AVANDIA 4 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Avaridi a 4 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KAN Tİ TATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablet 4 mg rosiglitazon (roziglitnzon maleat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat ve sodyum nişasta glikolat

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Film tablet.

Film tabletler turuncu renkli olup bir yüzünde 4 diğer yüzünde ise SB logosu yada “GSK" baskısı bulunmaktadır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik ciıdikasyonhır

Avandıa, tip 2 diyabet hastalarının tedavisinde glisemik kontrolü sağlamak için diyet ve egzersize ek olmak monoterapi şeklinde endikedir.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte Avandia’nm ya da diyet ve egzersiz ile birlikte metfonninin tek başına yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı durumlarda Avandıa ve metformin birlikte kullanım için endikedir. Maksimum metformin dozu ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin dozunun ayarlanması yerine tedaviye Avandıa eklenmesi daha uygundur.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte Avandia’nm ya da diyet ve egzersiz ile birlikte sülfonilürenin tek başına yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı durumlarda Avandıa ve sülfonilürc birlikte kullanım için endikedir.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikle Avandıa artı metformin veya sülfonilürc ile birlikte kullanıldığında yeterli glisemik kontrol sağlanamayan durumlarda. Avıındin artı metformin artı sülfonilürcnin birlikte (oral üçlü kombinasyon tedavisi) kullanım için endikedir.

Tip 2 diyabetin tedavisinde diyet kontrolü de bulunmalıdır. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz. insüline duya’İtliğin gelişmesine yardımcı olduğundan, diyabet hastalarının uygun şekilde tedavisinde zaruridir. Bu sadece tip 2 diyabetin primer tedavisinde değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürdürülebilmesi için de önem taşımaktadır. Avandia ile tedaviye başlamadan önce, yetersiz glisemik kontrolün ikincil nedenleri, örneğin enfeksiyon, araştırılmalı ve tedavi edilmelidir

Avandia 4 mu Film Tabir!

Kam Crûn Btlght

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Anridiyabetik tedaviler bircyselleşti­rilmelidir, doz artırılmadan önce terapötik yanıtın izlenmesi için periyodik olarak açlık kan glukozu ölçümleri yapılmalıdır

Avandia diğer bazı ilaçlarla birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekli olabilir (dfc. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri. Diğer tıbbi ürünler ile etkieşimler ve diğer etkileşim şekilleri. Farmakokinetik özellikler).

Monolcrapi

Avandia’nın başlangıç dozu, genellikle tek doz veya ikiye bölünmüş doz olarak uygulanan günde 4 mg'dır. FPG’deki (açlık plazma glukozu) azalma ile tespit edilebileceği gibi 12 haftalık tedaviyi takiben yeterli yanıt sağlanamayan hastalarda Avandia tek doz. olarak günde bir kez veya ikiye bölünmüş doz olarak günde iki kez. uygulanmak üzere S mg’a yükseltilebilir Glisemik parametrelerde doz ve rejime bağlı azalmalar Fannakodinumik Özellikler ve Klinik Etkiler bölümünde verilmektedir. Klinik çalışmalar, günde 2 kez uygulanan 4 mg’lık rejimin FPG ve HbAu'dc en yüksek düşüşü.sağladığını göstermiştin

Metforınin ile Kombine Tedavi

Mctformin ile kombine edilen Avandia’nın başlangıç dozu bir veya ikiye bölünmüş olarak uygulanan günde 4 mg'dır. Sekiz haftalık tedaviyi takiben FPG'dc yeterli düşüş sağlanamazsa Avandia dozu günde S mg’a çıkartılabılir Avandia tek doz olarak sabahlan veya ikiye bölünmüş doz olarak sabah ve akşamlan uygulanabilir

Sülfonilürc ile Kombine Tedavi

Sülfonilürc ile kombine edilen Avandia’nın başlangıç dozu, bir veya ikiye bölünmüş olarak uygulanan günde 4 mg'dır. Sekiz haftalık tedaviyi takiben FPG’dc yeterli düşüş sağlanamazsa Avandia dozu günde 8 mg’a çıkartıl.ıbilir Sıvı retansiyonuna bağlı advcrs reaksiyonların oluşma riski nedeniyle Avandia uygun klinik değcrlcndinneler yapıldıktan sonra İhtiyatlı bir şekilde 8 mg/gün’e çıkarılmalıdır (bkz Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, istenmeyen etkiler). Avandia tek doz olarak sabahları veya ikiye bölünmüş doz olarak sabah ve akşamlan uygulanabilir Tedaviyi optimizc etmek için sülfonilürc dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Mctformin ve Sülfonilürc ile Birlikte Oral Üçlü Kombinasyon Tedavisi

Mctformin ve sülfonilürc ile kombine edilen Avandia’nın başlangıç dozu bir veya ikiye bölünmüş olarak uygulanan günde 4 mg'dır. Mctformin ve sülfonilürc ile kombine edilerek kullanılan Avandia’nın günde 4 mg’dan yüksek dozlarda kullanımı ile ilgili veriler narlıdır Oral üçlü tedavide günde 4 mg’lık Avandia ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda tedaviye başladıktan 8 hafta sonra günlük dozun 8 mg’a çıkarılması faydalı olabilir Sıvı retansiyonuna bağlı iıdvcrs reaksiyonların oluşma riski nedeniyle Avandia uygun klinik değcrlcndinneler yapıldıktan sonra ihtiyatlı bir şekilde 8 mggün'e çıkanlmahdır (Afc: Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, İstenmeyen etkiler).

Uyguluma Şekli

Avondanıcl. yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Kına (Irtlrı Hılgıti

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği (bkz. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri — Sıvı reiansiyonu ve kalp yetmezliği)

Karaciğer bozukluğı

Rosiglitazön, karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

I’cdiyatrik popülasyon

10 yaşın altındaki çocuklar Üzerinde Avandia nm kullanımını destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır. 10 – 17 yaş arasındaki çocuklarda Avandin'mn mohotenıpi şeklinde kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır Mevcut verilerin pediyatrik popülasyondaki kullanımı için yeterli olmamasından dolayı bu yaş grubunda kullanımı tavsiye edilmemektedir

Geriyatrik popülasyon (Afcr. özel kullanım uyarılan ve önlemleri – Sıvı reiansiyonu ve kalp yetmezliği)

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendi­kusyonlar

Aşağıdaki hastalarda rosiglitazonun kullanımı kontrendikedır

Rosiglitazona veya Avandia’nın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırt duyarlılık

Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda fNYHA Sınıf I – IV)

Karaciğer bozukluğu

Diyabetik ketonsidoz ve diyabetik pre-koma

Akut koroner sendrom (unstabil aııgina. ST yükselmeli ve ST yükselmcsiz miyokıırd enfarktüsü) (blc Bolum 4.4 (kel kullanhn uyarılan ve önlemleri) Insfllin ile birlikte kullanımı

4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya dıı mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebllir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1–4) kontrendikedir.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Tiazolidindıonlar. konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve bulgulanın alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yo! açabilir. Rosiglitazon dozu bağlı olarak sıvı letunsiyonuna yol açabilir. Sıvı reıansiyonunun bir belirtisi olarak; hızlı ve aşırı kilo artışı çok seyrek olarak bildirilmiştir bu yüzden sıvı mansiyonunun kilo artışına olan olası katkısı bireysel olarak değerlendiril­melidir. Tüm hastalar, özellikle birlikte sülfonilÜre tedavisi alanlar, kalp yetmezliği riski altında olanlar ve düşük kardiyak rezervi ulunlar kilo artışı ve kalp yetmezliği gibi sıvı re tansiyonuyla ilişkili advers reaksiyon belirtileri ve bulgulan

Avnııdla 4 mg Film Inblet

GJatoSfrüthKiinp

K>su Ürtn Bilgisi

yönünden izlenmelidir. Kardiyak durumda herhangi bir bozulma olursa AVANDIA kullanımı kesilmelidir

Rosiglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği, kalp yetmezliği hikayesi olan hastalarda daha sık belirtilmiştir, ödem ve kalp yetmezliği yaşlı hastalarda ve hafif veya orta şiddetle böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık bildirilmiştir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır NSAli'ler ve rosiglitazon sıvı rctansiyonu ile ilişkili olduğundan, birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir.

İnsülin ile kombinasyon

Rosiglitazon ile insülin kombinasyon halinde uygulandığında klinik çalışmalarda kalp yetmezliği insidansında bir artış gözlenmiştir, insülin ve rosiglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilcndiril­diğindcn eşzamanlı şekilde uygulanmaları ödem ve iskcmık kalp hastalığı riskini artırabilir Bu nedenle insülin ile birlikte kullanımı kontrendikedir

Miyoknrd iskenıisi

Literatürdeki mevcut veriler rosiglitazon tedavisinin artmış myokard iskcmık olaylar ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İskcmık kulp hastalığı ve,'veya pcriferal arter hastalığında rosiglitazon kullanımı İle İlgili Sınırlı klinik veri mevcuttur. Bu nedenle Ünlem olarak rosiglitazvnun bu grup hastalarda özellikle myokard iskemisi semptomları olanlarda kullanılmaması önerilir.

\kut koroner sen d rom (AKS)

Rosiglitazon ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda akut koroner sendrom (AKSI yaşayan hastalar incelenmemiştir Akut koroner olay yaşanan hastalarda rosiglitazon tedavisine başlanmamalıdır ve özellikle bu hastalarda kalp yetmezliği gelişimi potansiyeli göz önüne alındığında, akut fazda rosiglitazon tedavisi kesilmelidir. (Mz. Bölüm 4 3 famtrendika­syonlar)

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında rosiglitazon ile seyrek olarak hepatosclüİer fonksiyon yetmezliği bildirilmiştir (bkz Bölüm 4 8 İslenmeyen etkiler), Karaciğer enzimleri yükselmiş (ALI , normal değerlerin üst limitinden 2.5 kal fazla) hastalarda rosiglitazon ile ilgili deneyim sınırlıdır Bu nedenle bütün hastalarda AVANDIA tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2.5 kal fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olun lıastalardu AVANDIA tedavisine başlanmamalıdır AVANDIA tedavisi sırasında ?\LT seviyeleri normal üst limitin 3 katının Üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendiril­melidir. Eğer ALİ seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anprcksi ve. veya koyu renkli idrarın du dahil olduğu hepatil. fonksiyon yetmezliğinu işaret eden belirtiler gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada AVANDIA tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili kurar laboratuvar incelemeleri sonucu yapılını klinik değerlendirmeye göre verilmelidir Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

GtiUtoSmitnKlIne

AvandİB 4 mg Film Tâblrt | Kim Ürün Bılçl».

Göz bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında rosiglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yem oluşan veya giderek kötüleşen, diyobetik maküler ödem bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Rosiglitazon ve maküler ödem arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküler ödeır ihtimaline karşı dikkatli olmalı vc uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Kilo Artışı

Yapılan klinik çalışmalarda dozu bağlı kilo artışı görülmektedir. Bu nedenle kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili sıvı retansiyonuna bağlı olabileceğinden yakından izlenmelidir.

Anemi

Hemoglobin seviyesindeki azalma, rosiglitazon tedavi dozuyla ilişkilidir. Tedaviden önce hemoglobin seviyesi düşük olun hastalarda AVANDAMET tedavisi sırasında anemi gelişme riski yüksektir.

Hipoglisemi

Avıındamct'i sülfo­nilürc ile birlikle kombine tedavi şeklinde alan hastalar doz ile ilişkili hipoglisemi riski altında olabilirler. Hastaların yakından izlenmesi ve birlikte uygulanan ajanın dozunun azaltılması gerekli olabilir.

Üçlü oral tedavi

Rosiglitazonun, metformin vc sülfonilürc ile kombine edilerek üçlü oral tedavi şeklinde kullanımı, hipoglisemiyle olduğu kadar, anan sıvı retansiyonu riski ve kalp yetmezliği ile de ilişkili olabilir (dAz. İstenmeyen etkiler). Hastanın daha sıkı takip edilmesi tavsiye edilmektedir vc sülfonilürc dozunun ayarlanması gerekli olabilir Üçlü oral tedaviye başlanın kararı verilirken hastanın insüiin tedavisine değiştirilmesi alternatifi de göz önünde bulundurulmalıdır,

Kemik bozuklukları

Uzun süreli yapılan bir çalışmada, rosiglitazon ınonotcrapisi alan kadın hastalarda kemik kınğı (ayak, el ve kol; ınsidansmda artış olduğu gözlenmiştir (/’Ar İstenmeyen etkiler). Insidans artışı tedavinin birinci yılından sonra gözlenmiştir vc tedavi süresi boyunca devanı etmiştir Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların takibi sırasında, özellikle kadın hastalarda kınk riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet vc kan glukozu kontrolü

Diğer hipogliscmik maddeler ılc kombinasyon halinde AVANDİA kullanan hastalarda hipoglisemi riski söz konusu olabilir ve eşzamanlı kullanılan maddenin dozunun azaltılması gerekebilir.

Avnndln 4 mg Film T«bie< Kim Ürün Bilgili

lerapötık yanıtın izlenmesi için periyodik açlık kan glukozu ve HbAlc ölçümleri yapılmalıdır,

Diğerleri

Yapılan klinik çalışmalar sırasında prcmcnopozal kadınlar rosiglitazon almıştır. Her ne kadar klinik öncesi çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmüşse de (bkz Klinik Öncesi gûvenliük verileri ı ıncnstrücl bozuklukla ilişkili, anlamlı herhangi bir İstenmeyen etki gözlenmemiştir. İnsülin duyarlılığındaki iyileşmenin sonucu olarak, insülin direnci nedeniyle anovülutuar olan kadınlarda ovükısyon yeniden başlayabilir. Hastalar, gebelik riski konusunda nyıınlmalıdır ve eğer hasta hamile kalmak isterse ya da hamile kalırsa tedavi durdurulmalıdır (bkz. Gebelik ve laklasyon)

Rosiglitazon şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klervnsi < 30 ml/dakika) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Rosiglitazon, CYP2C8 inhibiıörlcnyle (örneğin gemfıbrozil) veya indflkleyidleriyle (Örneğin rifampisin) birlikte dikkatli uygulanmalıdır Glisemık kontrol yakından izlenmelidir TaVsiyc edilen dozlnmaya uygun olarak rosiglitazon dozunun uyarlaması veya diyabetik tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir (Mt. Diğer tıbbı ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

AVANDİA tabletleri Idctoz içerir ve bu nedenle galaktoz inıolernnsı. I.app laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsörbsiyonu gibi nadir görülen kalıtsal sorunları olan hastalara uygulanmamalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

bt vitro çalışmalar rosiglitazonun başlıca CYP2C8 ve sadece minör bir yol olarak da CYP2C9 tarafından metabolizc edildiğini göstermiştir.

Rosiglitazonun gemfıbrozil (CYP2C8 inhibitörü) ile birlikle uygulanması, rosiglitazonun plazma konsantrasyon­larının 2 kat artışı ile sonuçlanmıştır. Konsantrasyona bağlı advcrs reaksiyon riski artacağından rosiglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir Gliscmik kontrol yakından takıp edilmelidir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rosiglitazonun rifampisin (CYP2C8 indüklcyicı) ile birlikte uygulanması, rosiglitazonun plazma konsantrasyon­larında % 66 azalmayla sonuçlanmıştır Diğer mdükleyicilcrin (örneğin tenitoin. karbamazepin, icnobarbital. St. John 's wort) de rosiglitazon konsantrasyonunu etkileyebileceği göz ardı edilmemelidir. Rosiglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir Glisemık kontrol yakından ukip edilmelidir (bkz. özel kullanım uyanları ve önlemleri).

CYP2C9 substratları veya inhibitörleriylc klinik olarak anlamlı etkileşim beklenmemektedir.

Metfornün. glibenklamıd ve akarboz gibi oral antidiyabetik ajanlarla birlikte yapılan uygulama klinik yönden rosiglitazonla ilişkili herhangi bir famıakukinctik etkileşim ile sonuçlanmamıştır. Az miktarda alkolün rosiglitazonla birlikte yutulması glisemik kontrolü etkilemez.

GloanSmllhKllrc

Kı»a l'ratı BilçHl

Digoksin, CYP2C9 siıbstrau varlarin. CYP3A4 sübstrutı nifedipin, ctinilöstradio: veya nöreıindron rosiglitazonla birlikle uygulandıktan sonra klinik olarak anlamlı etkileşim gözlenmemiştir

4.6 Gebelik ve Inktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Rosiglitnzonun gebe kadınlarda kullanımına iiişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Wr Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

Rosiglitazonun insan plasentasından geçtiği ve fotal dokularda tespit edilebilir olduğu bildirilmiştir Gebe kadınlarda rosiglitazon kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar rçprodüklif toksisitesinin olduğunu göstermiştir (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar üzerindeki olası riskleri bilinmemektedir. Rosiglitazon gebelik sırasında kullanılmamalıdır

Laktasyon dönemi:

Rosiglitazon deney hayvanlarının sütünde tespit edilmiştir. Emzirmenin bebeğin ilaca maruz kalmasına yol açıp açmayacağı bilinmemektedir Bu nedenle rosiglitazon emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fcrtiiite):

Avandia diğer tiazolidmedionhır gibi, insulin direnci olan premcnopozal anoVOİHtor kadınlarda ovülosyonun yeniden başlamasına neden olabilir Insulin duyarlılıklarındaki gelişme nedeniyle, kontruseptif önlemler alınmazsa gebe kalma riski altında olabilirler

Klinik öncesi çalışmalar sırasında hormona! dengesizlik görülse de bu bulgunun klinik önemi bilinmektedir Beklenmedik şekilde mcnstrücl fonksiyon bozukluğu oluşursa (bk: Karsinojcnez, Mutujcncz. Fertilitrc bozukluğu) Avandia tedavisinin devamının faydası tckrıır gözden geçirilmelidir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVANDlA’nm araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 istenmeyen etkiler

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır Sıklık kategorileri: çok yaygın (> |/|0). yaygın (> 1/100 – < L'IO), yaygın olmayan (> 11000 – < 1'100), seyrek (> 1/10,000 – < 1/1000) vc çok seyrek (< 1/10,000) şeklinde değerlendiril­miştir.

Advers reaksiyonlar, sıstcm-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır Doza bağlı yan etkiler için, sıklık kategorisi, daha yüksek rosiglitazon dozunu yansıtmaktadır­. Sıklık

Kıta Crûn Bilgisi

kategorileri diğer faktörleri, Örneğin çalışma süresini, önceden var olan durumları ve hastaların başlangıç özelliklerini içermemektedir

Klinik çalışma deneyimine dayalı oluşturulan yan etki sıklık kategorileri, normal klinik uygulama sırasında ortaya çıkan istenmeyen olayların sıklığını yansıtmayabilir.

tablo I de rosiglitazon ile tedavi görmüş 5.000'in üzerinde hasta popülasyonunu kapsayan klinik çalışma topluluğunda tanımlanan advers reaksiyonlar sıralanmıştır Tabloda her organ sistem sınıfındaki advcn> reaksiyonlar rosiglitazon ile monoterapi şeklinde yapılan tedavi için azalan sıklığa göre sıralanmıştır. İ ler sıklık grubunda advcrs reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

T ablo I K İ i n i k çalışn ı a verileri n den sağlan an advcrs r e a kşiyon hırın sıklı ğı

Hiperkolesterojcmi rosiglitazon i monoterapi, ikili veya üçlü oral tedavi) uygulanan hastalanıl %5.3’ünde bildirilmiştir. Artan total kolesterol düzeyleri LDI.c vc HDLc’de artış ile ılişkilcndirilmiş olmakla birlikte uzun süreli çalışmalarda total kolesterol; HDLc oranı değişmemiş veya uzun dönemli çalışmalarda düzelmiştir. Genel anlamda bu artışlar hafif ila orta düzeyde olup tedavinin kesilmesini genelde gerektirmemiştir

yetmezliği insidansı temel çift kör çalışmada %1.4 olurken metformin + sûlfonilürc ile ikili tedavide % 0.4 olmuştur

\ynca NYHA l-II konjeslif kalp yetmezliği olan hastalarda bir yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada rosiglitazon uygulanan hastalarda kalp yetmezliğinde kötüleşme veya alası kötüleşme hastaların % 6.4'ûnde gösterilirken plııscbo grubunda bu oran % 3.5 olmuştur

? 42 kısa süreli çalışma verisinin retrospektif analizinde, knrdiyak iskemi ile tipik olarak ilişkilendirilen olayların genel insidansı kompcratörlerc kıyasla (%1 51) rosiglitazon içeren rejimler için daha yüksekti (%1.99) [Risk oranı I 31 (%95 güven aralığı 1 01 – 1.70)]. Bu risk, rosiglitazon devam eden insülin tedavisine eklendiğinde veya bilmen isemik kalp hastalıkları için nitrat akın hastalarda artmıştır. Hastaların başlangıçta iyi şekilde cşleştinldıği büyük ölçekli bir gözlem çalışmasında, birleşik sonlanma noktası olarak miyokard enfarktüsü ve koroner revaskillarizasyon insidansı rosiglitazon İçeren rejimler için 1000 hasta yılı başına 17.46 ve diğer antidiyabetik maddeler için 1000 hasta yılı başına 17.57 idi [Risk oranı 0.93 (%95 güven aralığı 0.80 – 1.10)1 Rosiglitazon ve diğer onaylı orul antidiyabetik maddeler veya piasebonun karşılaştırıldığı üç büyük ölçekli, uzun dönem, prospeklif. randomizc. kontrollü klinik çalışmada (ortalama süre 41 ay, 14.067 hasta) bu risk doğnılanamarmş veya bertaraf edilememiştir.

* Yakın zamanda tanısı konulan tip 2 diabetes mellitus hastalarında yapılan uzun süreli (4 ila 6 yıl) bir monoterapı çalışmasında, rosiglitazon (%9.3. 100 hasta yılı başımı 2 7 hasta) rejimine karşı metformin (%5.l, 100 hasla yılı başına 1.5 hasta) veya ghbıırid/gliben­klamid (%.V5, 100 hasta yılı başına 1.3 hasta) rejimi uygulanan kadın hastalarda tedavinin ilk yılından sonra kemik kırıklan insidanaında bir artış gözlenmiştir. Bu artan risk çalışma süresi boyunca devam etmiştir Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların büyük bir bolümü ayak, e! ve kolda bildirilmiştir.

