titanyum dioksit (El 71)

6.2. geçimsizlikler

în-vitro olarak, alfa lipoîk asit metal iyon kompleksleri ile (örn, sisplatin ile) reaksiyona girer. Alfa lipoik asit, şeker molekülleri ile (örn, levuloz çözeltisi) zor çözünen kompleks kombinasyonlar içerisine girer.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 50 enterik kaplı tablet PVC/PVDC Şeffaf – Alüminyum blister ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelİği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Nuvomed İlaç San. Tic, A.Ş.

General Ali Rıza Gürcan Cad.

Merter İş Merkezi

Bağımsız Bölüm No: 2/2

Zeytinburnu/İST ANBUL

Telefon: 0 212 482 58 91

Faks: 0 212 482 58 91

e-mail:

8. ruhsat numarasi

227/92

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 14.12.2010

Ruhsat yenileme tarihi: