ZIZOLID 600 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ZÎZOLÎD 600 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Linezolid 600.0 mg

Sodyum nişasta glikolat 116.00 mg

Laktoz monohidrat 16.00 mg

“Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.”

3. farmasöti̇k form

Film tablet.

Beyaz renkli, oval, oblong, film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ZÎZOLİD preparatlan aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlan tarafindan oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. ZİZOLİD’in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkililiği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

— Vankomisine-dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

— Nozokomiyal pnömoni: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar) veya Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafindan oluşturulan.

— Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği): Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar), Streptococcus pyogenes veya Streptococcus agalactiae tarafindan oluşturulan. ZÎZOLİD komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. ZÎZOLİD Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. ZİZOLİD, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. ZİZOLİD dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

— Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar: Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) veya Streptococcus pyogenes tarafından oluşturulan.

— Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) veya Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşlan belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve trimetoprim/sülfa­metoksazol.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, ZİZOLİD formülasyonlannın önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. ZİZOLİD* dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir ZİZOLİD* 600 mg ile tedavi edilmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 –28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafindan enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. ZİZOLİD infuzyon çözeltisi ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak ZÎZOLÎD film tablet’e geçebilirler.

Tabletler oral olarak alınır.

Yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlama sına gerek yoktur (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler ve 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk): Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, ZİZOLİD’in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katma kadar) artması nedeniyle, ZİZOLİD, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde ZİZOLİD dozunun yaklaşık %30’u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda ZİZOLİD, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. ZİZOLİD’in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, ZÎZOLİD sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda linezolid kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse ZİZOLİD kullanılması önerilmektedir (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikleri; 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

ZİZOLÎD dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2. Pozoloji/u­ygulama sıklığı ve süresi, ZIZOLID için dozaj şeması)

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikleri; 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

ZÎZOLİD formülasyonlan, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşın duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

ZÎZOLİD, halen monoamin oksidaz A veya B’yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basmcı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, * * ^fi^

feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçlan kullanan hastalarda ZIZOLID kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjik bronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopamineıjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Serotoneriik Etkileşimler:

Seratonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda ZÎZOLİD kullanımı seratonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya seratonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında ZİZOLÎD tedavisi başlanararak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından değerlendiril­melidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfuzyonel durumlara sahip olan hastalarda ZİZOLÎD kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden ZİZOLÎD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Linezolid alan hastalarda geri dönüşümlü miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, linezolid tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, ZÎZOLİD alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda ZİZOLÎD tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşh hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımım azaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçlan eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10–14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandınlmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayınımdan bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ile farklılaşmış lökosit sayılan) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin sonlandınlmasınm ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid ile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [ 78/363 (%21.5)’e oranla 58/363 (%16.0)]. Mortalite oranım etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumuydu. Mortalite oranlan, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oram 0.96; % 95 güven aralığı: 0.58–1.59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışmda herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamı ş olan (Odds oram 2.48; % 95 güven aralığı: 1.38–4.46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0.0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında, ZÎZOLÎD Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

ZÎZOLİD’in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkililiği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tam göz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında veya şüphesinde linezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir. Uygun yaklaşımlar değerlendiril­melidir. Bu durumda, peristaltizmi inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C. Difficile' nin aşın çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile, CDAD’ya neden olan A ve B toksinleri üretir. C.difficile'm aşın toksin üreten suşlan, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CDAD’nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve Clostridium difficile'ye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendiril­miştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastalan linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygm görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır, özellikle 28 günden uzun süre linezolid kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati geliştiği durumlarda, potansiyel riskler göz önünde bulundurularak ZİZOLÎD kullanımına devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) ZÎZOLÎD alan tüm hastalarda ve ZİZOLÎD tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. ZİZOLİD* alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararlan, potansiyel risklere karşı değerlendiril­melidir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi verilmelidir.

Linezolid, monoamin oksidazm (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etki göstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotoneıjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotoneıjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir. ZİZOLİD ve serotoneıjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotoneıjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin CmA« değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendiril­memiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşın çoğalmasına neden olur, örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık %3’ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

ZÎZOLÎD, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3.).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2. Farmakokinetik Özellikler)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararm teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir. Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonlan, ağır yanıklan veya gangreni olan hastalan içermemiştir. Bu nedenle, bu durumlann tedavisinde linezolidin kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum içermez”.