Rosiglitazon ile yapılan çift kör klinik çalışmalarda Al T düzeyinde üst normal sınırın üç katı artış insidansı plaseboya eşdeğer (%0.2) olup aktif kompcratörl erden (%0.5 mctformin/süHo­nilIlre) daha düşüktü Karaciğer ve biliyer sistem de ilişkili tüm yan etkilerin insidansı herhangi bir tedavi grubunda <%1.5 olup plaseboya benzerdi.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışma verilerinden tanımlanan yan etkilerin yanı sıra Tablo 2’dc sunulan yan etkiler rosiglitazon onaylandıktan sonra tanımlanmıştır

Kim t'rûn Hilem

Tablo 2 Pazar lama sonrası verile rden d dc edilen ad verv re aksiyon sı klığı__ __

i A<b< r » rrakciyon | Sıklık _____________­________________

^Seyrek vakalarda artan karaciğer enzimleri ve hçpatoselİdler disfonksiyon bildirilmiştir. Çok seyrek vak.ılnrda ölümcül bir sonuç bildirilmiştir

GlaaoSmitnKlıne

4.9 doz aşımı ve tedavisi

İnsanlardaki doz aşımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Gönüllüler üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, rosiglitazon oral olarak 20 mg’a karlar tek doz halinde verilmiş vc iyi tolere edilmiştir.

Doz aşımı oluştuğunda, hastanın klinik durumuna göre belirlenecek uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır Rosiglitazon yüksek oranda plazma proteinine bağlanır ve hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoıerapötik grubu: Oral kan ulukoz düşürücüler – tiazolidincdionlar; Al’C kodu: A10B G02.

Etki mekanizması

Rosiglitazon. antıdiyabctik ajanların tiazolidindion sınıfının bir Üyesidir; imiulin duyarlılığını iyileştirerek glisemik kontrolü sağlar. Rosiglitazon, peroksizom prolifcraiör-aktif reseptör -gamanın (PPAR?) yüksek düzeyde seçici ve güçlü bir agonistidir. İnsanlarda. PPARy reseptörleri yağ dokusu, iskelet kası vc karaciğer gibi insülin etkisi için önemli olan hedef dokularda bulunur

Rosiglitiizonun antihipcrgliseınik aktıvitcsı tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde gösterilmiştir. Aynca rosiglitazon tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde artan pankreatik adacık kütlesi ve insülin miktarı ile de gösterildiği gibi B-hücre fonksiyonunu korumuş ve aşırı hipergliscmi gelişimini önlemiştir. Rosiglitazon sıçan ve farelerde pankreatik insülin sekresyonunu stimülc etmemiş ve hipoglisemiyi ındüklcmemiştir. Çözünebilir insan PPARy

Glaxo5ml,J.KIin*

Avmıtltı 4 nıg Film Tabiri kıta Crtiıı Bilgisi

için yüksek ufinitcli majör melabolil (para-hidroksi-sOlfht) obez farelerde yapılan glukoz tolerans testinde görece yüksek potens sergilemiştir. Bu gözlemin klinik anlamlılığı tam olarak kesin değildir.

Klinik çalışmalarda, rosiglitazonun glukoz düşürücü etkilen kademeli olarak başlamakta açlık plazma glukozundaki (FPG) hemen hemen maksimum düşüşler tedavinin yaklaşık sekizinci haftasını takiben gözlenmekledir. Glisemik kontroldeki düzelme hem açlık hem dc tokluk glukoz düzeyindeki düşüşler ile ilişkilidir.

Rosiglitazon kilo artışları ile ilışkilcndiril­nıiştir. Mekanistik çalışmalarda kilo artışının temelde azalan viseral ve intrahepatik yağ ile artan subkutan yağdan kaynaklandığı gösterilmiştir

Etki mekanizması ile uyumlu şekilde metforminlc kombinasyon halinde kullundan rosiglitazon insülin direncini azaltmış ve pankreatik 0-hücrc fonksiyonunu düzeltmiştir. Düzelen glisemik kontrol aynen serbest yağ asitlerinde anlamlı düşüşler ile ilişkilendiril­tniştir. Farklı ancak tamamlayıcı etki mekanizmasının sonucu olarak rosiglitazon ve metformin tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrol için ilave fiditif etkiler ^ağlamıştır

Maksimum üç yıllık sürede yapılan çalışmalarda günde bir veya iki kez melforminle dun! ornl tedavi olarak verilen rosiglitazon glisemik kontrolde (AK$ ve İibAlc) süreklilik gösteren düzelme sağlamıştır Obez hastalarda daha belirgin bir glukoz düşürücü etki gözlenmiştir Rosiglitazon ile bir dönem sonlunun çalışması yapılmadığından düzelmiş glisemik kontrol ile ilişkili uzun süreli yararlan gösterilmemiştir

197 tip 2 diyabetli çocukta (10–17 yaş) 24 haftalık sürede bir aktif kontrollü klinik çalışma (günde 8 mg'a kadar rosiglitazon veya günde 2.000 mg’a kadar ınetformın) yapılmıştır HbAlc’da başlangıca göre istatistikse! olarak anlamlı düzelme Sadece metformin grubunda sağlanmıştın Rosiglitazonun metformine benzer etkide olduğu gösterilememiştir. Rosiglitazon tedavisini takiben tip 2 dinbetes nıcllituslu erişkinlere kıyasla çocuklarda herhangi bir güvenilirlik endişesi gözlenmemiştir Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkinlik ve güvenilirlik verileri mevcut değildir.

Mctforminle kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalarda uzun süreli kardiyovaskülcr sonuçların değerlendirildiği tamamlanmış çalışma mevcut değildir

5.2 Farmakokinefik özellikler:

Genel Özellikler:

Emilim

Ora! yolla 4 ve 8 mg dozlarının uygulanmasını takiben rosiglitazonun mutlak; biyöynfarlanımı yaklaşık %99'dur. Rosiglitazon plazma konsantrasyonlarına dozlumdan yaklaşık 1 saat sonra erişilmektedir. Plazma konsantrasyonları terapötık doz aralığında yaklaşık olarak doza orantısaldır.

Rosiglitazonun gıdalar ile birlikte uygulanın» genel nıaruziyeltc (AUC) değişikliğe neden olmazken, açlık koşullarında dozluma kıyasla Cmaks değerinde küçük bir düşüş yaklaşık

Kısıt (’rlln Bilgisi

%20 ila %28) vc tınaks değerinde bir gecikme (yaklaşık 1.75 saat) gözlenmiştir. Bu küçük değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir ve dolayısıyla rosiglitazonun yemeklerle ilişkili olarak herhangi özel bir zamanda uygulanması gerekli değildir Rosiglitazon cmilimi gastrik pH'taki artışlardan etkilenmemektedir.

Dağıl ım

Rosiglitazonun dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 14 litredir. Rosiglitazon plazma proteinine yüksek onunla bağlanmakta (yaklaşık %99) olup konsantrasyon veya yaşlılıktan etkilenmemektedir Majör melnbolitin proteine bağlanımı (panı-hıdroksi-süifati çok Yüksektir (>%99 99).

MçtaboJ.ı/jna

Rosiglitazon hemen hemen tamamen mctabolize olur ve değişmeden alılan ona bileşik yoktur Majör metabolizma yollan N-demetilasyon vc hidroksilasyonu takiben sülfat ve glukuranik asit ile konjugasyandur. Majör nıetabolitin (para-hidroksi-sülfat) rosiglitazonun genel anlihipcrglisemik aktivitesinc katkısı insanlarda kesin olarak gösterilmemiştir vc metabolitin aktiviteye katkıda bulunabileceği göz ardı edilemez. Ancak bu durum, karaciğer yetmezliği kontrendike olduğundan hedef veya özel popûlasyonlar için herhangi bir güvenilirlik endişesi oluşturmamaktadır ve faz III klinik çalışmalarda ciddi sayıda yaşlı hasta vc hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olun hasta yer almıştır.

İn vitro çalışmalar rosiglitazonun temelde CYP2C8 ile metabolizc edildiğini ve CYP2C9’un sadece minör düzeyde katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Rosiglitazon ile anlamlı in vitro CYP1A2, 2A6. 2C19. 2D6, 2E1. 3/\ veya 4A inhibısyonu söz konusu olmadığındım bu P450 enzimleri tarafından mctabolize edilen maddeler ile anlamlı metabolizma bazlı etkileşim olasılığı düşüktür. Rosigütazon in vitro ortamda orta düzeyde CYP2C8 (1C50 18 pM) ve düşük düzeyde CYP2C9 (1C50 50 pM) inhibısyonu göstermiştir (Bkz bölüm 4.5). VVarlarin ile yapılan bir in vivo etkileşim çalışması rosiglitnzone’nin in vivo ortamda CYP2C9 sübstraılan ile etkileşime girmediğini göstermiştir,

Eliminasvon

Rosiglitazonun toplam plazma klirensi 3 I sruıt civan ve terminal eliminasypn yan ömrü yaklaşık 3–4 saattir Günde bir veya iki kere dozlamın ardından rosiglitazonun İlklenmeyen şekilde biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur. Majör atılım yolu idrar olup dozun yaklaşık üçte ikisi bu yolla elimine edilirken dışkı ile climinasyon dozun yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır Dışkı veya idrar ile değişmemiş ilaç aiılmumaktadır. Radyoaktivite için terminal eliminasyon yon Ömrü mekıbolitlerin eliminasyommun çok yavaş olduğunu gösterecek şekilde yaklaşık 130 saattir. Tekrarlı dozlumda plazmada mctabolitlcrin birikmesi beklenmekte olup özellikle majör ınetabolit için ıpara-hidroksi-sülfat) sekiz, kat birikim beklenmektedir.

