AZİPAR 0,5 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

AZİPAR 0.5 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Rasajilin mesilat 0.78 mg (0.5 mg rasajiline eşdeğer)

Mannitol (E 421) 80.62 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’ e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet

Beyaz-beyaza yakın yuvarlak, düz tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

AZİPAR, idiyopatik Parkinson hastalığının tedavisinde, monoterapi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın) veya doz sonu dalgalanmaları olan hastalarda adjuvan tedavi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi ile birlikte) endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklirasajilinin parkinson hastalığının monoterapisinde genellikle önerilen dozu, günde 1 kez 1 mg şeklindedir.

Levodopa tedavisine ek tedavi olarak kullanılacaksa önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 0.5 mg tablettir. Klinik yanıt alınamaması durumunda doz, günde 1 kez alınan 1 mg’a yükseltilebilir. Rasajilin ile eş zamanlı kullanıldığında, levodopa dozunu azaltmak gerekebilir.

Besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Böbrek bozukluğu için dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru A) olan hastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olmak gerekir. Hafif karaciğer bozukluğundan orta şiddette karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir.

4.3. kontrendikasyonlar

AZİPAR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda (bkz. Bölüm 6.1).

Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn: St. John’s Wort) veya petidin ile eş zamanlı tedavide (bkz. Bölüm 4.5). Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. Bölüm 4.5). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beş hafta geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.

Dopamin agonistleri ve/veya dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtü kontrolü bozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrol bozukluklarının gelişimine karşın, izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesif düşünceler, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif para harcama veya alışveriş dahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomları hakkında bilgilendiril­melidirler.

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyi düzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondan kaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya semptomatiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Klinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakaları ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli bir ilacın değil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ile bağlantılı olduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktor tarafından değerlendiril­melidir.

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin tedavisine başlarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğundan orta düzeyde karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Hafif derecede laksatif etkisi olabilir. Her bir film tablette, 0.443 mmol ya da 80.62 mg mannitol içerir. Dozu nedeniyle herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Selektif olmayan MAO inhibitörleri ve diğer ilaçlar ile rasajilin arasında bilinen birçok etkileşim bulunmaktadır.

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. John’s Wort) ile birlikte verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin eş zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları ile nazal ve oral dekonjestanların içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve dekstrometorfanın eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar)/selektif serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI’lar) eş zamanlı kullanımı için bölüm 4.8’e bakınız.

SSRI’lar, SNRI’lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ile MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

İn vitro metobolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiştir. Rasajilin ve siprofloksasinin (CYP1A2’nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini %83 artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2’nin bir substratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

İn vitro çalışmalar, rasajilinin 1 ııg/ml konsantrasyonda (ortalama Cmaks değerinin 160 katına eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5.9–8.5 ng/mL) sitokrom P450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötik konsantrasyon­larının bu enzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebep olmasının beklenmediğini göstermektedir.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini %28 arttırmıştır.

Triamin/rasajilin etkileşimi: Triaminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) sonuçları, kan basıncının yemeklerden sonra evde monitörize edilmesinin (altı ay boyunca tiramin kısıtlaması olmaksızın, levodopaya adjuvan tedavi olarak, günde 0.5 veya 1 mg rasajilin veya placebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçlarıyla birlikte ve tiramin kısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkin hiçbir bildirimin olmaması; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlaması olmadan güvenle kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Hastalar rasajilin tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendiril­melidir.

Rasajilin, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirme döneminde verilmemelidir.

Klinik öncesi üreme toksisitesine ait çalışmalarda, üreme yeteneği /fertilite üzerine bir etki belirlenememiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yoktur.

Hastalar, AZİPAR’ın olumsuz olarak etkilemediğine yeterince emin oluncaya kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineler kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Klinik programda takip edilen hastaların rasajiline maruziyet süreleri farklılık gösterdiği için daha kesin sonuçlar elde edilmek üzere değerlendirmeler ‘hasta yılı-patient year’ üzerinden yapılmıştır. Böylece, ilaca en az bir gün süreyle maruz kalan hastaların sonuçları da değerlendirmelere dahil edilebilmiştir.

Rasajilin klinik programında toplam 1361 hasta rasajilin ile 3076,4 hasta yılı boyunca tedavi edildi. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda 529 hasta günde 1 mg rasajilin ile 212 hasta yılı ve 539 hasta plasebo ile 213 hasta yılı boyunca tedavi edildi.

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=149, plasebo grubu n= 151) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir. Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %’si), parantez içinde sırasıyla verilmiştir.

Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın ( > 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100), seyrek (> 1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

Yaygın: İnfluenza (%4.7, %0.7)

Yaygın: Deri karsinomu (%1.3, %0.7)

Yaygın: Lökopeni (%1.3, %0)

Yaygın: Alerji (%1.3, %0.7)

Yaygın olmayan: Azalan iştah (%0.7, %0)

Yaygın: Depresyon (%5.4, %2) , halüsinasyonlar (%1.3, %0.7)

Çok yaygın: Baş ağrısı (%14.1, %11.9)

Yaygın olmayan: Serebrovasküler hasar (%0.7, %0)

Yaygın: Konjunktivit (%2.7, %0.7)

Yaygın: Vertigo (%2.7, %1.3)

Yaygın: Anjinapektoris (%1.3, %0)

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs (%0.7, %0)

Yaygın: Rinit (%3.4, %0.7)

Yaygın: Flatulans (%1.3, %0)

Yaygın: Dermatit (%2, %0)

Yaygın olmayan: Vezikülobüllöz döküntü (%0.7, %0)

Yaygın: Kas-iskelet ağrıları (%6.7, %2.6), boyun ağrısı (%2.7, % 0), artrit (%1.3, %0.7)

Yaygın: Ani idrar sıkışması (%1.3, %0.7)

Yaygın: Ateş (%2.7, %1.3), halsizlik (%2, %0)

Adjuvan Tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=380, plasebo grubu n= 388) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir. Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %’si) parantez içinde sırasıyla verilmiştir. Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.