ZİZOLİD laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde linezolid, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.

Linezolidin psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30–40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11–15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14–18 mmHg ve plasebo ile 8–11 mmHg olmuştur). Benzeri çahşmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopamineıjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmah ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır.

Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20

mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromu etkileri (konfuzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin de kesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ’lar) gibi antidepresanlar dahil serotoneıjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olguları bildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar), linezolid ve serotoneıjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavi bölüm 4.4 özel kullanım uyanları ve önlemleri’nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

ZİZOLÎD insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlanmn (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle ZİZOLÎD’in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir. Eş zamanlı linezolid uygulaması, CYP2C9 ile büyük ölçüde metabolize olan S-varfarinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirmez. CYP2C9 substratlan olan varfarin ve fenitoin gibi ilaçlar ZİZOLÎD ile birlikte dozaj rejimi değiştirilmeden kullanılabilir.

Antibiyotikler

Rifampisin: Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin değerini ortalama % 21 (%90 CI, 15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

ZİZOLÎD ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

ZÎZOLİD ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

ZİZOLÎD monoamin oksidazm geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adreneıjik ve serotoneıjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığınd a linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adreneıjik ajanlar

ZİZOLÎD kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopamineıjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adreneıjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg’den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir, maya ekstraktlan, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesi ürünlerinin) aşın miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR’de %10’luk azalmayla birlikte EAA INR’de %5’lik azalma meydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığım değerlendirmek için yetersizdir.

ZİZOLÎD ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

îlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. ZÎZOLİD gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

Linezolid ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece matemal toksik doz seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut ağırlığında ve stemebranm kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile beraber görülür) azalma olduğunda belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma sanşını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolid ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Linezolid erkek sıçanlarda fertiliteyi azaltır. Erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Linezolidin araç ve makine kullanımına etkisi değerlendiril­memiştir. ZİZOLİD* alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. özel kullanım uyanları ve önlemleri ile 4.8. İstenmeyen etkiler’de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Temin edilmiş olan bilgiler, 2000’den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarım kullanması halinde elde edilen klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

Yaklaşık hastaların %22’sinde gözlenen istenmeyen etkiler rapor edilmiş; bunlardan çok yaygm olarak kaydedilmiş olanlar, baş ağrısı (%2.1), diyare (% 4.2), bulantı (%3.3) ve kandidiyaz (özellikle oral [%0.8] ve vajinal [%1.1] kandidiyaz, (bakınız aşağıdaki tablo) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygm olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıktan

Bağışıklık sistemi hastalıktan

Metabolizma ve beslenme hastalıktan

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıktan

Kulak ve iç kulak hastalıktan

Kardiyak hastalıklar

Vaskttler hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Hepato-bilier hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

+28 göne kadar ZÎZOLİD*’in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 0.1’ inden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar %2.5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12.3 (53/430)’dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oram 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

Araştırmalar Biyokimya

Yaygın

Yaygın olmayan

: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın : Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı

kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygm olmayan : Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

ZÎZOLlD ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon, pankreatit ve böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda, ilaç ile ilişkili (taşikardi) gelişen tek bir vaka rapor edilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

500’den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlilik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni, miyelosüpresyon, sideroblastik anemi (bkz bölüm 4.4. özel kullanım uyanları ve önlemleri). Aneminin rapor edildiği durumlarda, kan transfüzyonu gereken hasta sayısı, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid tedavisi gören grupta daha fazla olmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıklan: Anafîlaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıklan: Hipoglisemi, laktik asidoz (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıklan: Periferik nöropati, konvülsiyonlar, serotonin sendromu (bkz. 4.4. özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nötropati rapor edilmiştir. En çok maksimum kullanım süresi olan 28 günden daha uzun süre kullanıldığında bu durum rapor edilmiştir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bu vakaların bir çoğunda geçmişinde konvûlsiyon hikayesi veya nöbet veya nöbet geçirmek için risk faktörleri rapor edilmiştir.

Serotonin sendrom vakaları rapor edilmiştir.

Göz hastalıkları: Linezolid ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına neden olan optik nöropati rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu tavsiye edilen en uzun süre (28 gün)’den daha fazla süreyle tedavi edilen hastalara aittir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Deri ve deri altı doku hastalıklan: Stevens Johnson sendromu gibi tarif edilen büllöz deri hastalıklan, toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, alopesi.

Gastrointestinal rahatsızlıklar: Dilde renk değişikliği. Linezolid kullanımı sonucu çok seyrek de olsa dişte yüzeysel renk değişikliği rapor edilmiştir. Bu renk değişikliği, profesyonel diş temizliği (manuel kazıma) sonucu giderilebilmiştir.

Şüpheli advers reaksivonlann raporlamnası

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( : e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Bilmen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırmıştı!. Linezolidin periton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de bir dereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor) olarak deneyimlendi.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller

ATC kodu : J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolidin in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23 S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae için ölçüldüğünde in vivo PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçlan linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlann çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar

Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococ­cus suşlan

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria suçları

Enterobactericeae

Pseudomonas suçları

*Onayh endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkililik gösterilmiştir.

Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae’ya. karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkililiğini gösteren veriler yetersizdir.

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisilin-dirençli stafilokok, vankomisin-dirençli enterekok ve penisilin ve eritromisin dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA’de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç enterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakokta rapor edilmiştir. Bu genellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile ilişkilendiril­miştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman enfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomial pnömoni, komplike deri ve deri yapılan enfeksiyonlan, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağı bilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşma kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8 saatte bir) ve vankomisin (10–15 mg/kg her 6–24 saatte bir) etkililiği karşılaştınlmıştır. Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranlan linezolid ve vankomisin için sırasıyla % 89.3 (134/150) ve % 84.5 (60/71)’dir (% 95 CI: –4.9,14.6).

5.2. farmakokinetik özellikler

ZİZOLÎD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1–2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yolla verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg’lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cm^ ve Cmm değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/1 ve 3.68 [2.68] mg/1 olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg’lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmm değerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/1 ve 6.15 [2.94] mg/1 olarak belirlenmiştir. Kararlı durum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen süre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAAo^) benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40–50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oram yaklaşık %31’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alman çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oram plazmaya göre sırasıyla 12:1.0 ve 0.55:1.0’dır. Kararlı durum Cmaks’da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindeki oran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1.0’dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve infiame olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oram çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0’dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığım göstermektedir.

Bivotransforma­syon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmakt adır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyon­larında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yanlanma ömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı PNU-142586, %10’u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tübüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık %6’sı PNU-142586 ve %3’ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yanlanma ömrü yaklaşık 5–7 saattir.

Doğrusallık/do­grusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yan-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Gerivatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara göre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg verilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır. Bununla birlikte, söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşın birikim olması beklenmez.

Adölesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulanan adölesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperi­toneal şantlan olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik konsantrasyonlar BOS’ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya konulmamıştır. Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonlan olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadm hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlarda daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte, linezolidin ortalama yanlanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarım iyi tolere edildiği bilmen düzeylerin üzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg’lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7–8 birimlik artış olmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin ana metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normal böbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile karşılaştırıl­dığında 600 mg’lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendiril­miştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolidin PNU-142300 ve PNU-142586’nm farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sımf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sımf C) olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendiril­memiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansım azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamın da linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlannm olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

I i i

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde matemal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde stemal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif matemal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma, stemebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda, fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA’lar temelinde beklenen insan maruziyetinden 0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde matemal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar matemal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfiizyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın 2’sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve yaygm arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli doz uygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında, karsinojenisi­te/onkojenisi­te çalışmaları yapılmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Sodyum nişasta glikolat

Povidon K30

Kolloidal silikon dioksit(E551)

Magnezyum stearat (E572)

Laktoz monohidrat

Hidroksipropil metil selüloz (E464)

Titanyum dioksit (El 71)

Triasetin

6.2. geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

2 ve 10 film tablet içeren Alüminyum folyo – PVC/PE/PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ad :Biofarma İlaç San.ve Tic. A.Ş.

Adres :Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156

Sancaktepe/İstanbul

Telefon :(0216) 398 10 63 – 4 hat

Faks :(0216) 419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)