Özel popülasyonlura ilişkin ek bilgi

Cinsiyet: Birleştirilmiş popüiasyon farmâkokinetîk analizinde erkekler ve kadınlar arasında rosiglitazon farmakokinetiği açısından belirgin bir fark mevcut değildir

Yaşlılarda. Birleştirilmiş popülasyon farmakokinetik analizinde yaşlılığın rosiglitazon farmakokinctiğinı anlamlı düzeyde etkilemediği belirlenmiştir

Avaııdlı 4 nıg Film Tablet

Kua Ürün tUlghl :

Çocuklarda vc ergenlerde: 10 ila 18 yaşlan arasında ki 35–178 kg aralığındaki 96 pediyatrik luıstanm dahil edildiği popülasyon farmakok inçtik analizi çocuklar vc erişkinlerde benzer ortalama CLF değerlen göstermiştir. Pcdiatrik popülasyonda bireysel CL/'F değerleri bireyse! erişkin verileri ile aynı aralıktadır CL/F değerinin pediyatrik popülasyonda yaştan bağımsız olduğu düşünülmekle birlikte kilo ile birlikle arttığı gözlenmiştir,

Karaciğer yetmezliği: Orta düzeyde (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olun sırotık hastalarda bağlanmamış Cm^ ve AUC normal deneklere göre 2 vc 3 kat daha yüksektir Kişiler arasındaki değişkenlik büyük olup bağlanmamış AUC açısından hastalar arasında yedi katlık fark mevcuttur.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan ve kronik diyalize giren hastalarda rosiglilazon îarmakokinctiğmde klinik açıdan anlamlı bir fark mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvcnliiik verilen

Klinik kullanım için anlamlı olabilecek, hayvanlarda yapılan deneysel çalışmalarda gözlenen yan etkiler: Plazma hacminde bir artış ile birlikte eritrosit parametrelerinde düşüş ve kulp ağırlığında artış. Ayrıca karaciğer ağırlığı, plazma ALT (sadece köpeklerde) vc yağ dokusunda artışlar gözlenmiştir Diğer tiazolidindion sınıfı maddeler ile benzer etkiler görülmüştür

Üreme toksisitesi çalışmalarında gebeliğin orta-geç dönemlerinde sıçanlarda rosiglilazon uygulanması felüste mortalıte ve gelişim geriliği ile ilişkilcndiril­miştir. Ayrıca rosiglilazon östradiol vc progesteron sentezini inlıibe etmiş vc bu hormonların plazma düzeylerini düşürerek östrus/mcnstrunl siklüs vc feriililedc etkilere neden olmuştur (Bkz bölüm 4.4).

Bir hayvan familyal adenornnlöz polipozis (FAP) modelinde, farmakolojik olarak aktif dozun 200 katı rosiglilazon uygulaması kolondaki tümör sayısını artırmıştır. Bu bulgunun anlamlılığı bilinmemektedir. Bununla birlikte rosiglilazon ın vitro ortamda insan kolon kanserinde diferansiasyon vc mutııjcnik değişikliklerin tersine çevrilmesini artırmıştır /Synca in vitro vc in vivo genolöksisite çalışmalarında rosiglilazon genotoksik özellik göstermemiş vc iki kemirgen türüyle yapılan yaşam boyu çalışmalarda kolon tümörü bulgusuna rastlanmanı ıştır.

6. earmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

llidroksipropıl meiilsclflloz. laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrukrislalizc selüloz, polietilen glikol 3000. sodyum nişasta glikola!, titanyum dioksit. triasetin ve titanyum dioksit, sarı demir oksit vc talk uudradon biri veya daha fazlası.

6.2 geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır

AMndiu 4 ni|( i'ilın Tabkt i Kii» (Jrtlıı Bileni I

63 Raf ömrü

Raf Ömrü: 24 ay

6.4 Saklamaya yönelik öze! tedbirler

30 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

İler pentagonal film kaplı tablet 4 rosiglitazona eşdeğer rosiglitazon mııleut içermekte olup, turuncu renklidir ve bir yüzünde 4 diğer yüzünde ise SB logosu yada "GSK” baskısı bulunmaktadır

6.6 Beşeri tıbbi üründen ana kalan maddelerin imhası v e diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı: GlajcoSmitlıKIine İlaçlan Sân. ve Tic. A.Ş.

Adresi; Büyükdcre Cad. No. 173. 1. Levent Plaza

B Blok 34394 I. LevenVlsıanbul

Tcl.no: 212–339 44 00

Fax.no: 212–339 45 00

8. ruhsat numarasi (lar1)

04.032002 111/94