Advers etkiler aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın ( > 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100), seyrek (> 1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

Yaygın olmayan: Deri melanoma (%0.5, %0.3)

Yaygın: Azalan iştah (%2.4, %0.8)

Yaygın: Halüsinasyonlar (%2.9, %2.1), anormal rüyalar (%2.1, %0.8)

Yaygın olmayan: Konfüzyon (%0.8, %0.5)

Çok yaygın: Diskinezi (% 10.5, % 6.2)

Yaygın: Distoni (% 2.4, % 0.8), karpal tünel sendromu (% 1.3, % 0), denge bozuklukları (% 1.6, %0.3)

Yaygın olmayan: Serebrovasküler hasar (% 0.5, % 0.3)

Yaygın olmayan: Anjina pektoris (%0.5, %0)

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon (3.9%, %0.8)

Yaygın: Karın ağrısı (% 4.2, %1.3) , konstipasyon (% 4.2, % 2.1) , bulantı ve kusma (% 8.4, %

6.2) , ağız kuruluğu (% 3.4, % 1.8)

Yaygın: Döküntü (% 1.1, % 0.3)

Yaygın: Artralji (% 2.4, % 2.1), boyun ağrısı (% 1.3, % 0.5)

Yaygın: Kilo kaybı (% 4.5, %1.5)

Yaygın: Düşme (%4.7, %3.4)

Parkinson hastalığı halüsinasyon ve konfüzyon semptomlarıyla ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında da gözlemlenmiştir.

SSRI’lar, SNRI’lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkilerin oluştuğu bilinmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin ile eş zamanlı olarak antidepresan/SNRI tedavisi gören hastalarda, ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyoklonus ile ilişkilendirilen serotonin sendromları bildirilmiştir.

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmez, ancak aşağıda yer alan antidepresanların ve dozların, rasajilin klinik çalışmalarında kullanımlarına izin verilmiştir: amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon < 100 mg/gün, sitalopram < 20 mg/gün, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin < 30 mg/gün. 115 hastanın eş zamanlı olarak rasajilin ve trisikliklere ve 141 hastanın rasajilin ve SSRI’lar/SNRI’lara maruz kaldıgı rasajilin klinik programında, serotonin sendromu vakası görülmemiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramince zengin yiyeceklerin bilinmeyen miktarlarda sindirilmesiyle ilişkilendirilen seyrek hipertansif kriz vakaları dahil kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

MAO inhibitörleriyle sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur.

Pazarlama sonrası dönemde tek bir vakada, rasajilin alırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür kullanan bir hastada, kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, kompülsif para harcama veya alışveriş, aşırı yeme ve kompülsif yeme davranışları meydana gelebilir. Rasajilin için pazarlama sonrasında, kompülsiyonlar, obsesif düşünceler ve dürtüsel davranışı da içeren, dürtü kontrol bozukluklarına benzer bir tablo bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz Aşımı: AZİPAR’ın 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; disfori, hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir.

Doz aşımı MAO-A ve MAO-B’nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendiri­lebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllüler günde 10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkili değildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılan bir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelen istenmeyen kardiyovasküler yan etkilere (hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuştur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar monitorize edilmeli, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz-B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki Mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjik motor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi ve sonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-Aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik Çalışmalar:

Rasajilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopayla adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma I’de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalısmada, etkinliğin primer ölçüsü Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklik olarak belirlenmiştir. Başlangıç ile 26. hafta/sonlanım noktası (LOCF – Son Gözlemin İleri Taşınması) arasındaki ortalama değişiklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (1 mg rasajilin plaseboya göre p<0.0001). Hafif hastalığı olan hasta grubunda etki belirgin olmuştur. Yaşam kalitesinde belirgin ve yararlı bir etki gözlemlenmiştir (değerlendirmede PD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği kullanılmıştır).

Adjuvan Tedavi:

Çalışma II’de hastalar, plasebo (229 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün programlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörü olan entekapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Çalışma III’te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilin almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirme muayenelerinin herbirinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerinden belirlenmiştir).

Çalışma II’de plasebo ile karşılaştırıl­dığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik –0.78 saat bulunmuştur (p<0.0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0.80 saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzer olmuştur. Çalışma III’te plasebo ile karşılaştırıl­dığında ortalama değişiklik –0.94 saat bulunmuştur (p<0.0001).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ON döneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıl­dığında istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %36'dır. Besinler rasajilinin Tmaks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cmaks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık %60 ve %20 oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım :

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: 14C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık %60 ile %70’tir.

Biyotransforma­syon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1 aminoindan ve 3-hidroksi-1-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. İn vitro deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerinin konjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu da görülmüştür.

Eliminasyon :

14C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (%62.6 ) ve sekonder olarak feçesle (%21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84.4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin %1'inden azı, idrar yoluyla değişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5–2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6–2 saattir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %80 ve %38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %568 ve %83 artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (K1r 50–80 ml/dakika) ve orta düzeyde (K1r 30–49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi ve üreme toksisitesi), dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya çıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in-vitro ve in-vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarında erişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84–339 katı) rasajilin karsinojen olmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144–213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Aerosil 200 (Kolloidal silikon dioksit)

Prejelatinize mısır nişastası

Mısır nişastası

Talk

Stearik asit

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, Alu/Alu blister ambalajlarda 30 tablet

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak No: 4

34418 Kağıthane / İSTANBUL

8. ruhsat numarasi:

2016/88

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 17.02.2016

Son yenileme tarihi: